【佳學(xué)基因檢測】女性不育癥基因檢測為什么必須包括DNA修復(fù)基因？
DNA修復(fù)基因及其在原發(fā)性卵巢功能減退癥和人類女性不孕癥中的作用
女性生殖障礙更為詳盡的基因解碼研究建立了DNA修復(fù)基因與卵泡成熟和質(zhì)量、生育衰老以及隨后的絕經(jīng)年齡的關(guān)聯(lián)關(guān)系。除了在減數(shù)分裂中的作用外,許多DNA損傷反應(yīng)基因也在有絲分裂期的細(xì)胞周期控制中發(fā)揮著重要作用。DNA修復(fù)機(jī)制的多樣性、不同組織中的差異表達(dá)、存在組織特異性DNA修復(fù)途徑替代方案、不有效penetrance、環(huán)境暴露以及其他風(fēng)險(xiǎn)因素解釋了DNA修復(fù)基因缺陷患者表型的可變性。因此,攜帶基因突變并因此受影響的個體可能表現(xiàn)為綜合征狀況或單一組織特異性表型。DNA修復(fù)基因的雙等位基因缺陷是導(dǎo)致綜合征狀況的原因,如范可尼貧血(FANCA、FANCB、FANCC、BRCA2、FANCD2、FANCE、FANCF、XRCC9、FANCI、BRIP1、PHF9、PALB2、RAD51C、SLX4、ERCC4、RAD51、BRCA1、UBE2T、XRCC2、MAD2L2、RFWD3)、沃納綜合征(RECQL2)、華沙斷裂綜合征(DDX11)、LIG4綜合征(LIG4)、布盧姆綜合征(BLM)、奈馬根斷裂綜合征(NBN)、運(yùn)動失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征(ATM)、三毛囊性痘瘡1型(ERCC2、ERCC3)和日光性皮膚癌(XPA、XPC、ERCC2、ERCC3、ERCC4)。這些綜合征是罕見的遺傳疾病,表現(xiàn)為易染色體斷裂和基因組不穩(wěn)定,導(dǎo)致有效、悠久、長期、很久性細(xì)胞周期阻滯和受影響細(xì)胞凋亡。因此,攜帶病理變異的患者會出現(xiàn)生長遲緩、皮膚病變、骨髓和免疫缺陷、神經(jīng)發(fā)育問題、內(nèi)分泌和早發(fā)性性腺功能障礙,以及易患癌癥的傾向。
還有一些患者存在MCM8、MCM9、XRCC4和MSH5等DNA修復(fù)基因雙等位基因變異,表現(xiàn)為非綜合征性原發(fā)性卵巢功能減退癥。在MCM8或MCM9基因中發(fā)現(xiàn)同源致病性變異的女性出現(xiàn)高促性腺激素原發(fā)性閉經(jīng)、甲狀腺功能減退、生長遲緩以及卵巢缺失或極小。在調(diào)查時(shí),沒有受影響女性患癌癥;但在她們的體細(xì)胞中觀察到過度染色體斷裂。一份報(bào)告顯示,MCM9致病性變異與原發(fā)性高促性腺激素性性腺功能減退伴有早發(fā)結(jié)直腸癌相關(guān)的家系。雜合突變攜帶者看似健康和生育力正常,盡管與野生型MCM8和MCM9個體相比,她們的染色體斷裂數(shù)量也有所增加。有趣的是,基于人群的全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn),MCM8基因編碼外顯子9的一個非同義單核苷酸多態(tài)性(rs16991615)與白人、歐洲人、非裔美國人和西班牙裔女性的絕經(jīng)年齡存在賊強(qiáng)相關(guān)性。這些結(jié)果表明,MCM8以及可能其他DNA修復(fù)基因調(diào)控從性腺形成到絕經(jīng)的整個生育期,雜合變異可能會為原發(fā)性卵巢功能減退癥、卵巢儲備減少和不孕癥提供風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)。MCM8的變異也與竇卵泡計(jì)數(shù)相關(guān)。MCM8和MCM9的作用機(jī)制目前正在廣泛研究中。MCM8和MCM9都是在DNA損傷位點(diǎn)快速招募以解決雙鏈斷裂的復(fù)合物的成員。在減數(shù)分裂過程中,需要產(chǎn)生程序化雙鏈斷裂以實(shí)現(xiàn)同源染色體的正確分離和交換。為了維護(hù)生殖細(xì)胞的基因組完整性并防止DNA可能受損,必須通過同源重組介導(dǎo)的機(jī)制修復(fù)斷裂。無法有效修復(fù)染色體末端會激活細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致生殖細(xì)胞耗竭和卵巢儲備劇減。MCM8/MCM9缺陷可能導(dǎo)致由于未修復(fù)的DNA雙鏈斷裂而引起卵細(xì)胞丟失。
