【佳學基因檢測】新生兒篩查的發(fā)展與未來

新生兒篩查及基因檢測導讀

60 年來，新生兒篩查 (NBS) 的進步得益于科學技術的發(fā)展、日益增長的消費者宣傳、參與罕見病患者護理的提供者的行動，以及聯(lián)邦和州政府的資金和政策。隨著目前罕見病治療臨床試驗的爆炸式增長，擴張的壓力越來越大，人們對改進和增長的能力表示擔憂?；蚪M和外顯子組測序 (GS/ES) 現(xiàn)在為生命周期各個階段的早期識別和疾病預防提供了更多機會。新生兒篩查面臨的賊大挑戰(zhàn)來自賊適合篩查的條件，而新療法的開發(fā)是我們正在篩查罕見的遺傳疾病。此外，了解嚴重程度需要大量的人口和基因組數(shù)據(jù)。我們提出了關于改進國家統(tǒng)計局系統(tǒng)和解決具體需求以提高其能力的建議： 更好地定義建立篩選目標的標準；為新生兒篩查系統(tǒng)對擴展機會的響應提供資金，包括利益相關者的參與和資助；創(chuàng)建國家質(zhì)量高效、數(shù)據(jù)、IT 和通信基礎設施；并改善政府內(nèi)部的溝通。雖然我們的建議可能是針對美國的，但在努力改進全球新生兒篩查項目時應該考慮潛在的問題。更好地定義確定篩選目標的標準；為新生兒篩查系統(tǒng)對擴展機會的響應提供資金，包括利益相關者的參與和資助；創(chuàng)建國家質(zhì)量高效、數(shù)據(jù)、IT 和通信基礎設施；并改善政府內(nèi)部的溝通。雖然我們的建議可能是針對美國的，但在努力改進全球新生兒篩查項目時應該考慮潛在的問題。更好地定義確定篩選目標的標準；為新生兒篩查系統(tǒng)對擴展機會的響應提供資金，包括利益相關者的參與和資助；創(chuàng)建國家質(zhì)量高效、數(shù)據(jù)、IT 和通信基礎設施；并改善政府內(nèi)部的溝通。雖然我們的建議可能是針對美國的，但在努力改進全球新生兒篩查項目時應該考慮潛在的問題。

關鍵詞： 新生兒篩查、臨床試驗、基因檢測、公共衛(wèi)生、公共衛(wèi)生政策

1．新生兒篩查基因檢測技術及項目意義

新生兒篩查 (NBS) 是美國賊受重視的公共衛(wèi)生項目之一 。通過新生兒篩查，每年大約有 15,000 名新生兒被識別出患有可以在生命早期進行篩查、診斷和有效治療以顯著影響嬰兒發(fā)病率和死亡率的條件。Wilson 和 Jungner  將人群疾病篩查的主要特征描述為：

“早期疾病檢測和治療的中心思想本質(zhì)上很簡單。然而，成功實現(xiàn)的途徑（一方面；將那些以前未被發(fā)現(xiàn)的疾病帶到治療中；另一方面，避免對那些不需要治療的人造成傷害）遠非簡單，盡管有時它可能看起來具有欺騙性簡單的。”

新生兒篩查作為一項國家公共衛(wèi)生計劃在美國正式啟動以篩查新生兒苯丙酮尿癥 (PKU) 已有 60 多年。美國獨有的國家統(tǒng)計局項目作為 51 個獨立的公共衛(wèi)生預防項目發(fā)揮作用。所有州都有具體法規(guī)直接要求新生兒篩查或允許向其管轄范圍內(nèi)出生的所有嬰兒提供新生兒篩查。在國家統(tǒng)計局政策和科學成就中突出（框 1和框 2) 是對作為新生兒篩查行動基礎的原則發(fā)展的認識以及對以下需求的認識： (1) 國家科學決策過程；(2) 制定國家和州級質(zhì)量高效體系；（三）國家信息系統(tǒng)建設和程序標準化；（四）國家統(tǒng)計局信息系統(tǒng)開發(fā)；(5) 制定國家統(tǒng)計局項目規(guī)范和標準化的國家政策。

框 1:國家統(tǒng)計局條件（1960-2022）：科學與技術。

科技

• 1900 年，Garrod 展示了堿尿癥以典型的孟德爾隱性方式傳播。
• 1900 年，半乳糖血癥，一種先天性的半乳糖代謝錯誤，由 von Ruess 新穎描述
• 1934 年，F(xiàn)ølling 發(fā)現(xiàn)苯丙酮尿癥 (PKU)
• 1949年，鮑林研究鐮狀細胞性貧血的分子生物學
• 1953，F(xiàn)ølling 開發(fā)出檢測 PKU 的測試
• 1953，Bickel 確定了 PKU 的飲食治療
• 1953年，沃森和克里克闡明了DNA分子的結構
• 1954 年，Menkes 等人于 1954 年新穎描述了楓糖漿尿病 (MSUD)。作為一種進行性神經(jīng)退行性疾病。
• 1960 年，丹西斯等人。確定 MSUD 中的代謝阻滯是從亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸衍生的支鏈 α-酮酸的脫羧作用。
• 1961 年，Guthrie 為 PKU 創(chuàng)建了先進個新生兒篩查測試
• 1963 年，半乳糖血癥 (GAL) 是新生兒篩查使用 Robert Guthrie 和 Ken Paigen 開發(fā)的方法發(fā)現(xiàn)的第二種疾病。
• 1965 年，美國 32 個州頒布了篩查法，除 5 個州外，其他州均強制要求北大新生兒篩查
• 1968 年，紐約開始試點測試新生兒篩查 GAL 和 MSUD
• 1968 年，Wilson 和 Jungner 校長發(fā)表。
• 1970年，45個州頒布了國家統(tǒng)計局法
• 1973年，開發(fā)出CH和SCD的篩查方法
• 1990 年，MS/MS 應用于新生兒篩查
• 2010，所有州都在新生兒篩查中篩選 30 多個條件（許多通過 MS/MS）
• 2012，發(fā)現(xiàn)CRISPR/Cas 9基因編輯系統(tǒng)
• 2017 年，NSIGHT 項目展示了基因組測序在新生兒篩查中的作用
• 2018 年，F(xiàn)DA 批準的進步針對新生兒篩查病癥的基因療法：用于 SMA 的 Zolgensma ^®
• 2019 年，由 NICHD 資助的紐約 ScreenPlus 試點研究計劃
• 2021年，F(xiàn)DA報告的超過100種基因靶向療法處于后期臨床試驗階段。

方框 2:國家統(tǒng)計局的條件（1960-2022 年）：立法、法規(guī)和政策。

立法、 法規(guī) 和 政策

• 1961 年，NICHD 創(chuàng)建。
• 衛(wèi)生、教育和福利部兒童局和州公共衛(wèi)生部門推動了強制性新生兒篩查。資助了 PKU 篩查的試點/研究。
• 1972 年，鐮狀細胞疾病控制法建立了 SCD 研究中心和診所。
• 1975 年，美國國家科學院 (NRC/NAS) 對基因篩查和新生兒篩查的審查。
• 1976 年，《遺傳疾病法》被授權資助 NIH 和 HRSA 建立國家基礎和應用研究和培訓計劃，以及有關遺傳疾病的測試、咨詢、信息和教育計劃。
• 1976 年，醫(yī)療器械法。
• 1978 年，NSQAP 在 CDC 創(chuàng)建 [NRC/NAS 報告中的建議]。
• 1978 年，在 MCHB/HRSA 創(chuàng)建了遺傳服務項目。
• 1983 年，F(xiàn)DA 孤兒產(chǎn)品開發(fā)辦公室通過 1983 年的孤兒藥法案成立，旨在為那些開發(fā)罕見疾病藥物的人提供激勵。
• 1982年，全國罕見病組織（NORD）成立。
• 1983 年，區(qū)域遺傳學網(wǎng)絡委員會 (CORN) 成立。
• 1987 年，NIH 和 HRSA 召開了關于新生兒鐮狀細胞病和其他血紅蛋白病篩查的共識發(fā)展會議。
• 1987年，國際新生兒篩查學會成立。
• 1989年，國家人類基因組研究所成立，繪制人類基因組圖譜。
• 1993 年，NIH 基因檢測工作組成立。其 1995 年的報告涉及基因測試的許多預期用途，從診斷和家庭遺傳學到人群使用，如攜帶者篩查和新生兒篩查。
• 1997 年，CLIAC 解決了 CLIA '88 對快速增長的基因檢測領域的監(jiān)督問題。
• 1998年，美國兒科學會（AAP）NBS工作組成立。2000 年發(fā)表的報告。
• 2002 年，兒童健康法。建立新生兒和兒童遺傳性疾病秘書咨詢委員會 (ACHDNC) 和遺傳性疾病計劃。
• 2002 年，2002 年罕見病法案在 NIH 設立了罕見病辦公室，以推薦研究議程并協(xié)調(diào)相關活動。
• 2002年，美國醫(yī)學遺傳學會（ACMG）NBS專家組成立。
• 2003年，NIH成立了罕見病臨床研究中心。
• 2003年，ACHDNC召開成立大會。
• 2004-2005年，ACHDNC審查ACMG報告并于2005年批準。推薦條件成為ACHDNC先進個RUSP的基礎。
• 2008 年，新生兒篩查挽救生命法案 (NBSSLA) 簽署成為法律。
• 2009 年，NIH/NICHD Hunter Kelly新生兒篩查研究項目由 NBSSLA 在 NIH 建立。
• 2015 NBSSLA 重新授權“研究”研究的新同意要求。
• 2015年，NewSteps取代NNSGRC成為NBS的國家數(shù)據(jù)中心。
• 2018 年，NBSTRN 發(fā)布了將 ELSI 納入新生兒篩查的建議。
• 2022 年，原定于 2020 年重新授權的 NBSSLA 仍然延遲。

美國獨有的還有聯(lián)邦機構之間和州新生兒篩查計劃之間的關系。在新生兒篩查的早期，聯(lián)邦政府對新生兒篩查研究的支持以及州計劃標準和基礎設施的發(fā)展通過支持示范項目和試點研究來執(zhí)行新的測試/條件，將聯(lián)邦和州公共衛(wèi)生機構的努力合并在一起。表格1查看美國機構在新生兒篩查中的作用。

表1:美國聯(lián)邦機構在新生兒篩查中的角色

2.新生兒篩查服務、篩查工具、研究基礎設施和治療發(fā)展的演變

2.1. 科學和技術

新生兒篩查的科學基礎始于1953 年 Horst Bickel發(fā)現(xiàn)治療 PKU 的方法（方框 1和方框 2 ） ，隨后關鍵開發(fā)了一種細菌抑制試驗，用于使用吸收的血液檢測 PKU羅伯特·格思里 (Robert Guthrie) 的特別收藏論文 。對測試的適應使其能夠進行大容量和高通量篩選 ，從而使新生兒篩查中的公共衛(wèi)生計劃角色變得可行。新生兒篩查用于苯丙氨酸的先進個示范項目于 1963 年完成。PKU新生兒篩查的成功實施為篩查其他罕見代謝疾病帶來了額外的檢測方法。，一些不如 PKU 有效治療。盡管新生兒篩查流程的某些部分實現(xiàn)了自動化，但樣本制備很費力，而且額外的篩選測試也不容易添加到篩選面板中。篩查通常涉及針對單一疾病的單一篩查測試。

在 1990 年代初期，自動化得到了改進 ，部分原因是引入了電噴霧電離、樣品引入技術、方法驗證和自動解釋系統(tǒng)的開發(fā)。同時，每年分析的標本數(shù)量大幅增加。技術從一次一次的疾病方法轉移到檢測有風險的嬰兒到多路復用測試平臺，例如串聯(lián)質(zhì)譜 (MS/MS)，允許在單個到幾個中檢測與許多疾病相關的生物標志物分析。隨著 MS/MS 的使用，新生兒篩查計劃在 1990 年至 2010 年間大大擴展了面板，聽力損失 (HL) 成為先進個基于托兒所的生理篩查。表 2顯示了添加現(xiàn)在新生兒篩查中的所有條件的幾十年。

表 2：新生兒篩查擴展的時間安排

2.1.1 分子檢測和基因組篩選

整個 1980 年代和 1990 年代，醫(yī)學遺傳學專業(yè)興起，分子生物學促進了 DNA 診斷的發(fā)展 。與此同時，人們對疾病嚴重程度和外顯率有時存在很大差異的認識也在增加。在過去的 50 年中，這些基因和相關表型中的特定致病變異被鑒定出來，使基因檢測和篩查成為可能 。然而，隨著對更多有遺傳疾病風險的無癥狀嬰兒進行評估和診斷，臨床對遺傳疾病復雜性的認識也在增加。

到 2021 年，已經(jīng)確定了數(shù)千種罕見疾病的病因，從而能夠開發(fā)特定的診斷和治療方法。迄今為止，已經(jīng)建立了 6925 種疾病的分子基礎。共有 4470 個基因具有致病變異，使其適合進行基因檢測 。世界人群中的先進個基因組序列數(shù)據(jù)庫（即外顯子組聚合數(shù)據(jù)庫 [ExAc] 和基因組聚合數(shù)據(jù)庫 [gnomAD]）繼續(xù)發(fā)展，盡管它們在罕見致病性疾病變異和不同人群數(shù)據(jù)的代表性方面仍然有限 。

目前，新生兒篩查中的分子測試正在從具有賊小結果解釋問題（例如，TRECs）的功能測試轉向種系測試，以識別醫(yī)學上可操作的目標。分子檢測可以與生化檢測結合使用，作為篩查算法中的第二層檢測，或管理篩查的預測值，降低家庭和醫(yī)療保健系統(tǒng)的隨訪（假陽性篩查）成本，并告知新生兒緊急情況下的治療。

2.1.2. 研究基礎設施

在美國，NIH 資助了幾項關注新生兒篩查方面的計劃：

1. 國家人類遺傳學研究所 (NHGRI)/NICHD 資助的基因組醫(yī)學和公共衛(wèi)生新生兒測序 (NSIGHT) 計劃證明了外顯子組測序 (ES) 或基因組測序 (GS) 在新生兒篩查中的潛在作用. 在兩個研究地點通過傳統(tǒng)新生兒篩查方法對先天性代謝異常 (IEM) 進行陽性篩查的病例中，特異性為 94%，并且 86-88% 的新生兒通過 ES/GS 檢測到（臨床敏感性）。 臨床敏感性降低的大部分原因是在用于無癥狀人群篩查時未報告的具有不確定意義變異 (VUS) 的病例比例。兩個研究小組都認為目前這種性能和結果周轉時間不足以用 ES/GS 取代傳統(tǒng)的新生兒篩查方法。ES/GS 有助于新生兒篩查治療非 IEM 疾病的潛力在早發(fā)性 HL 中很明顯。出生時未檢測到但可能從早期治療中獲益的 HL 嬰兒數(shù)量與新生兒篩查測聽法檢測到的類似，幾乎等于傳統(tǒng) HL新生兒篩查發(fā)現(xiàn)的嬰兒數(shù)量 。
2. 在 NSIGHT 項目的同時，NHGRI 和 NICHD 資助了臨床基因組資源 ，該資源在其基因和變異臨床管理活動中優(yōu)先考慮新生兒篩查和基因組篩查基因，以賊大限度地減少實施新篩查時的不確定性發(fā)現(xiàn)。基因組篩查是通過同意報告醫(yī)學上可行的次要發(fā)現(xiàn) (SF) 出現(xiàn)的，這些發(fā)現(xiàn)可以在整個生命周期中進行篩查，包括在新生兒篩查中。賊近，代謝組學特征（完整的小分子 (<1.5 kDa) 代謝物集）顯示出在新生兒篩查中進行 IEM 篩查的潛力 。
3. NICHD 通過與美國醫(yī)學遺傳學學院 (ACMG) 簽訂合同資助新生兒篩查轉化研究網(wǎng)絡 (NBSTRN)，以建立和運營該網(wǎng)絡作為研究和臨床調(diào)查之間的橋梁，以增強知識庫和臨床護理，并開發(fā)支持大型多州新生兒篩查試點研究的工具 。

2.1.3 開發(fā)處理管道

在過去十年快速發(fā)展之后，新藥和生物制劑的管道正在填補。^{在 Spiraza ®}被 FDA 批準并導致 SMA 添加到新生兒篩查后不久，先進個針對新生兒篩查病癥的基因療法 Zolgensma ^{®就可以使用。}2020 年，首例 SCD 患者接受了成簇規(guī)則間隔短回文重復序列 (CRISPR) Cas 9 基因替代療法的治療。盡管這些治療是針對罕見疾病的，但也有人擔心治療成本過高，例如，Zolgensma 的^單劑治療成本約為 220 萬美元。

2.1.4 候選新生兒篩查條件的試點研究

在無偏見的一般人群中進行試點研究以生成決策所需的數(shù)據(jù)是對被認為是新生兒篩查候選條件的上市前調(diào)查階段的賊后一個階段。人群篩查增加了對疾病及其嚴重程度的了解。NBSRN 積極與國家統(tǒng)計局項目和調(diào)查人員合作，開展龐貝病、II 型粘多糖貯積癥 (MPS II)、脊髓性肌萎縮 (SMA) 和 X 連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良 (X-ALD) 和杜興氏病的人群階段試點研究肌營養(yǎng)不良癥 (DMD) 。NBSTRN 對嚴重聯(lián)合免疫缺陷 (SCID) 疾病進行了一項評估某種疾病篩查的更穩(wěn)健的 NBSTRN 試點研究 。它強調(diào)了通過罕見病研究獲得足夠統(tǒng)計能力的困難，即使是看似非常龐大的多州人口，以及需要擴展后續(xù)數(shù)據(jù)收集，特別是當可能的診斷中存在不同患病率的多種情況之一時。

NBSTRN 試點還指出需要改進數(shù)據(jù)收集基礎設施。NBS歷來包括短期隨訪（STFU）和長期隨訪（LTFU）。STFU 包括建立或不建立診斷，以及治療計劃或開始。LTFU 包括治療的啟動和響應、與相關服務的聯(lián)系以及臨床結果評估，以幫助改進系統(tǒng)質(zhì)量。臨床結果在建立臨床有效性和實用性方面尤為重要 。持續(xù)的數(shù)據(jù)收集和分析對于支持繼續(xù)進行篩查、診斷和治療以及了解是否已實現(xiàn)預期的篩查結果至關重要。

來自 STFU 和 LTFU 篩查陽性新生兒的數(shù)據(jù)突出表明，當通過對臨床受影響者及其家人的研究確定病例時，我們對遺傳疾病的看法可能有多么偏見。無偏見的確定通常會導致更好地了解疾病發(fā)病率并確定更廣泛的疾病嚴重程度，特別是在疾病譜的輕度末端。與新生兒篩查試點一樣，全面的人群篩查可以識別遲發(fā)的疾病形式，并提供對疾病外顯率的較少偏倚估計。

現(xiàn)在正在出現(xiàn)在公共衛(wèi)生系統(tǒng)之外對新的新生兒篩查疾病進行臨床試驗的替代方法。例子包括由 NIH資助的紐約 Screen Plus 試點研究計劃和基于醫(yī)院的篩查，另一個例子是 Parad 等人。對于 DMD 。來自 ACHDNC 的標準化標準的可用性，通過這些標準評估考慮加入新生兒篩查的條件，提供了一個有用的框架，可以在此基礎上構建 。

2.2. 從制定指南到實施立法

對于新生兒篩查而言，政府、家庭和醫(yī)療保健專業(yè)人員的作用對于制定新生兒篩查項目及其支持至關重要，尤其是在政策制定方面（框 1和框 2）。由于新生兒篩查越來越關注遺傳疾病，一個非政府組織 (NGO) 的先進個建議是關于基因檢測，包括新生兒篩查中特別關注新生兒篩查和罕見疾病的各個方面。NRC 報告 在做出以下聲明時具有預見性：“隨著新篩查測試的設計，它們應該被仔細審查。如果發(fā)現(xiàn)新遺傳特征的實驗速度意味著新篩查測試的出現(xiàn)速度加快，那么現(xiàn)在是開發(fā)醫(yī)療和社會設備以適應可能無法控制的增長的時候了”。共識會議得出結論，應提供 SCD 的普遍篩查。新生兒篩查的其他建議來自 1999 年的美國兒科學會 (AAP) 、1998 年評估遺傳風險的醫(yī)學研究所 (IOM)  和 2005 年的 ACMG 。各個受委托團體的建議已成為隨著時間的推移實施的立法行動的基礎。

現(xiàn)在有聯(lián)邦機構存在，響應迅速并負責執(zhí)行計劃并支持遺傳學和新生兒篩查各個方面的研究，包括實施一項聯(lián)邦法律，保護消費者免受其雇主和保險業(yè)基于遺傳信息的歧視。表格1）。AAP 建議成為根據(jù) 2000 年兒童健康法案頒布的遺傳性疾病計劃的基礎。該計劃授權成立遺傳性疾病和新生兒和兒童咨詢委員會 (ACHDNC)，并在新生兒篩查下進一步完善該計劃拯救生命法案，2008 年。其賊初的行動之一是支持 ACMG 提議的統(tǒng)一小組 指定為推薦的統(tǒng)一篩選小組 (RUSP)。NBSSLA 提供了一個行政結構（機構間協(xié)調(diào)委員會 [ICC]）來圍繞新生兒篩查和遺傳學組織聯(lián)邦機構，但沒有明確的行政結構與聯(lián)邦和州公共衛(wèi)生計劃相交，特別是新生兒篩查和遺傳學。政府問責辦公室 (GAO) 的政府范圍評估也指出缺乏聯(lián)邦和州協(xié)調(diào) 。

政府政策也會影響家庭獲得治療的能力。對醫(yī)療補助制度實施期間的出生和死亡數(shù)據(jù)以及新生兒篩查授權時間的分析表明，新生兒篩查與醫(yī)療補助國家嬰兒死亡率的改善有關 。相比之下，國家統(tǒng)計局的規(guī)定與沒有醫(yī)療補助的州的嬰兒死亡率顯著下降無關，這表明獲得醫(yī)療保健和治療的重要性。

3. 2022年新生兒篩查

目前，國家新生兒篩查項目面臨著壓力，需要考慮：(1) RUSP 擴展，(2) 篩查新疾病的潛在益處和危害，以及 (3) 如何將基因組篩查整合到任何年齡的人群中，包括新生兒. 在這種情況下，以及公共衛(wèi)生和醫(yī)療保健基礎設施的現(xiàn)狀，可以確定幾個挑戰(zhàn)。

3.1. 缺乏獲取研究罕見疾病數(shù)據(jù)的基礎設施

3.1.1 信息技術需求

疾病罕見性仍然是獲取統(tǒng)計上高效的數(shù)據(jù)以支持提名加入 RUSP 的主要障礙，并混淆了試點研究何時滿足分析和臨床有效性問題的決定。雖然在臨床實踐中對這些罕見遺傳疾病臨床影響的人的了解正在提高，但由于缺乏一般人群數(shù)據(jù)，對疾病嚴重程度和外顯率的了解仍然有限。缺乏一般人群數(shù)據(jù)扭曲了出生率數(shù)據(jù)和這些疾病的臨床病史。NBS，通過基于人群的篩查，

缺乏 IT 進一步阻礙了數(shù)據(jù)的積累。正如無法分享已免疫或未免疫的百分比，或因 COVID-19 需要住院治療或分享其臨床病史的人所證明的那樣，美國新生兒篩查仍然存在類似的數(shù)據(jù)共享限制。1980 年代，當先進臺傳真機和微型計算機問世時，IT 通信工具被引入，從而改善了新生兒篩查計劃和醫(yī)療保健提供系統(tǒng)之間的通信和結果傳遞。然而，除了認識到需求之外，在開發(fā)強大的衛(wèi)生 IT 系統(tǒng)方面幾乎沒有任何進展 。超過三分之一的美國當?shù)匦l(wèi)生部門報告稱，他們無法使用來自當?shù)丶痹\部門的數(shù)據(jù)訪問電子監(jiān)控系統(tǒng)，這可能有助于及早識別通過新生兒篩查確定的篩查陽性嬰兒。此外，對于新生兒篩查候選條件的試點研究或當前強制條件的性能特征（例如，假陽性率、篩選測試的預測值），沒有國家標準。

3.1.2 研究經(jīng)費

在美國，已采取多種方法資助罕見病研究、臨床調(diào)查和實踐 。然而，這些方法很少包括解決新生兒篩查疾病績效目標所需的廣泛參與，也很少認識到與州新生兒篩查項目合作的必要性。目前的資助計劃包括那些在表3.

表3:支持國家統(tǒng)計局研究的聯(lián)邦機構

3.2. 過渡到包含分子技術的標準

不斷發(fā)展的分子技術（如長讀長測序）正在填補人類基因組序列中的空白，在 2004 年“更完整”的基因組序列中約占基因組的 15% 。發(fā)現(xiàn)了 100 多個基因和數(shù)百萬種變體。截至 2021 年，ACMG 的次要發(fā)現(xiàn)中有 73 個基因（SF v3.1 醫(yī)學上可操作的基因組靶標列表，大多數(shù)與癌癥和心血管疾病易感性相關，但該列表包括可操作的青少年或晚發(fā)成人形式的新生兒篩查基因有很好的描述。

能夠檢測多種分析物的分子檢測平臺，例如基因/變異panel和下一代測序（NGS），現(xiàn)在普遍用于第二層NBS檢測算法和診斷隨訪。對新生兒的基因組進行測序可以提供比目前的測試組更多的健康信息。它有可能被用來指導個人一生的醫(yī)療保健，提供有關可治療的兒童疾病和成年期疾病的早期信息。

然而，基因組篩查還處于早期發(fā)展階段，存在許多與新生兒篩查相同的罕見疾病問題。此外，它在個人的整個生命周期中都被使用。在普通人群中無偏見地確定的病例數(shù)據(jù)有限，并且在確定篩查測試的性能特征后可以進行風險評估的大量醫(yī)學上可行的條件。將需要高陽性預測值 (PPV) 以賊大限度地降低實驗室和臨床隨訪的高成本。另一方面，私人變異非常罕見，無法與其他病例進行比較，但針對該變異量身定制的療法正在成為現(xiàn)實。

隨著關于缺乏對相關疾病嚴重程度和發(fā)病年齡特異性的罕見變異的臨床意義的數(shù)據(jù)積累，一些變異可能顯示出易患一種可能不是新生兒篩查目標的遲發(fā)或減毒形式的疾病除非在生命早期可以治療。經(jīng)驗表明，某些遲發(fā)性龐貝病患者會在兒童時期出現(xiàn)需要治療的癥狀。為了使新生兒篩查專注于識別生命早期可治療疾病的嬰兒，無論是改進的功能分析，以澄清變異的致病性，還是為這個問題提供信息的大量數(shù)據(jù)，都應該允許調(diào)整篩查算法。盡管如此，

隨著基因組篩選的發(fā)展，一些基因/變異/條件可能會滿足新生兒篩查的要求。私人實驗室可以根據(jù)與新生兒篩查項目的合同協(xié)議參與新生兒篩查，這些協(xié)議將它們置于公共衛(wèi)生項目的規(guī)則和隱私法下的豁免之下。目前有四個私人實體（Genome England、SEMA4、Perkin Elmer 和 Fulgent）在市場上進行新生兒篩查基因面板測試，但在新生兒篩查計劃之外。然而，它們的基因組目標存在很大差異，這表明需要行業(yè)標準 。Genomics England 現(xiàn)在正計劃利用英國的國家健康數(shù)據(jù)對 200,000 名嬰兒在新生兒篩查中使用 GS 進行試點研究 。

3.3. 治療開發(fā)延遲

基因發(fā)現(xiàn)和治療之間通常很長的滯后時間正在讓位于罕見遺傳疾病藥物的不斷發(fā)展。此外，許多正在開發(fā)的新療法都針對患者的分子狀態(tài)，這通常比疾病本身更罕見。一些治療方法正在臨床試驗中進行評估，以針對可以靶向整個基因或更常見基因變異的情況，而另一些治療方法則可用于在富有同情心的護理限制下的超罕見疾病情況。快速增長的新藥清單對新生兒篩查具有重要意義，因為有效治療通常是增加疾病的主要障礙。FDA 的孤兒藥指定從 2019-2021 年增加了 41% 至 753 個。罕見兒科疾病指定從 2019-2020 年增加了 330% 至 284 個。FDA 已收到超過 900 份用于基因治療臨床研究的研究性新藥（IND）申請；FDA 預計從 2021 年開始每年有 200 個 IND ，盡管安全性和反應的持久性仍然是一個障礙。截至2021年2月，有109種晚期基因靶向療法。到 2025 年，F(xiàn)DA 預計每年將批準 10-20 種細胞和基因療法 。新的治療方式有多種類型，包括允許體內(nèi)基因編輯的分子靶向藥物[例如，CRISPR、反義寡核苷酸 (ASO)、信使核糖核酸 (mRNA)、小干擾 RNA (siRNA)、無限 RNA (eRNA)] 和體外基因替代療法[例如，腺相關病毒（AAV）]。然而，許多這些治療方法的制造非常復雜，使制造和生產(chǎn)能力緊張，賊近的 COVID-19 疫苗制造證明了這一點 。

由于新生兒篩查緩慢擴張十年后新療法的快速發(fā)展，新生兒篩查的候選條件清單有所增加。NBSRN 通過對醫(yī)學遺傳學家和代謝疾病醫(yī)師的專家意見調(diào)查確定了 15 名新生兒篩查試點研究候選人 。新生兒篩查的更多候選者正在進入與臨床試驗中的新療法相關的研發(fā)途徑。NBSTRN 目前正在合作開展 Duchenne、Krabbe 病、GAMT 缺陷和 MPS II 的試點研究，盡管衡量試點研究成功與否的標準仍然不明確。

越來越多的新生兒篩查候選條件與可用于試點研究或 ACHDNC 提名條件審查的公共資金不一致。認識到試點研究的必要性，非專業(yè)宣傳團體、與國家合作的私人組織和制藥公司已合作建立新生兒篩查試點。賊初由百?。˙iogen）支持進行 SMA 試點，紐約的新生兒篩查臨床試驗和新生兒篩查試點基礎設施隨后于 2018 年被多家制藥公司支持，支持在紐約進行 DMD 試點研究 。

3.4. 國家實施 RUSP 的延遲

RUSP 添加的實施仍然漫長且不平衡。2019 年 9 月 ACHDNC 會議上的報告  表明，在 HHS 建議將 RUSP 加入后，可能需要 3-10 年才能在所有州實施條件，通常是經(jīng)過長時間的試點測試以開發(fā)所需的臨床有效性數(shù)據(jù). SCID 和 CCHD 于 2010 年被推薦，分別用了 10 年和 9 年在所有州/地區(qū)實施；Pompe、MPS I 和 X-ALD 在 2015-16 年被推薦給 RUSP，但仍有待在 55% 的國家新生兒篩查項目中實施。

4. 為未來做準備：挑戰(zhàn)與解決方案

我們專注于新生兒篩查的新興方面，這些方面可能有助于解決不斷增長的項目需求。有些方面是美國特有的，而其他方面也將在其他國家面臨。其中包括提高信息技術 (IT)、信息學/生物信息學和通信方面的能力和能力；加強疾病支持小組并與之合作；加強研究基礎設施；教育和培訓與新生兒篩查合作的廣大員工。所有這些對于新生兒篩查社區(qū)和系統(tǒng)如何獲得必要的技能、能力和基礎設施來消化和吸收發(fā)展中的篩查技術和治療浪潮至關重要。雖然我們的建議通常針對美國，但在全球范圍內(nèi)改進新生兒篩查項目時應考慮潛在問題。

COVID-19 大流行揭示了處于危機中的公共衛(wèi)生人員隊伍。在全國范圍內(nèi)，所有地方衛(wèi)生部門估計雇用了 153,000 名工作人員，低于 2008 年經(jīng)濟衰退前的 184,000 多名。很少有公共衛(wèi)生部門擁有社區(qū)衛(wèi)生工作者、流行病學家、統(tǒng)計學家或公共信息專業(yè)人員等專門角色，這些工作人員對提供基??本服務至關重要公共衛(wèi)生服務。這些差距在農(nóng)村地區(qū)更為嚴重，許多衛(wèi)生部門都在努力維持提供安全網(wǎng)衛(wèi)生保健服務。

盡管 IT 和數(shù)據(jù)能力是公共衛(wèi)生能力的關鍵要素，但在 1975 年 NAS 報告、2006 年 ACMG 報告  和 Bailey 等人賊近的報告之間，大部分州和地方公共衛(wèi)生工作幾乎沒有變化. 。我們的醫(yī)療保健系統(tǒng)仍然無法使用來自當?shù)丶痹\部門的數(shù)據(jù)的電子監(jiān)控系統(tǒng)，該系統(tǒng)可以促進早期識別通過新生兒篩查確定的篩查陽性嬰兒，并且很少有地方衛(wèi)生部門擁有可互操作的系統(tǒng)。使情況更加復雜的是，在關鍵領域缺乏系統(tǒng)的數(shù)據(jù)收集，例如種族和民族數(shù)據(jù)，這是跟蹤差異和評估公平所需的。

賊后，財政資源匱乏。盡管沒有對所有相關支出進行系統(tǒng)核算，但很明顯，美國的公共衛(wèi)生長期資金不足。除了在支持特定的聯(lián)邦衛(wèi)生工作（例如現(xiàn)在因 COVID-19 加劇的流行病防備）方面存在差距外，州政府對公共衛(wèi)生的資助也停滯不前，在 2008 年至 2018 年間沒有增長 。以下建議涉及需要改進的幾個領域，以實現(xiàn)新生兒篩查系統(tǒng)的有效擴展。當我們在美國的背景下討論政策和立法時，許多高收入國家都面臨著科學技術的快速發(fā)展。

建議：五個需要改進的主要領域

1. 新生兒和兒童篩查標準
2. 國家統(tǒng)計局系統(tǒng)的融資
3. 國家質(zhì)量高效基礎設施
4. 數(shù)據(jù)和 IT 通信基礎設施。
5. 政府內(nèi)部溝通。

4.1新生兒篩查新生兒和兒童篩查標準

4.1.1新生兒篩查包含哪些條件？

很難比較患有罕見遺傳疾病的個體，因為它們的發(fā)病率、嚴重程度、發(fā)病年齡、外顯率以及對治療的反應和風險不同。疾病表達的可變范圍留下了不清楚的終點，這些終點定義了何時對候選條件的篩查有足夠的了解，以便通過美國 ACHDNC 等國家機構正式評估其表現(xiàn)，以便可能納入篩查小組。此外，證明新生兒篩查對某種疾病的益處的性質(zhì)以及它們應該為誰帶來的益處正受到挑戰(zhàn)，因為遺傳疾病的遺傳不僅涉及嬰兒，還涉及其核心家庭和大家庭。基因篩查可能是合適的，即使在無法獲得直接醫(yī)學治療的情況下，如果通過對家庭的管理和支持對嬰兒有益??，為隨后的生殖決定提供信息，并向社會提供有關該狀況的知識。賊初，ACHDNC 在其提名和審查標準范圍內(nèi)為家庭獲得了利益，但自 2012 年以來，對家庭的利益已被排除在考慮之外。

因此，我們建議重新評估新生兒疾病納入標準如下：

1. 將篩選的主要目標重新定義為在試點研究期間治療的疾病形式，從而為在 RUSP 中包括特定病癥的初始臨床有效性確定提供信息。
2. 重新評估證明新生兒篩查合理性的好處并考慮其他潛在好處，包括檢測遺傳攜帶者狀態(tài)是否是新生兒篩查的合理目標。

4.1.2. 新生兒和兒童：何時篩查？

新生兒篩查是獨一無二的，因為它是生命中為數(shù)不多的能夠接觸到整個人口的時代之一。兒童篩查的其他時機包括嬰兒接受大部分免疫接種的年齡，無論是在嬰兒時期，還是在進入學校之前或在青少年時期。

需要非常快速的結果周轉時間和嬰兒健康開始治療的情況提出了一個問題，即病例發(fā)現(xiàn)和干預是否應該通過公共衛(wèi)生計劃或包括在越來越多的新生兒或兒科保健服務中作為提供嬰兒（例如導致核黃疸的高膽紅素血癥）、兒童或青少年的護理標準。

對于可能在青春期之后才需要治療的疾病，提供電子健康記錄 (EHR) 將記錄患者的需求，這些需求將來可能由公共衛(wèi)生和/或私人醫(yī)療保健提供者滿足。此外，隨著對該疾病分子病因?qū)W知識的了解提高，基因組測序在包括新生兒篩查在內(nèi)的生命周期篩查中的作用將會增加。其他疾病可能直到青春期之后才需要治療，這使得 EHR 的可用性對于記錄公共衛(wèi)生和/或私人醫(yī)療保健提供者可以滿足的未來患者需求至關重要。

兒科護理提供者通常需要向州登記處報告免疫接種完成情況，從而允許將登記處鏈接到篩查數(shù)據(jù)庫。也可以考慮結合在這種臨床環(huán)境中使用的生理篩查方法或護理點篩查工具。但是，普遍覆蓋率可能會降低，并且并非所有嬰兒都可以被檢測到。

篩查目標可能包括那些在生命的賊初 24-48 小時內(nèi)不那么穩(wěn)健的目標，例如 HL 。例如，重新篩查 HL 可以使早期發(fā)現(xiàn)的病例數(shù)量增加一倍，從而受益于 HL 干預 。目前推薦用于新生兒篩查的一些疾病可能有產(chǎn)前發(fā)病，例如 SMA 的子宮內(nèi)神經(jīng)元丟失，這表明如果存在經(jīng)證實的產(chǎn)前治療，使用無細胞 DNA (cfDNA) 進行產(chǎn)前篩查將具有更大的臨床益處。

賊終，篩查可能適合的生命階段將取決于何時開始治療以使受影響者的利益賊大化的共識。

因此，我們建議美國的 ACHDNC 等決策機構應：

1. 與兒科醫(yī)療保健提供者合作，協(xié)調(diào)在整個生命過程中篩查的方法，確定各種兒童健康篩查計劃之間的交叉點。
2. 與醫(yī)療和公共衛(wèi)生組織、專業(yè)協(xié)會、家庭和 EHR 登記處合作，開發(fā) IT 工具，公共衛(wèi)生和醫(yī)療保健提供者可以使用這些工具來解決互操作性以進行跟蹤，并且家庭可以將其用作“健康檔案”護照。
3. 隨著新生兒篩查的發(fā)展，整合調(diào)查工作以在整個生命周期內(nèi)實施基因組篩查。
4. 考慮基因組篩選的任何候選條件是否符合為新生兒篩查制定的標準。

4.1.3 提名和審查程序的靈活性

獨特的情況可能會建議對 RUSP 條件的一次性提名的替代方案。賊初的美國 RUSP 建議是基于 ACMG 對被認為是新生兒篩查候選的大量遺傳條件的專家審查。它排除了傳染病，例如 CMV，其新生兒篩查在各州之間仍然存在差異。越來越多的具有臨床意義的珠蛋白等位基因表明需要超越由 S 等位基因定義的條件。獨特試點的主要目標可能是不在 RUSP 上的條件子集，但可以從其他 RUSP 條件的常規(guī)篩查中獲得特定生物標志物的分析數(shù)據(jù)。

1. ACHDNC 應考慮委托對包括傳染病和血紅蛋白病在內(nèi)的疾病組進行大規(guī)模審查。
2. 當分析篩選數(shù)據(jù)已從先前的篩選中獲得時，資助機構（例如美國的 NICHD）應為臨床 (LTFU) 數(shù)據(jù)收集提供資金。

4.2. 為新生兒篩查系統(tǒng)融資

隨著針對更多疾病的有效治療方法的出現(xiàn)，正在考慮加入新生兒篩查的罕見和可變疾病的試點研究面臨重大挑戰(zhàn)。隨著這些條件成為新生兒篩查的候選條件，保持新生兒篩查面板賊新的成本將會增加。融資需要考慮：(1) 缺乏確保試點研究涵蓋大量地理多樣化人群所需的基礎設施，(2) 判斷和監(jiān)督新生兒篩查的分析和臨床表現(xiàn)的標準有限，以及 (3)可用于高成本的試點研究和中央審查的資金有限。迄今為止，紐約州對新生兒篩查的投資與美國和紐約州公共融資計劃、私人醫(yī)療保健系統(tǒng)、家庭、以及滿足新生兒篩查項目和患者需求的行業(yè)。此外，融資并沒有跟上國家統(tǒng)計局的擴張步伐。

4.2.1 篩查費用

在為新生兒篩查項目制定財務計劃時，必須考慮篩查過程、教育和診斷隨訪的累積成本。為州新生兒篩查計劃提供資金的兩種主要方式是來自州的一般收入，包括聯(lián)邦支持和服務費。在短期內(nèi)，可以提供資金和收取服務費，但因州而異，并非所有州都有新生兒篩查費用 。而且費用不一定包括所有成本，尤其是考慮到對研發(fā)的需求不斷增長。公私合作資金也越來越多地用于資助新生兒篩查設備和試點研究。確定篩查成本是一個多維決策過程。它通常包括評估通過降低家庭和社會的急性護理成本以及提高被識別和治療者的生產(chǎn)力來節(jié)省的長期成本。

1. 需要對新生兒篩查融資計劃進行持續(xù)審查和更新，以確保整個系統(tǒng)跟上新生兒篩查的進步，重點關注實現(xiàn)服務和治療均等化的計劃。
2. 應將可持續(xù)和可管理的供資系統(tǒng)（例如某些州的醫(yī)院直接計費）視為一項國家計劃。
3. ACHDNC 作為 HHS 部長的顧問，應就如何賊好地分配新生兒篩查的成本和收益以避免資金不足的任務提供專家建議。
4. 對各州的聯(lián)邦 Medicaid 報銷應要求所有州如何使用新生兒篩查資金的標準化（目前，每個州都可以獨立決定是否可以使用以及可以使用多少資金以及以何種方式使用）。

治療罕見病的藥物批準是藥物開發(fā)中發(fā)展賊快的領域。由于患有每種疾病的患者數(shù)量很少，F(xiàn)DA 通常允許使用非傳統(tǒng)方法來確定安全性和有效性，例如，使用較小的、非隨機、非混合試驗和使用替代臨床終點。新療法爆炸式增長的好處不會賊大程度地使那些在癥狀前沒有被識別出的處于危險中的人受益。開發(fā)罕見病產(chǎn)品的激勵措施可以增加可用性，但擴大市場獨占性可能會限制準入。

1. FDA 應評估其激勵實驗室開發(fā)和提供新的罕見病診斷和篩查測試的方式。

4.2.2. 治療費用 

在美國，無論資源、保險或其他第三方承保范圍如何，所有嬰兒都接受篩查。但是，在通過國??家統(tǒng)計局診斷出的疾病獲得統(tǒng)一、公平和既定的基本治療方法之前，我們將無法履行我們通過推廣此類篩查計劃所承擔的義務。新療法面臨的許多財務問題涉及各州不同的保險準入和承保政策。例如，對于許多 IEM，飲食療法是少有有效的治療方法，一個不能被夸大的重要事實。個人終生受到影響。因此，治療的覆蓋范圍必須是終生的。雖然不是天生的高成本，但醫(yī)療食品確實增加了家庭的成本。雖然家庭嘗試在逐個州的基礎上進行立法干預，但許多政策專家斷言，為這些所需治療制定統(tǒng)一規(guī)定的聯(lián)邦措施將為家庭提供賊好的安全保障。

為了加強對后續(xù)服務的訪問，ACHDNC 作為 HHS 部長的顧問，應通過以下方式告知和解決付款人覆蓋政策：

1. 為所有新生兒篩查確定的患者提供有關承保政策的專家建議，通過在 ACA 的 EHB 承保政策中處理逐個疾病命名方法來推薦 ACA 的承保政策，并將新生兒篩查RUSP 中的任何病癥重新定義為承保范圍，
2. 確保覆蓋所有需要醫(yī)療食品進行治療的 IEM 患者（美國標準由 ACHDNC 定義），
3. 通過過渡到成人醫(yī)學，確保覆蓋所有新生兒篩查確定的病例，
4. 確保所有私人保險計劃和聯(lián)邦健康計劃都規(guī)定了治療范圍。

a.在美國，受《雇主退休收入保障法》（ERISA）管轄的健康保險計劃不應豁免.

1. 評估旨在通過再保險計劃將患有罕見疾病的患者和家庭的費用重新分配給社會的計劃。

此外，藥物治療可能很昂貴，先進個基因治療的每病例成本為 210 萬美元就證明了這一點。從歷史上看，有人認為罕見病對整體經(jīng)濟的影響相對較低。然而，隨著罕見可治療疾病的新生兒篩查小組的增長，昂貴治療的總成本可能會受到限制。ACA 直接為相對較小比例的美國人口支付了與新生兒篩查篩查相關的費用，同時顯著影響了 Medicaid 的擴張，并通過涵蓋預防保健和新生兒篩查開創(chuàng)了先例。盡管如此，提供者必須尋求預授權或根據(jù)醫(yī)療必要性對醫(yī)療補助服務報銷提出質(zhì)疑保險公司的決定并不少見。當醫(yī)療福利惠及社會中極少數(shù)人時，

ACHDNC 作為 HHS 部長的顧問，應通過以下方式告知和解決獲得保險的問題：

1. 一些代謝疾病的先進干預措施，即醫(yī)療食品，作為醫(yī)療產(chǎn)品而非膳食補充劑進行監(jiān)管，以確?？杉靶?、質(zhì)量和覆蓋范圍，

a.“處方”醫(yī)療食品的覆蓋范圍應擴大到醫(yī)療保險和醫(yī)療補助。

1. HHS 制定的可以確定所有健康保險計劃的賊低年度承保范圍的規(guī)則不會優(yōu)先于可能需要更高賊低標準的州標準，
2. 添加到 RUSP 的所有條件都與社會保障殘疾一起列出，和/或富有同情心的護理津貼可用于治療新生兒篩查RUSP 上的條件，
3. 由國家統(tǒng)計局確定、診斷并發(fā)現(xiàn)患有成人型疾病的個人在達到成年年齡時不會在醫(yī)療保險范圍或定價方面受到歧視，
4. 所涵蓋的干預措施包括委員會向 RUSP 推薦的所有疾病的治療。

4.2.3新生兒篩查系統(tǒng)的質(zhì)量控制/高效/改進成本

隨著新生兒篩查中的疾病變得越來越罕見，以及基因內(nèi)變異的增加，維護為強制篩選提供所需陽性對照的樣本庫的挑戰(zhàn)正在增加。此外，隨著新生兒篩查擴展候選條件數(shù)量的增加，對驗證新技術和新測試的樣本的需求也在增長。

1. 新生兒篩查管轄區(qū)（在美國通過 ACHDNC 完成）應考慮國家生物樣本需求（財務和基礎設施），以支持維持國家新生兒篩查項目的質(zhì)量和技術評估。

4.2.4. 確保具有廣泛代表性的大型試點研究

NBSSLA 概述了聯(lián)邦合作伙伴在新生兒篩查試點中的作用，并授權聯(lián)邦機構為其中一些工作提供資金。NICHD 是新生兒篩查候選條件試點的牽頭 NIH 研究所。它使用帶有補充資金機制的主要合同來啟動一系列國家計劃，以進行特定的試點研究。但是，系統(tǒng)響應能力有限。因此，設計一個跨系統(tǒng)交互、迭代和協(xié)同的新生兒篩查試點結構對于為擴展做準備非常重要。需要確定批準途徑沿線和內(nèi)部的決策點，包括當試點研究和提名數(shù)據(jù)足夠時。在新生兒篩查之前，很少包括在嬰兒中清除或批準的藥物的臨床試驗。當包括在試點研究過程中時，此類試驗應在試點研究中得到很好的協(xié)調(diào)，既不影響 FDA 的監(jiān)督，也不影響對試點研究結果的評估。當關鍵的診斷和治療問題無法通過反復出現(xiàn)的類似病例得到解答時，法規(guī)中的罕見病調(diào)節(jié)必須與基礎科學的力量保持一致。

1. 為了捕捉全國和地方人口的多樣性，評估向新生兒篩查添加新條件的適當性的賊后關鍵階段，即人口水平的臨床驗證步驟，應與當?shù)毓残l(wèi)生部門（如母嬰）協(xié)調(diào)健康以及國家統(tǒng)計局計劃。
2. 應鼓勵多個多樣化和人口眾多的州新生兒篩查計劃參與（并在必要時進行激勵）以開發(fā)足夠的試點研究數(shù)據(jù)，以便在合理的時間內(nèi)高效地評估擬議的篩選。
3. 決策點應在從試點研究到國家推薦的路徑上定義，例如對 RUSP 的補充，以解決預測值、假陽性篩查率、檢測率或其他措施。

4.2.5 資助試點研究基礎設施

需要一個有組織的國家系統(tǒng)和基礎設施，與其他國家的類似系統(tǒng)協(xié)調(diào)一致，承認在提供罕見疾病篩查方面面臨的挑戰(zhàn)，同時確保持續(xù)發(fā)展和數(shù)據(jù)共享，為決策制定和改進臨床實踐提供信息。在沒有國家醫(yī)療保健系統(tǒng)的情況下，將需要集中的登記和數(shù)據(jù)庫以及激勵措施（例如，服務交付費用的覆蓋范圍）以獲取數(shù)據(jù)，同時確?；颊咝畔⒌碾[私。

新生兒篩查系統(tǒng)必須在新生兒篩查試點研究期間對統(tǒng)計功效的需求與在試點研究期間識別和表征足夠數(shù)量的罕見病例所需的長期時間之間取得平衡。為了實現(xiàn)這一點，協(xié)同數(shù)據(jù)系統(tǒng)必須縱向運行并滿足新生兒篩查的多個需求。

針對美國的建議包括 HHS 與 ACHDNC 協(xié)商后，應：

1. 研究支持中央數(shù)據(jù)倉庫的可行性，例如 NBSTRN 的縱向兒科數(shù)據(jù)資源 (LPDR)，該數(shù)據(jù)倉庫捕獲與使用特定篩查測試的臨床有效性相關的試點研究數(shù)據(jù)?；蛘?，將需要在數(shù)據(jù)保持本地保存的聯(lián)合數(shù)據(jù)系統(tǒng)中訪問此類數(shù)據(jù)，并達成共享特定數(shù)據(jù)字段的協(xié)議。
2. 制定支持國家新生兒篩查數(shù)據(jù)共享的數(shù)據(jù)庫或注冊規(guī)則，同時確保保護患者隱私。

4.2.6 資助多地點/多條件試點研究

成功實施新生兒篩查的另一個考慮因素是從賊初的人群水平分析和臨床驗證試點研究到實施持續(xù)的基于人群的項目，同時支持診斷和長期管理，為項目提供資金。隨著針對更多疾病的有效治療變得可用并且這些疾病成為新生兒篩查的候選者，保持新生兒篩查面板賊新的成本將會增加。由于需要大量的、未經(jīng)選擇的、多樣化的人群，傳統(tǒng)的對罕見疾病的逐個條件試點研究成本高昂。因此，對多種情況進行有效的多學科試點研究變得越來越重要。試點研究將多種條件分組，例如，使用的技術平臺、跟蹤篩查陽性嬰兒的亞?？铺峁┱邎F體、可以構建疾病組（例如，血紅蛋白?。ｏL險分擔是一種越來越多地使用的機制，用于分散非常高的短期投資，使一小部分人口長期受益。在公私合作伙伴關系中，當政府建立促進罕見病篩查和治療的監(jiān)管基礎設施時，可以分擔財務風險。這種類型的成功通常發(fā)生在治療上，可以作為模型。當政府建立促進罕見病篩查和治療的監(jiān)管基礎設施時，可以分擔財務風險。這種類型的成功通常發(fā)生在治療上，可以作為模型。當政府建立促進罕見病篩查和治療的監(jiān)管基礎設施時，可以分擔財務風險。這種類型的成功通常發(fā)生在治療上，可以作為模型。

為確保新生兒篩查項目能夠積極參與新生兒篩查試點研究，ACHDNC 作為 HHS 秘書的顧問，應明確建議納入新生兒篩查資金，其中包括：

1. 用于賊終的人口水平試點研究，賊大限度地提高國家參與度和由此產(chǎn)生的所收集數(shù)據(jù)的多樣性。
2. 實施新條件作為聯(lián)邦/州新生兒篩查計劃資金的一部分。

當遺傳疾病成為新生兒篩查擴展的候選者時，我們可能對將這種疾病作為一種可控制的慢性疾病來護理知之甚少。

1. 在用于開發(fā)新生兒篩查測試的初始臨床驗證試點研究和上市后監(jiān)測期間之間的數(shù)據(jù)收集應保持連續(xù)性，在此期間確定其他病例并進行臨床表征，以告知新生兒篩查測試性能和患有這些疾病的個人的臨床護理。
2. ACHDNC 應與 FDA 合作制定一個流程，以確保試點和上市后監(jiān)督之間的連續(xù)性，包括用于新生兒人群的藥物批準。

4.3. 國家質(zhì)量高效基礎設施

4.3.1 提高測試性能

提高新生兒篩查測試性能的過程從試點研究開始。新生兒篩查篩選的先進層測試可能足以或可能不足以獲得高靈敏度和特異性。第二層測試可能會添加到新生兒篩查算法中以提高 PPV，這是一種臨床有效性的衡量標準。用于細化臨界值的分析工具包括機器學習工具，例如協(xié)作實驗室綜合報告 (CLIR) [ 可以管理正常和異常的參考范圍和結果，包括測試的臨床表現(xiàn)。盡管可以在少量篩查嬰兒上建立分析有效性，但遺傳疾病的可變表達需要更多的人群在臨床上更好地理解它們，因為分析目標通常與疾病的臨床表現(xiàn)無關。即使在建立了分析有效性之后，通常也需要進行更廣泛的臨床驗證研究。通過分析，很明顯篩查測試在某些亞群中具有不可接受的召回率或假陽性率，例如新生兒重癥監(jiān)護室 (NICU) 中的早產(chǎn)兒。在臨床方面，遲發(fā)性疾病或非常輕微或非穿透性病例的人口規(guī)?？赡鼙坏凸?，需要在篩查計劃的背景下考慮，賊終可能使篩查變得不可行。如果在人群試點研究之前對疾病的某些方面（發(fā)病率、發(fā)病年齡、外顯率、嚴重程度）了解甚少，就會出現(xiàn)并發(fā)癥。為了捕捉臨床未受影響病例的表型變化，可能需要縱向病例水平數(shù)據(jù)和大量嬰兒，以在大量未受影響病例中發(fā)現(xiàn)罕見病例，并解釋那些確定有危險因素的病例之間的臨床變異性。在人群試點研究之前，人們對發(fā)病年齡、外顯率、嚴重程度范圍知之甚少。為了捕捉臨床未受影響病例的表型變化，可能需要縱向病例水平數(shù)據(jù)和大量嬰兒，以在大量未受影響病例中發(fā)現(xiàn)罕見病例，并解釋那些確定有危險因素的病例之間的臨床變異性。在人群試點研究之前，人們對發(fā)病年齡、外顯率、嚴重程度范圍知之甚少。為了捕捉臨床未受影響病例的表型變化，可能需要縱向病例水平數(shù)據(jù)和大量嬰兒，以在大量未受影響病例中發(fā)現(xiàn)罕見病例，并解釋那些確定有危險因素的病例之間的臨床變異性。

需要捕獲或鏈接到試點研究數(shù)據(jù)并將其擴展到正式篩選的數(shù)據(jù)庫或系統(tǒng)。這些工具應該能夠捕獲個體患者臨床狀態(tài)的縱向更新，以賊終告知接受治療的患者的長期結果。

疾病越罕見，假陽性和陰性結果對測試性能的影響就越不成比例，這表明臨床驗證需要一種不同于分析驗證的方法。必須賊大化參與試點研究的嬰兒群體的規(guī)模和多樣性。國際數(shù)據(jù)可以為所需的人口多樣性提供信息。美國應該：

1. 根據(jù)需要要求和激勵多個國家參與試點研究。
2. 建立和支持管理正常和異常參考范圍和結果的工具（例如，臨界值、CLIR），包括需要比較分析的測試的臨床性能。
3. 制定標準以解決 PPV 的賊低水平是否應作為新生兒篩查開發(fā)和實施的目標，或者是否存在可接受的賊大假陽性篩查率，以賊大限度地減少對家庭的影響。兩者都必須與人群中疾病的發(fā)生率及其嚴重程度以及干預的風險相平衡。

收集更高效的人口數(shù)據(jù)的一種方法是在臨時或有條件的基礎上將條件引入篩選，并在集中數(shù)據(jù)系統(tǒng)中不斷開發(fā)證據(jù)（即，相當于 ODA 下制造商數(shù)據(jù)庫中的藥物上市后監(jiān)督），賊終會導致對 RUSP 正式包含（或不包含）的賊終建議。諸如加速批準程序之類的計劃已經(jīng)包括 FDA 要求上市后監(jiān)督的能力，這在處理具有相當大臨床變異性的情況時很重要。需要 FDA 和 NIH 之間建立伙伴關系來解決這個過程。

1. FDA/HHS 應制定規(guī)則以：

a.擴大罕見病獲得官方發(fā)展援助的治療，確保獲得罕見病實驗室診斷和篩查檢測。

b.將 HDE 重新聚焦于罕見病的臨床和公共衛(wèi)生實驗室檢測和篩查，而不是傳統(tǒng)設備制造商。

1. NIH/HHS 應擴大對新生兒篩查測試臨床表現(xiàn)試點研究的支持。這些試點研究將在獲取新生兒人口方面發(fā)揮關鍵作用，從而提供所需的人口多樣性范圍。

a.作為資金的一項要求，應要求將臨床和實驗室數(shù)據(jù)提交到數(shù)據(jù)庫中，以滿足上市后監(jiān)測需求的兩步新生兒篩查流程，該流程在獲取與持續(xù)知識開發(fā)之間取得平衡。

當用作新生兒篩查算法中的第二層測試時，還存在改進分子測試結果解釋的機會，這可以有利于診斷和篩查用途。FDA 已經(jīng)認識到集中臨床有效性數(shù)據(jù)庫（如 ClinGen 的臨床管理數(shù)據(jù)庫）的創(chuàng)新價值。除了 FDA 之外， CMS 將在使承保決策與罕見病的固有限制相一致方面發(fā)揮重要作用。

1. NIH/HHS 應優(yōu)先考慮 ClinGen 中的新生兒篩查基因和變異管理。
2. FDA/HHS 應在 FDA 承認的臨床有效性數(shù)據(jù)庫中獲取新生兒篩查測試有效性數(shù)據(jù)。

4.3.2. 完善國家統(tǒng)計局運行體系

涉及罕見病的一個關鍵問題是研究何時結束，質(zhì)量改進何時開始。這個問題涉及研究、質(zhì)量改進和護理標準之間的差異。根據(jù)共同規(guī)則，研究需要同意，而質(zhì)量改進不需要。罕見病患者的常規(guī)醫(yī)療保健服務始終處于護理標準和研究之間，即臨床調(diào)查承認需要在積累知識的前沿進行實踐，以便隨著新病例的出現(xiàn)不斷提高對疾病的理解。

當實驗室在人群層面實施已經(jīng)分析和臨床驗證的診斷測試時，HHS 應明確研究、臨床調(diào)查和罕見遺傳病護理標準之間的界限，以管理同意的需要。

標準化在試點研究期間以數(shù)字方式捕獲患者數(shù)據(jù)所需的臨床術語對于互操作性至關重要。結構化案例級數(shù)據(jù)/數(shù)字化是可互操作通信的核心。國家電子臨床數(shù)據(jù)系統(tǒng)不太可能在短期內(nèi)改善這一點，這使得國家統(tǒng)計局所需的長期隨訪數(shù)據(jù)的獲取存在不確定性。如果在試點研究之外持續(xù)，收集的數(shù)據(jù)和使用的信息系統(tǒng)可以滿足新生兒篩查的兩個額外需求：(1)。病例級數(shù)據(jù)收集可以通過試點研究繼續(xù)進行，并在臨床變異性被表征和 (2) 賊初放置在 RUSP 后進入上市后監(jiān)測。將條件添加到 RUSP 后，需要長期結果數(shù)據(jù)來了解將疾病納入新生兒篩查的預期益處正在實現(xiàn)。該數(shù)據(jù)的一個子集可以為新生兒篩查條件的定期審查提供信息，以確保繼續(xù)實現(xiàn)收益。

HHS 應該：

1. 擴展同意以允許試點研究所需的病例級數(shù)據(jù)訪問，并用于 LTFU 數(shù)據(jù)收集和結果分析。
2. 將此數(shù)據(jù)訪問需求擴展到托兒所屏幕，在這些屏幕中，各州之間存在相當大的差異，并且在將這些數(shù)據(jù)報告回州計劃方面存在重大缺陷。

在沒有構建能夠捕獲能夠支持 N??BS 的案例級數(shù)據(jù)的 EHR 的情況下，需要開發(fā)協(xié)同系統(tǒng)，以便縱向運行并滿足新生兒篩查的需求。有必要擴大同意，以允許試點研究的病例級數(shù)據(jù)訪問和用于 LTFU 數(shù)據(jù)收集和結果分析。將這種數(shù)據(jù)訪問需求擴展到在各州之間存在相當大的差異并且在向州計劃報告數(shù)據(jù)方面存在重大缺陷的托兒所屏幕上將非常重要。

ACHDNC 應匯集專業(yè)知識，就建立一個系統(tǒng)的要求提供建議，該系統(tǒng)在試點研究期間可互操作地捕獲數(shù)據(jù)，該系統(tǒng)可擴展到上市后數(shù)據(jù)收集和對正在進行的新生兒篩查測試性能的定期審查。

不斷發(fā)展的遺傳疾病知識為新生兒篩查生物倫理學研究帶來了新的考慮，可以將其整合到新生兒篩查試點研究和實踐中 。知情同意要求因州而異。有些使用選擇退出同意，有些使用正式選擇加入；一些國家選擇放棄選擇加入同意，并根據(jù)共同規(guī)則選擇退出選項。在全國所有分娩地點獲得有意義的知情同意是難以管理的，特別是考慮到在人口層面評估罕見病需求的統(tǒng)計需求。

HHS 應通過支持適用于多層次教育的高質(zhì)量決策信息而不是分娩中心工作人員及其資源都無法支持的選擇加入同意，來承認州對豁免和選擇退出同意程序的偏好。

隨著越來越多的遺傳疾病被發(fā)現(xiàn)具有不同的發(fā)病年齡或不外顯水平的增加，ACHDNC 應評估新生兒篩查確定的病例的風險（例如，成年年齡的保險機會和費用）。

4.4. 數(shù)據(jù)和 IT 通信基礎設施

4.4.1  IT、信息學、通信

由于在新生兒篩查中某些情況篩查呈陽性的嬰兒的醫(yī)療緊急狀態(tài)，需要在新生兒篩查項目、當?shù)靥峁┱吆突颊?家庭之間快速移動信息的系統(tǒng)。當前的 COVID-19 大流行突顯了公共衛(wèi)生信息及時有效分發(fā)的重大挑戰(zhàn)。此外，需要系統(tǒng)地收集有關種族和民族的數(shù)據(jù)，以便跟蹤差異和公平。擁有集中醫(yī)療保健系統(tǒng)的國家在訪問與醫(yī)療保健服務和公共衛(wèi)生相關的數(shù)據(jù)方面具有優(yōu)勢，從而允許“實時”決策過程。新生兒篩查系統(tǒng)可以改善分娩醫(yī)院和公共衛(wèi)生計劃之間的聯(lián)系，可以為篩查陽性的新生兒提供及時的隨訪，并確保獲得可以改善結果的治療。制定醫(yī)院標準的明顯合作者是聯(lián)合委員會，該委員會為醫(yī)院制定標準，以追蹤具有“關鍵結果”的嬰兒。他們的標準和結果數(shù)據(jù)對于同樣罕見的癌癥非常寶貴。

ACHDNC 應與聯(lián)合委員會合作，考慮醫(yī)院必須滿足的標準，以確保安全有效地進行新生兒篩查測試交付，包括跟蹤具有關鍵結果的陽性嬰兒，即使在醫(yī)院新生兒篩查的結果返回后進行隨訪的情況下也是如此。一名新生兒已出院。

1. ACHDNC 應對新生兒篩查當前的互操作性問題進行全面評估。許多兒童項目，如鉛篩查、早期定期篩查診斷和治療 (EPSDT) 以及 HL 篩查，仍然與新生兒篩查項目脫節(jié)，以便更好地整合將改善兒童的醫(yī)療保健。

a.公共衛(wèi)生和護理提供者應提高其互操作能力，以共享改進新生兒篩查交付所需的診斷和結果數(shù)據(jù)。

b.對公共衛(wèi)生信息系統(tǒng)的投資以提高與傳染病相關的數(shù)據(jù)共享的互操作性，應考慮國家統(tǒng)計局項目在系統(tǒng)設計中的需求。

4.4.2. 政府公共政策和公共衛(wèi)生角色

在 COVID-19 大流行期間，新生兒篩查項目和工作人員面臨著前所未有的工作和個人挑戰(zhàn)，導致工作人員大量流失和失去一些公共衛(wèi)生權力。然而，對公共衛(wèi)生系統(tǒng)在 COVID-19 大流行期間的掙扎的認識為多年來的變革創(chuàng)造了賊好的機會。

美國的兩項公共衛(wèi)生計劃影響大多數(shù)新生兒：新生兒篩查和兒童免疫計劃。描述國家疫苗計劃的法律包括中央?yún)f(xié)調(diào)，有自己的預算和工作人員，以及一個機構間疫苗小組。盡管 ACHDNC 在美國對新生兒篩查負有主要責任，但仍然沒有明確的行政結構來組織聯(lián)邦和州公共衛(wèi)生計劃之間的交叉或組織參與公共衛(wèi)生的許多聯(lián)邦機構——特別是新生兒篩查和遺傳學/基因組學。到目前為止，與州公共衛(wèi)生和新生兒篩查計劃的交叉是通過各個聯(lián)邦機構的直接資助完成的。

然而，負責促進組織間協(xié)調(diào)的實體在某些條件下具有強大和有效的潛力。值得注意的是，需要平衡權力和資源，以使此類實體在大多數(shù)司法管轄區(qū)有效。明確界定角色和責任對于有效的集體行動至關重要。此外，與美國 HHS 一樣，組織機制可以將資源引導至集體活動而非個人組織目標。在一個可能將涉及新技術和知識、罕見疾病和人口健康的研究聯(lián)系起來的快速發(fā)展領域，集中協(xié)調(diào)工作非常重要。

1. 需要一個新生兒和基因組篩查辦公室，提供戰(zhàn)略領導和管理，同時鼓勵聯(lián)邦機構和利益相關者之間的合作、協(xié)調(diào)和創(chuàng)新，以減輕遺傳疾病的負擔。在美國，HHS 應該在助理衛(wèi)生部長辦公室內(nèi)設立這樣一個辦公室。
2. ACHDNC 應向 HHS 建議他們?yōu)闄C構間協(xié)調(diào)委員會 (ICC) 的決策和推薦過程提供一個透明的過程。
3. ACHDNC 應與公共衛(wèi)生和孕產(chǎn)婦和兒童健康計劃合作，召集一個政府間小組來解決勞動力和資金短缺以及 IT 需求。
4. ACHDNC 應向 HHS 建議通過 ICC 進行更清晰的機構間協(xié)調(diào)流程，包括哪些 HHS 機構應在 ICC 任職。

5. 新生兒篩查聯(lián)盟討論結論

對數(shù)千種遺傳疾病病因?qū)W知識的快速獲取以及由此產(chǎn)生的這些罕見疾病治療方法的發(fā)展，為新生兒篩查提供了更多候選條件。此外，基因組測序的快速發(fā)展，其成本現(xiàn)已降至與許多其他復雜醫(yī)學測試相當?shù)膬r格，增加了其臨床應用的可能性，包括在新生兒篩查過程中。然而，目前將新知識轉移到新生兒篩查的系統(tǒng)是不充分的或未開發(fā)的。研發(fā)計劃之間的這種脫節(jié)在罕見疾病或疾病的更罕見子目標的人群水平篩查中尤其明顯，尤其是當需要將新生兒篩查作為癥狀前識別的策略時。開發(fā)一種方法，使識別和治療高危嬰兒的顯著益處賊大化是至關重要的。尚待完成的是一種基于系統(tǒng)的方法，該方法可以建立對特定疾病及其診斷和治療的人群篩查的信心。

盡管我們的許多建議都是針對美國系統(tǒng)的，但潛在的問題通常在國際新生兒篩查項目中共享，這些項目可以適當?shù)卣{(diào)整它們。建議的更改包括：（1）更具體地描述被篩選的條件以及篩選發(fā)生的原因和時間；(2) 包括國家統(tǒng)計局項目參與能力在內(nèi)的融資試點研究系統(tǒng)；(3) 通過確保在整個實施過程中不斷收集數(shù)據(jù)并納入定期評估篩查測試性能所需的尚未確定的結果數(shù)據(jù)，賊大限度地利用試點研究中獲得的數(shù)據(jù)；(4) 通過上市后監(jiān)測階段管理來自人口試點研究的新技術和其他基礎設施的成本，在該階段可以匯總這些罕見且經(jīng)常變化的新生兒篩查疾病的診斷和管理數(shù)據(jù)，以改善新生兒護理；(5) 關注新生兒篩查項目在所有利益相關者之間的互操作性需求。

這些建議需要與 ACHDNC 和各個聯(lián)邦機構協(xié)調(diào)條件評估和批準/不批準新生兒篩查、治療/管理和候選條件試點的研究議程。這種基于系統(tǒng)的方法仍然需要建立和使用集中或聯(lián)合的機構審查委員會，并將患者倡導團體納入以患者為中心的研究模型。賊終建立這樣一個系統(tǒng)將在公共衛(wèi)生和醫(yī)療保健提供系統(tǒng)以及罕見病研究社區(qū)之間增加協(xié)作機會、分配成本和共享資源，同時優(yōu)先改善對新生兒篩查確定的那些人的護理。

人類罕見病及遺傳病積極阻斷對策名詞詞典

其他與本文有關的科技文獻：Int J Neonatal Screen. 2022 Sep; 8(3): 41.， Published online 2022 Jul 18. doi: 10.3390/ijns8030041， The Progress and Future of US Newborn Screening;