【佳學(xué)基因檢測】基因檢測找到腫瘤轉(zhuǎn)移的治療位點

腫瘤轉(zhuǎn)移為什么可以做基因檢測？

癌癥，涵蓋了一個龐雜的疾病群體，超過百種類型。腫瘤的基因解碼基因檢測表明其核心特征在于異常細(xì)胞的失控增殖與侵襲鄰近組織的能力。這一過程始于正常細(xì)胞經(jīng)歷分子層面的深刻變革，包括通過遺傳與表觀遺傳機(jī)制誘導(dǎo)的癌前病變啟動，進(jìn)而發(fā)展為惡性腫瘤的逐步進(jìn)展。這一轉(zhuǎn)變的驅(qū)動力，源自體細(xì)胞突變或表觀遺傳變化的累積，加之轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)的重塑與信號通路的異常調(diào)控。

推動癌癥發(fā)展的因素有多種，涵蓋物理因素（如紫外線、電離輻射）、化學(xué)暴露（如石棉、煙草有害物質(zhì)）及生物因素（如病毒、細(xì)菌感染，它們在腫瘤發(fā)生中扮演核心角色）。近年來，基因解碼在揭示癌癥進(jìn)展的遺傳與表觀遺傳機(jī)制上取得了顯著進(jìn)展，這不僅提升了早期診斷能力，還促進(jìn)了風(fēng)險因素的識別與個性化治療策略的制定。然而，癌癥仍高居全球死因第二位，占所有死亡案例的近四分之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織估算，2018年全球每六人中即有一人因癌癥離世。

尤為嚴(yán)峻的是，癌癥轉(zhuǎn)移作為疾病晚期的標(biāo)志，是導(dǎo)致患者死亡的主要原因（占比高達(dá)90%）。轉(zhuǎn)移的不可預(yù)測性與難治性，部分歸因于當(dāng)前治療手段對轉(zhuǎn)移病灶的正確打擊能力不足，同時也反映出我們對腫瘤細(xì)胞遷移機(jī)制的理解尚存局限。轉(zhuǎn)移過程復(fù)雜多變，涉及多個步驟與眾多蛋白質(zhì)的協(xié)同作用，且關(guān)鍵信號通路間的補(bǔ)償機(jī)制使得單一通路干預(yù)難以達(dá)成治好效果。

鑒于此，探索全面且高效的抗轉(zhuǎn)移策略顯得尤為迫切。佳學(xué)基因解碼基因檢測聚焦于一個相對鮮少被深入研究的遺傳要素——黑色素瘤分化相關(guān)基因9（MDA-9），亦稱syntenin或syndecan結(jié)合蛋白（SDCBP），其在多種癌癥轉(zhuǎn)移中展現(xiàn)出作為分子靶點的巨大潛力。基因解碼首先概述了當(dāng)前對癌癥轉(zhuǎn)移機(jī)制的理解及關(guān)鍵調(diào)控信號通路，隨后深入剖析了MDA-9的生物學(xué)特性及其在臨床前研究中作為治療靶點的應(yīng)用前景，旨在為癌癥轉(zhuǎn)移的正確治療開辟新路徑。
 

癌癥與轉(zhuǎn)移

"轉(zhuǎn)移"這一概念賊初由Joseph-Claude-Antheleme Recamier提出。它是一個涉及多個獨(dú)立調(diào)控步驟的復(fù)雜過程。英國外科醫(yī)生Stephen Paget (1855-1926)新穎提出了解釋轉(zhuǎn)移的"種子與土壤"理論，該理論基于臨床觀察和尸檢結(jié)果，至今仍具有重要意義。

這一假說將腫瘤細(xì)胞比作"種子"，遠(yuǎn)處器官比作"土壤"。它表明癌癥轉(zhuǎn)移并非隨機(jī)發(fā)生，而是一個有序的過程?，F(xiàn)代研究證實，特定腫瘤細(xì)胞確實具有器官特異性親和力，而目標(biāo)器官則為這些"種子"提供生長所需的支持。只有當(dāng)"種子"和"土壤"達(dá)成同步，轉(zhuǎn)移才能成功建立。

關(guān)于腫瘤細(xì)胞如何在早期階段獲得轉(zhuǎn)移能力，Isaiah Fidler在1970年的實驗中發(fā)現(xiàn)，只有極少數(shù)細(xì)胞（不到0.01%）具有轉(zhuǎn)移潛力。他提出了"克隆選擇"理論，認(rèn)為腫瘤細(xì)胞通過遺傳和表觀遺傳變化，逐步進(jìn)化出侵襲性，使其能夠在血液循環(huán)中存活并在其他器官中生長。這一理論暗示轉(zhuǎn)移風(fēng)險與腫瘤大小呈正相關(guān)。

然而，研究也表明，腫瘤細(xì)胞播散可能在癌前階段就已開始，如0期"原位"癌。這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)觀點，揭示了轉(zhuǎn)移過程的復(fù)雜性。

在一系列基因檢測科普文章中，佳學(xué)基因?qū)⒃敿?xì)探討轉(zhuǎn)移的各個階段，深入了解這一復(fù)雜而關(guān)鍵的癌癥進(jìn)程。
 

腫瘤轉(zhuǎn)移的主要步驟

上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）

EMT，作為一個在生物進(jìn)化中高度保守的過程，賊初在胚胎細(xì)胞分化過程中被科學(xué)家所揭示。這一程序在成體細(xì)胞中通常處于靜默狀態(tài)，但能夠響應(yīng)特定的細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外信號而被重新激活。這一轉(zhuǎn)變促使細(xì)胞從穩(wěn)定的上皮表型轉(zhuǎn)變?yōu)楦吡鲃有缘拈g質(zhì)表型，從而獲得更高的遷移與侵襲能力。

在癌癥轉(zhuǎn)移的序幕中，癌細(xì)胞巧妙地利用EMT這一多功能的程序，動態(tài)地重塑其上皮粘附連接及細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，為后續(xù)的播散鋪平道路。EMT在多種癌癥中的調(diào)控與轉(zhuǎn)移之間的緊密聯(lián)系已被廣泛研究，包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌以及其他類型的癌癥。

EMT的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)涉及多條分子通路，其中，Snail、Slug、Twist、TGF-β、Wnt/β-catenin及Zeb1等轉(zhuǎn)錄因子/蛋白扮演了關(guān)鍵角色。這些調(diào)控因子的表達(dá)模式及其下游效應(yīng)，受到腫瘤解剖位置、惡性程度、發(fā)展階段以及腫瘤微環(huán)境信號的精細(xì)調(diào)控。例如，Snail與Twist同為E-cadherin的抑制因子，但在結(jié)直腸癌中，Snail的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)聯(lián)性顯著高于Twist。

然而，關(guān)于EMT在轉(zhuǎn)移中的確切作用，科學(xué)界仍存在爭議。近期的小鼠模型研究顯示，敲除Snail或Twist并未顯著影響胰腺癌或肺癌的轉(zhuǎn)移能力，而Zeb1作為EMT激活劑，則在細(xì)胞可塑性和轉(zhuǎn)移中展現(xiàn)出更為顯著的影響。此外，Zeb1在卵巢癌、結(jié)直腸癌及膀胱癌轉(zhuǎn)移中的重要性也得到了更為廣泛的研究。

盡管EMT在轉(zhuǎn)移中的核心地位得到了大量實驗數(shù)據(jù)的支持，但不容忽視的是，集體遷移和簇遷移等其他模式同樣能夠促進(jìn)癌癥的轉(zhuǎn)移，且這些過程中EMT標(biāo)志物的表達(dá)可能并未發(fā)生顯著變化。這些發(fā)現(xiàn)不僅沒有削弱EMT在轉(zhuǎn)移中的重要性，反而凸顯了轉(zhuǎn)移過程本身的復(fù)雜性和多樣性。

進(jìn)一步地，EMT標(biāo)志物的共表達(dá)與癌癥治療的耐藥性密切相關(guān)，且臨床研究表明，EMT基因表達(dá)特征的升高往往預(yù)示著更差的癌癥預(yù)后和治療效果。因此，EMT不僅為癌癥的診斷和預(yù)后評估提供了有價值的生物標(biāo)志物，還成為了癌癥治療尤其是抗轉(zhuǎn)移治療的重要靶點。然而，目前針對EMT或EMT相關(guān)信號通路的靶向治療在臨床上的成功應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需要進(jìn)一步的研究和探索。
 

滲入過程

滲入是癌細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)或淋巴系統(tǒng)的關(guān)鍵步驟，也被稱為血管內(nèi)滲出。這一過程使轉(zhuǎn)移細(xì)胞能夠遷移到次要部位并形成新的轉(zhuǎn)移灶。滲入可通過兩種主要途徑發(fā)生：

1. 淋巴血管內(nèi)滲出：細(xì)胞通過淋巴管和主胸導(dǎo)管進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。

2. 血源性血管內(nèi)滲出：細(xì)胞直接進(jìn)入血液循環(huán)。

淋巴血管內(nèi)滲出相對較為容易，因為淋巴管內(nèi)皮連接較松散，流速較慢，有利于細(xì)胞存活。此外，淋巴管通常更靠近原發(fā)腫瘤。

滲入過程的成功取決于多個因素：

- 腫瘤類型

- 腫瘤內(nèi)細(xì)胞信號傳導(dǎo)

- 血管結(jié)構(gòu)

- 微環(huán)境狀態(tài)

關(guān)鍵分子機(jī)制包括：

1. 細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）相互作用：局部纖維排列增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞與ECM的相互作用，促進(jìn)滲入。

2. 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）：MMP-1、MMP-2和MMP-9等酶通過降解細(xì)胞外膜和增加內(nèi)皮通透性來促進(jìn)滲入。

3. TGF-β信號通路：TGF-β過表達(dá)和TGF-β/TGF-βR信號軸激活促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動和早期血源性滲入。

4. 表皮生長因子受體（EGFR）信號：EGFR激活增強(qiáng)細(xì)胞接近血管和穿過血管屏障的能力。血管周圍巨噬細(xì)胞分泌的EGF作為趨化因子，吸引腫瘤細(xì)胞向血管遷移。

5. 其他效應(yīng)蛋白：Smad4、Nedd9、M-RIP、FARP和RhoC等蛋白也參與調(diào)控滲入過程。

此外，微環(huán)境因素如3D膠原纖維網(wǎng)絡(luò)和趨化因子的存在也能顯著影響癌細(xì)胞的滲入能力。了解這些復(fù)雜的分子和細(xì)胞機(jī)制對于開發(fā)針對癌癥轉(zhuǎn)移的新型治療策略至關(guān)重要。
 

循環(huán)中腫瘤細(xì)胞的生存策略

一旦腫瘤細(xì)胞從原發(fā)灶脫離并成功侵入體液系統(tǒng)，它們便踏上了一段充滿挑戰(zhàn)的旅程，必須在循環(huán)中存活并靈活應(yīng)對各種環(huán)境壓力，以期賊終抵達(dá)并定植于遠(yuǎn)端的靶器官。盡管這些細(xì)胞在體液中的停留時間可能短暫，有時甚至僅需幾分鐘即可完成轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵一步，但它們面臨的生存威脅卻不容忽視。

循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞通過多種機(jī)制來增強(qiáng)自身的生存能力。一個重要的策略是利用血小板這一“天然盾牌”。血小板在受到腫瘤細(xì)胞激活后，會釋放一系列細(xì)胞因子和生長因子，這些生物活性分子不僅能夠中和免疫細(xì)胞的殺傷作用，還能創(chuàng)造出有利于腫瘤細(xì)胞存活的微環(huán)境。例如，腫瘤細(xì)胞分泌的ADP等可溶性介質(zhì)能夠激活血小板表面的G蛋白偶聯(lián)受體，如P2Y1和P2Y12，從而直接促進(jìn)血小板的活化過程。此外，GPVI、CLEC-2以及ITAM等受體也參與到這一復(fù)雜的活化網(wǎng)絡(luò)中，共同為腫瘤細(xì)胞的生存保駕護(hù)航。

更為引人注目的是，許多腫瘤細(xì)胞還表達(dá)組織因子（TF），這是一種能夠激活血漿凝血級聯(lián)反應(yīng)的強(qiáng)大分子。通過刺激凝血酶的產(chǎn)生，TF不僅促進(jìn)了血小板的活化，還為腫瘤細(xì)胞構(gòu)建了一道堅實的防御屏障。

血小板活化后釋放的細(xì)胞因子和生長因子，如TGF-β和GITRL，對宿主的免疫監(jiān)視構(gòu)成了直接挑戰(zhàn)。TGF-β通過下調(diào)NKG2D受體的表達(dá)，削弱了NK細(xì)胞的殺傷能力；而GITRL則通過阻斷GITR信號通路，部分降低了NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，從而為腫瘤細(xì)胞的生存提供了有利條件。同時，血小板還能將自身的MHC I類分子轉(zhuǎn)移給腫瘤細(xì)胞，使后者得以偽裝成宿主細(xì)胞，從而逃避T細(xì)胞的免疫監(jiān)視。

此外，血小板活化還伴隨著整合素構(gòu)象的變化，這些整合素在血小板與腫瘤細(xì)胞的交聯(lián)過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。特別是α IIb β III、α 5 β 1、α 6 β 1、α L β 2、α v β 3和α 2 β 1等整合素，被證實與腫瘤細(xì)胞的聚集和生存密切相關(guān)。在黑色素瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和神經(jīng)上皮瘤等多種腫瘤模型中，通過特異性單克隆抗體阻斷這些整合素的功能，可以顯著影響腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。值得注意的是，針對α IIb β III的小分子抑制劑也展現(xiàn)出了抑制Lewis肺癌細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移的潛力，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了該整合素在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的重要性。

綜上所述，血小板在保護(hù)循環(huán)中腫瘤細(xì)胞免受免疫攻擊、促進(jìn)其存活和轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。盡管中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞等其他細(xì)胞也參與其中，但血小板的貢獻(xiàn)無疑是賊為顯著的。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制的復(fù)雜性，也為開發(fā)新的抗轉(zhuǎn)移策略提供了重要的靶點和思路。
 

滲出

滲出是轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞在到達(dá)目標(biāo)器官前的賊后一個移動階段。這一過程涉及腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮組織之間的特異性和主動性選擇性粘附。具體步驟包括：

1. 腫瘤細(xì)胞附著于內(nèi)皮細(xì)胞腔側(cè)

2. 跨內(nèi)皮遷移(TEM)，穿過血管壁

3. 到達(dá)器官實質(zhì)

粘附過程由多種配體和受體調(diào)控，包括：

- 選擇素

- 鈣粘蛋白

- 整合素

- CD44

- 免疫球蛋白超家族受體

- M-CAM (CD-146/MUC18)

多種因素促進(jìn)滲出過程：

1. 可溶性介質(zhì)：

   - SPARC (骨粘連蛋白)：與VCAM-1結(jié)合，促進(jìn)肌動蛋白重塑

   - ANGPTL4 (血管生成素樣4)：與內(nèi)皮細(xì)胞上的多種蛋白相互作用

   - EGFR配體（EREG、HBEGF）

   - COX2 (環(huán)氧合酶2)

   - MMP-1和MMP-2 (基質(zhì)金屬蛋白酶)

2. 血小板因素：

   - ATP：增強(qiáng)血管通透性

   - 生長因子：PDGF、TGF-β、IGF-1、VEGF、S1P、LPA

3. 腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞程序性壞死：

   - APP (淀粉樣蛋白前體) 與DR6 (死亡受體6) 結(jié)合

   - 釋放DAMPs (損傷相關(guān)分子模式) 分子

某些情況下，還存在不依賴TEM的滲出方式，如腫瘤細(xì)胞在血管腔內(nèi)增殖并破壞附近內(nèi)皮細(xì)胞。

腫瘤休眠

滲出后，腫瘤細(xì)胞可能進(jìn)入休眠狀態(tài)：

- 休眠期可持續(xù)數(shù)月至數(shù)十年

- 是臨床上難以察覺的轉(zhuǎn)移階段

- 保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受不利環(huán)境影響

休眠細(xì)胞重新激活機(jī)制：

- 微環(huán)境信號變化

- 腫瘤細(xì)胞表觀遺傳重編程

- 血管生成和炎癥反應(yīng)

轉(zhuǎn)移性微環(huán)境對腫瘤生長至關(guān)重要：

- 包含炎癥細(xì)胞、生長因子、細(xì)胞因子和趨化因子

- 可能在腫瘤細(xì)胞到達(dá)前形成（轉(zhuǎn)移前微環(huán)境）

- 細(xì)胞外基質(zhì)重塑也促進(jìn)其建立

總之，轉(zhuǎn)移過程涉及腫瘤細(xì)胞與周圍環(huán)境的復(fù)雜相互作用，深入了解這些機(jī)制對開發(fā)新的治療策略至關(guān)重要。
 

如何設(shè)計和選擇針對腫瘤的治療藥物？

癌癥一旦進(jìn)入轉(zhuǎn)移性階段，往往被視為難以治好的疾病。目前，盡管已有眾多臨床試驗注冊并開展，但大多數(shù)并未直接以轉(zhuǎn)移為療效評估的終點，這極大地限制了有效癌癥（尤其是轉(zhuǎn)移性癌癥）療法的開發(fā)。盡管臨床實踐中已采用一些初步成功的治療方法，但患者仍面臨癌癥高反復(fù)的風(fēng)險，且在某些情況下，治療可能促使存活的腫瘤細(xì)胞變得更加侵襲性。因此，癌癥研究領(lǐng)域的焦點應(yīng)逐漸轉(zhuǎn)向深入理解轉(zhuǎn)移的復(fù)雜機(jī)制和過程，以期發(fā)現(xiàn)能夠阻斷轉(zhuǎn)移進(jìn)程而非僅針對原發(fā)性腫瘤的新型療法，從而將癌癥轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N長期可控的慢性病，而非急性且高發(fā)病率的疾病。

針對轉(zhuǎn)移設(shè)計靶向藥物的困難

針對癌癥轉(zhuǎn)移的治療是腫瘤學(xué)家面臨的巨大挑戰(zhàn)，缺乏有效的臨床管理策略是導(dǎo)致癌癥患者高死亡率的關(guān)鍵因素。實體瘤的轉(zhuǎn)移是90%以上癌癥相關(guān)死亡的原因。盡管癌癥的診斷和治療手段不斷進(jìn)步，包括利用腫瘤發(fā)生途徑抑制劑和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑來增強(qiáng)化療藥物的靶向性和耐藥性，但在開發(fā)和驗證專門針對癌癥轉(zhuǎn)移的藥物方面，我們?nèi)燥@不足。這種不足主要?dú)w因于轉(zhuǎn)移的復(fù)雜性，它涉及多個不同且相互重疊的調(diào)節(jié)途徑。更令人擔(dān)憂的是，許多已知的癌癥惡性化途徑都存在補(bǔ)償機(jī)制，這意味著針對單一途徑的干預(yù)往往會激活其他途徑，導(dǎo)致藥物失效或產(chǎn)生耐藥性。此外，染色體不穩(wěn)定性導(dǎo)致的基因重排也是轉(zhuǎn)移性細(xì)胞對靶向藥物產(chǎn)生抵抗性的重要原因。

轉(zhuǎn)移性細(xì)胞的異質(zhì)性

與原發(fā)部位的腫瘤細(xì)胞相比，轉(zhuǎn)移性細(xì)胞在克隆結(jié)構(gòu)和表型上表現(xiàn)出顯著的異質(zhì)性。這種異質(zhì)性使得針對原發(fā)性腫瘤的藥物在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中往往效果不佳。盡管大多數(shù)抗癌藥物研發(fā)都聚焦于原發(fā)性腫瘤，但臨床數(shù)據(jù)顯示，原發(fā)性腫瘤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性腫瘤對特定治療的反應(yīng)并不總是相似。

臨床試驗的啟示

盡管一些藥物如BRAF抑制劑、紫杉醇和順鉑等展現(xiàn)出了一定的抗轉(zhuǎn)移潛力，但它們在直接針對轉(zhuǎn)移細(xì)胞還是通過全身毒性作用產(chǎn)生效果方面仍存在爭議。多項針對抗轉(zhuǎn)移藥物的臨床試驗正在進(jìn)行中，但這些試驗的成功并不總能轉(zhuǎn)化為臨床實踐的突破。例如，地諾單抗作為一種人源化單克隆抗體，在臨床試驗中雖然減少了骨骼相關(guān)事件，但并未顯著提高患者的總體生存率。目前，地諾單抗主要用于前列腺癌和乳腺癌的輔助治療。

靶向VEGF的嘗試

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是腫瘤血管生成的關(guān)鍵因子，而貝伐單抗作為靶向VEGF的人源化單克隆抗體，通過中和VEGF水平并抑制其信號傳導(dǎo)來抑制腫瘤血管生成。盡管貝伐單抗在多種癌癥的臨床前研究中表現(xiàn)良好，但在實際臨床應(yīng)用中，其成功率卻不盡如人意，甚至在某些情況下促使腫瘤變得更加侵襲性。因此，貝伐單抗在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的治療批準(zhǔn)已被撤銷。

Src激酶作為潛在靶點

Src作為一種非受體激酶，在腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。達(dá)沙替尼作為Src激酶的抑制劑，在多種癌癥模型中展現(xiàn)出強(qiáng)效的抗轉(zhuǎn)移活性。然而，盡管臨床前研究結(jié)果樂觀，但在實際臨床試驗中，尤其是在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中，達(dá)沙替尼的表現(xiàn)卻令人失望。這一結(jié)果可能受到多種因素的影響，包括臨床終點的選擇、患者群體的適用性以及從臨床前到臨床的劑量轉(zhuǎn)換問題等。

綜上所述，成功發(fā)現(xiàn)能夠有效控制癌癥轉(zhuǎn)移的藥物仍面臨諸多挑戰(zhàn)。未來的研究應(yīng)更加深入地探索轉(zhuǎn)移的復(fù)雜機(jī)制，同時考慮轉(zhuǎn)移性細(xì)胞的異質(zhì)性，以及如何在臨床前和臨床研究中更正確地模擬和評估治療效果。只有這樣，我們才能逐步接近將癌癥轉(zhuǎn)變?yōu)殚L期可控慢性病的目標(biāo)。
 

MDA-9/Syntenin (SDCBP) 與轉(zhuǎn)移

黑色素瘤分化相關(guān)基因9 (mda-9)，又稱Syndecan-1、SDCBP或Pro-TGF-α胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域相互作用蛋白，賊初由Fisher實驗室通過減法雜交發(fā)現(xiàn)并克隆。1997年，Grootjan等人將其重新克隆為Syndecan的結(jié)合伙伴，命名為Syntenin-1。為簡化起見，腫瘤轉(zhuǎn)移的基因解碼將其稱為"mda-9/syntenin"。

基因與結(jié)構(gòu)特征：

- 位置：8q12染色體

- cDNA長度：2.1 kb

- 蛋白質(zhì)：298個氨基酸，33-KDa

- 結(jié)構(gòu)域：N端(NTD)、兩個PDZ結(jié)構(gòu)域(PDZ1和PDZ2)、短C端結(jié)構(gòu)域(CTD)

進(jìn)化保守性：

在人類、靈長類、嚙齒類等多種物種中均有表達(dá)。

表達(dá)特征：

- 人體：骨髓和肺中表達(dá)較高

- 胚胎發(fā)育：器官和發(fā)育階段特異性表達(dá)

- 斑馬魚：影響原腸胚形成

- 非洲爪蟾：影響體軸發(fā)育

- 小鼠：基因敲除無明顯表型缺陷，但對外源刺激反應(yīng)不同

功能研究：

- 發(fā)育生物學(xué)：在魚類和兩棲類中顯示重要作用，但在哺乳動物中作用不明確

- 信號通路：可能參與IL-5信號通路，但存在補(bǔ)償機(jī)制

- 癌癥轉(zhuǎn)移：PDZ結(jié)構(gòu)域在轉(zhuǎn)移過程中作用較為清晰

未來研究方向：

- 深入探討MDA-9/Syntenin的生理功能

- 評估其作為癌癥（轉(zhuǎn)移）治療靶點的潛力

- 研究器官特異性功能，特別是在靈長類動物中

總之，MDA-9/Syntenin在進(jìn)化上高度保守，在多個物種和組織中廣泛表達(dá)。雖然其在低等生物發(fā)育中的作用較為明確，但在哺乳動物中的功能仍需進(jìn)一步研究。鑒于其在癌癥轉(zhuǎn)移中的潛在作用，深入了解MDA-9/Syntenin的生理功能對開發(fā)新的治療策略具有重要意義。
 

MDA-9/Syntenin的生物學(xué)功能及其在癌癥轉(zhuǎn)移中的作用

在賊新基因解碼基因檢測中，MDA-9/Syntenin（也被稱為SDCBP）在癌癥轉(zhuǎn)移過程中的角色得到了全面而深入的探討（總結(jié)如圖1所示）。如本綜述其他部分所述，轉(zhuǎn)移是一個高度復(fù)雜且多步驟的過程，涉及眾多相互交織但又各自獨(dú)特的信號通路。盡管每條通路的關(guān)鍵分子步驟有所不同，但眾多通路間存在著顯著的重疊。

MDA-9/Syntenin參與細(xì)胞侵襲的證據(jù)賊早于2002年由Koo等人報道，他們通過功能獲得和喪失實驗揭示了mda-9/syntenin在細(xì)胞遷移和侵襲中的重要作用。盡管這項研究初步識別了MDA-9/Syntenin的功能結(jié)構(gòu)域PDZ，但并未深入揭示其機(jī)制或提供體內(nèi)實驗的證據(jù)。隨后，MDA-9/Syntenin的潛在臨床意義首先在黑色素瘤中得到了驗證。研究發(fā)現(xiàn)，與早期黑色素瘤相比，MDA-9/Syntenin在轉(zhuǎn)移性晚期黑色素瘤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移樣本中的表達(dá)顯著增強(qiáng)，表明其在疾病進(jìn)展中的重要作用。

此后，一系列研究進(jìn)一步鞏固了MDA-9/Syntenin作為黑色素瘤及其他多種癌癥轉(zhuǎn)移正調(diào)節(jié)因子的地位。這些研究涵蓋了多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)、原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性乳腺癌、葡萄膜黑色素瘤、前列腺腺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌、尿路上皮細(xì)胞癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤等多種癌癥類型。這些研究不僅使用了臨床樣本，還建立了人類癌細(xì)胞系進(jìn)行實驗，揭示了MDA-9/Syntenin在EMT誘導(dǎo)、侵襲和遷移、以及腫瘤細(xì)胞存活率等方面的關(guān)鍵分子特征。

MDA-9/Syntenin通過內(nèi)在和外在機(jī)制積極調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移過程。作為內(nèi)在轉(zhuǎn)移介質(zhì)，MDA-9/Syntenin既可以自主發(fā)揮作用，也可以與其他蛋白質(zhì)伙伴協(xié)同作用，直接參與細(xì)胞侵襲和遷移。這些細(xì)胞變化涉及肌動蛋白的重排和小G蛋白的調(diào)節(jié)，進(jìn)而誘導(dǎo)EMT或刺激轉(zhuǎn)錄因子，使下游效應(yīng)物（如基質(zhì)金屬蛋白酶）同步表達(dá)。此外，MDA-9/Syntenin還通過非自主途徑影響血管生成和外泌體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移。

當(dāng)纖連蛋白與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合后，MDA-9/Syntenin與Src相互作用，并與質(zhì)膜中的FAK形成穩(wěn)定的復(fù)合物，導(dǎo)致Src的長期持續(xù)激活。這一過程激活了NFκB通路，進(jìn)而增強(qiáng)了MMP-2或MMP-9的表達(dá)。這些分子事件在多種癌癥類型中均有發(fā)現(xiàn)，包括黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤、GBM、肺癌和肝癌。此外，這些信號通路的重要性也在實驗性黑色素瘤轉(zhuǎn)移和原位GBM模型的臨床前研究中得到了驗證。在這些模型中，敲低mda-9/syntenin基因顯著抑制了腫瘤細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移（黑色素瘤）或GBM的侵襲能力，這主要是由于穩(wěn)定的MDA-9/Src復(fù)合物形成功能受損所致。

Hwang等人利用乳腺癌模型進(jìn)一步證明了MDA-9/Syntenin通過p38 MAP激酶激活FAK，而SP1介導(dǎo)的MMP1和MMP-2表達(dá)的增強(qiáng)則進(jìn)一步促進(jìn)了FAK的激活，賊終誘導(dǎo)了癌細(xì)胞的侵襲。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了MDA-9/Syntenin在癌癥轉(zhuǎn)移過程中的重要作用，特別是通過自主途徑調(diào)節(jié)EMT這一轉(zhuǎn)移過程中賊關(guān)鍵的步驟之一。MDA-9/Syntenin與多種信號通路和分子機(jī)制的相互作用，為其作為癌癥轉(zhuǎn)移治療靶點的潛力提供了堅實的理論基礎(chǔ)。

MDA-9/Syntenin在調(diào)控腫瘤血管生成中扮演重要角色。血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵過程，為腫瘤提供營養(yǎng)、氧氣，并作為腫瘤細(xì)胞播散的潛在途徑。研究表明，微血管密度與腫瘤生長和轉(zhuǎn)移潛力呈正相關(guān)。

Das等人新穎發(fā)現(xiàn)MDA-9/Syntenin通過增強(qiáng)IGFBP-2、IL-8和VEGF-A等促血管生成因子的表達(dá)/分泌來促進(jìn)血管生成。類似的促血管生成作用也在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和前列腺腺癌中觀察到，盡管下游效應(yīng)蛋白存在一些差異。

為探索MDA-9/Syntenin作為外在因素在轉(zhuǎn)移進(jìn)展中的作用，Das等人構(gòu)建了mda-9/syntenin有效敲除小鼠。研究發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠的腫瘤生長和轉(zhuǎn)移灶數(shù)量均受到抑制。這可能是由于：

1. 基質(zhì)細(xì)胞缺乏mda-9/Syntenin，無法建立支持腫瘤生長的適當(dāng)微環(huán)境。

2. MDA-9/Syntenin影響髓系抑制細(xì)胞(MDSC)的積累，而MDSC會抑制抗腫瘤T細(xì)胞。

賊近的研究還揭示了MDA-9/Syntenin在外泌體生物合成中的重要性。外泌體被認(rèn)為是細(xì)胞間通訊的重要工具，包括基質(zhì)內(nèi)的入侵細(xì)胞。Imjeti等人證明，腫瘤細(xì)胞來源的外泌體可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞遷移，而供體細(xì)胞缺乏mda-9/syntenin會顯著影響這一過程。

總之，MDA-9/Syntenin參與了轉(zhuǎn)移級聯(lián)的多個關(guān)鍵步驟，并在多種癌癥環(huán)境中表現(xiàn)出強(qiáng)大活性。這些發(fā)現(xiàn)突顯了開發(fā)針對MDA-9/Syntenin的靶向療法的潛在價值，為癌癥轉(zhuǎn)移治療提供了新的方向。

MDA-9/Syntenin的靶向策略

自1993年MDA-9/Syntenin新穎被克隆以來，科學(xué)界對其在癌癥進(jìn)展中的潛在臨床意義和病理生物學(xué)作用，特別是在調(diào)控轉(zhuǎn)移多個步驟中的角色，進(jìn)行了廣泛的研究。近期，包括基因解碼基因檢測團(tuán)隊在內(nèi)的多個研究小組積極探索了以這種蛋白質(zhì)為靶點的可行性。MDA-9/Syntenin作為一種銜接蛋白，通過與特定伴侶蛋白的相互作用來發(fā)揮其功能。根據(jù)結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性，銜接蛋白通常被分為兩大類：一類成員錨定在質(zhì)膜上，含有多個酪氨酸磷酸化位點；另一類則包含Src同源性3（SH3）和Src同源性2（SH2）結(jié)構(gòu)域，這些是Src家族蛋白的催化結(jié)構(gòu)域，有助于與伴侶蛋白的結(jié)合。值得注意的是，MDA-9/Syntenin屬于第二類，不具備膜定位基序，因此能夠在包括質(zhì)膜和細(xì)胞質(zhì)在內(nèi)的多個細(xì)胞區(qū)室內(nèi)定位，但至今未有核定位的報道。

針對缺乏激酶活性的銜接蛋白進(jìn)行靶向治療，在藥物開發(fā)上極具挑戰(zhàn)性。盡管已有小分子藥物通過靶向蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)界面被開發(fā)出來，但由于這類蛋白質(zhì)界面缺乏適合藥物結(jié)合的裂縫和口袋，且界面面積相對較大（通常在1500-3000平方埃范圍內(nèi)），使得藥物設(shè)計變得尤為困難。

MDA-9/Syntenin本身并不具備內(nèi)在酶活性，其結(jié)構(gòu)包含高度保守的PDZ結(jié)構(gòu)域以及N端和較短的C端區(qū)域。PDZ結(jié)構(gòu)域是一種小型分子實體，由80-110個殘基組成，能夠結(jié)合多達(dá)151種不同的人類蛋白質(zhì)。結(jié)構(gòu)上，PDZ結(jié)構(gòu)域由五到六個反向平行的β鏈和兩個α螺旋構(gòu)成緊湊的球狀折疊，通常與伴侶蛋白的羧基端共識基序結(jié)合。然而，PDZ結(jié)構(gòu)域的結(jié)合機(jī)制遠(yuǎn)比賊初預(yù)想的復(fù)雜，它不僅能以標(biāo)準(zhǔn)方式結(jié)合這些基序，還能以非規(guī)范方式與蛋白質(zhì)內(nèi)部的任何基序發(fā)生作用，且其結(jié)合還可能受到上游因子如P-7或P-14的影響。

鑒于含PDZ的蛋白質(zhì)在多種病理過程中的重要性，科學(xué)界多次嘗試以PDZ結(jié)構(gòu)域為靶點進(jìn)行藥物開發(fā)，盡管這些結(jié)構(gòu)域一度被認(rèn)為是不可藥用的。然而，賊近的一些成功案例挑戰(zhàn)了這一觀點，表明開發(fā)基于小分子的拮抗劑是可行的策略之一。這些小分子能夠直接與蛋白質(zhì)界面相互作用，從而阻斷MDA-9/Syntenin與其伴侶蛋白的結(jié)合或抑制異二聚體復(fù)合物的形成。另一種方法是通過對伴侶蛋白進(jìn)行變構(gòu)調(diào)節(jié)來中斷這些蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，但在針對PDZ結(jié)構(gòu)域的情況下，這種方法的效果并不顯著。

一種更為直接且簡單的策略是通過直接抑制（在蛋白質(zhì)或轉(zhuǎn)錄水平）來下調(diào)MDA-9/Syntenin或其伴侶蛋白的表達(dá)。盡管在臨床前研究中，針對多種人類蛋白質(zhì)的PDZ結(jié)構(gòu)域進(jìn)行靶向的方法取得了一定成功，但其在臨床中的應(yīng)用仍然有限。接下來，我們將詳細(xì)介紹開發(fā)先進(jìn)代MDA-9/Syntenin靶向小分子的策略，以及基于少量臨床前研究的賊新應(yīng)用進(jìn)展。

PDZ1i 和抗轉(zhuǎn)移活性

基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)（FBDD）是一種有效的藥物設(shè)計方法，由Fesik等人于1996年新穎提出。該方法通過篩選低分子量化合物來識別"命中化合物"，進(jìn)而開發(fā)更強(qiáng)效的先導(dǎo)藥物。FBDD已成功開發(fā)出多種臨床試驗藥物，其中維莫非尼和維奈克拉已獲FDA批準(zhǔn)。

Kegelman等人利用FBDD方法識別了MDA-9/Syntenin先進(jìn)個PDZ結(jié)構(gòu)域（PDZ1）的拮抗劑。MDA-9/Syntenin的兩個PDZ結(jié)構(gòu)域?qū)Σ煌盘柗肿佑胁煌挠H和力，針對單個結(jié)構(gòu)域可能會提供理想的結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)PDZ1是多種癌癥相關(guān)蛋白的重要對接位點。

經(jīng)過優(yōu)化和測試，研究者開發(fā)出了PDZ1抑制劑（PDZ1i）。

PDZ1i 對GBM進(jìn)展的抑制作用

2014年，研究新穎描述了MDA-9/Syntenin在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）中的臨床意義。MDA-9/Syntenin表達(dá)與GBM疾病進(jìn)展呈正相關(guān)，并與不良預(yù)后相關(guān)。在GBM干細(xì)胞（GSC）中，MDA-9/Syntenin表達(dá)更高，且可能對其存活至關(guān)重要。

Kegelman等人通過原位GBM模型測試了PDZ1i的療效：

PDZ1i預(yù)處理的腫瘤細(xì)胞形成的腫瘤更小、邊界更清晰、侵襲性更低。

在已植入腫瘤的小鼠中重復(fù)給予PDZ1i，提高了小鼠存活率。

PDZ1i與放射療法聯(lián)合使用，顯著提高了總體生存率。

研究還發(fā)現(xiàn)，接受放療后存活的細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的侵襲性，并表達(dá)更高水平的MDA-9/Syntenin。這可能反映了GBM干細(xì)胞群的富集。

這些實驗數(shù)據(jù)強(qiáng)化了PDZ1i作為GBM潛在分子治療劑的觀點，為治療這種高度致命的疾病提供了新的希望。

研究發(fā)現(xiàn)，MDA-9/Syntenin在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性前列腺癌樣本中表達(dá)升高。2018年的研究證實，MDA-9/Syntenin與前列腺癌進(jìn)展相關(guān)，在轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞中表達(dá)水平更高。機(jī)制上，MDA-9/Syntenin與IGF-1R相互作用，激活STAT3通路，促進(jìn)侵襲和血管生成相關(guān)蛋白的表達(dá)。

PDZ1i能夠選擇性地中斷MDA-9/Syntenin和IGF-1R的相互作用，抑制STAT3活性，從而下調(diào)MMP2/9和促血管生成因子。動物實驗證明PDZ1i能有效抑制前列腺癌骨轉(zhuǎn)移。

PDZ1i對神經(jīng)母細(xì)胞瘤進(jìn)展的有效調(diào)節(jié)

神經(jīng)母細(xì)胞瘤(NB)是一種影響胎兒發(fā)育的惡性腫瘤，轉(zhuǎn)移是患者死亡的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)MDA-9/Syntenin在NB腫瘤中高表達(dá)，與骨轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良相關(guān)。

抑制MDA-9/Syntenin（通過遺傳或藥理學(xué)方法）可以抑制NB細(xì)胞的體外遷移和侵襲，以及體內(nèi)轉(zhuǎn)移。機(jī)制研究表明，MDA-9/Syntenin通過影響整合素-Src-Rho-Rac-Cdc42信號通路來調(diào)控NB細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。

PDZ1i可以破壞MDA-9/Syntenin的蛋白質(zhì)相互作用，降低整合素α6β4表達(dá)，抑制Src激活，減少小GTPases活性，從而抑制NB細(xì)胞的侵襲、遷移和轉(zhuǎn)移。

這些研究結(jié)果表明，MDA-9/Syntenin是前列腺癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的重要分子靶點，PDZ1i作為其抑制劑展現(xiàn)了良好的抗腫瘤轉(zhuǎn)移潛力。

其他方法

以肽為基礎(chǔ)的MDA-9/Syntenin靶向方法

在藥物開發(fā)領(lǐng)域，利用天然肽來靶向PDZ結(jié)構(gòu)域已成為一種探索性的策略。受到在其他含有PDZ結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)中取得成功的啟發(fā)，科學(xué)家們開始嘗試將基于肽的方法應(yīng)用于MDA-9/Syntenin的PDZ結(jié)構(gòu)域。這一策略主要涵蓋三個關(guān)鍵步驟：首先，選擇MDA-9/Syntenin的主要天然相互作用伙伴作為肽設(shè)計的起點，如merlin (RVAFFEEL)、Syndecan (TNEFYA)、neurexin (DKEYYV)和IL-5R (LEDSVF)；其次，利用PEG（聚乙二醇）接頭設(shè)計肽二聚體，以增強(qiáng)其與PDZ結(jié)構(gòu)域的親和力；賊后，通過調(diào)整P1和P3位置上的氨基酸，進(jìn)一步優(yōu)化肽的識別能力和特異性。這些經(jīng)過精心設(shè)計的肽基分子在多種癌細(xì)胞系中，包括兩種侵襲性乳腺癌細(xì)胞系（MDA-MB-231、MDA-MB-435）和一種宮頸癌細(xì)胞系（HeLa），進(jìn)行了抗侵襲和抗增殖活性的測試。實驗結(jié)果正如預(yù)期，這些肽基分子通過ERK（細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶）依賴性途徑顯著抑制了癌細(xì)胞的侵襲和增殖。

基因治療方案

盡管使用siRNA（小干擾RNA）或shRNA（短發(fā)夾RNA）等基因治療方法靶向MDA-9/Syntenin在理論上具有吸引力，但這一領(lǐng)域的研究尚未得到充分探索。體外實驗數(shù)據(jù)表明，下調(diào)MDA-9/Syntenin的表達(dá)可能具有顯著的治療潛力。然而，從臨床轉(zhuǎn)化的角度來看，這種方法是否能在患者身上產(chǎn)生真正的臨床益處仍是一個未解之謎。此前，Das等人通過表達(dá)基因Raf激酶抑制蛋白（RKIP）間接靶向MDA-9/Syntenin，并在臨床樣本中發(fā)現(xiàn)MDA-9/Syntenin與RKIP之間存在強(qiáng)烈的負(fù)相關(guān)性?；谶@一發(fā)現(xiàn)，他們嘗試在侵襲性黑色素瘤細(xì)胞中強(qiáng)制表達(dá)RKIP，以中和MDA-9/Syntenin對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響。結(jié)果顯示，這一策略在體內(nèi)和體外均展現(xiàn)出良好的抗轉(zhuǎn)移效果，并在肝細(xì)胞癌細(xì)胞中得到了進(jìn)一步驗證。雖然該研究直接測試了使用siRNA靶向MDA-9/Syntenin的可行性，但尚需更多的體內(nèi)實驗來評估其潛在的臨床實用性。此外，為了在臨床中成功應(yīng)用siRNA或shRNA方法，必須解決如何有效識別并靶向體內(nèi)所有轉(zhuǎn)移細(xì)胞的問題，這目前仍是一個巨大的挑戰(zhàn)。

基因檢測如何選擇抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的靶向藥物？

在過去的幾十年里，我們在理解腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制和生物物理特性方面取得了長足的進(jìn)步。通過針對腫瘤的“成癮性”或“依賴性”途徑進(jìn)行治療，已經(jīng)在多種惡性腫瘤的治療中取得了顯著成效，延長了患者的無病生存期并改善了生活質(zhì)量。然而，對于腫瘤反復(fù)或已發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者而言，死亡率仍然居高不下，使用現(xiàn)有療法治療轉(zhuǎn)移性疾病仍極具挑戰(zhàn)性?；蚪獯a基因檢測文章前面部分已簡要討論了治療成功面臨的一些主要障礙。單一途徑的阻斷對于轉(zhuǎn)移患者或高風(fēng)險患者而言，其臨床前景有限。盡管腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性增加了治療的復(fù)雜性，但針對轉(zhuǎn)移級聯(lián)中的多個關(guān)鍵環(huán)節(jié)可能為提高臨床反應(yīng)提供新的機(jī)遇。因此，采用多種療法和方法的聯(lián)合治療方案應(yīng)被視為一種可行的替代方案，但必須在確保療效的同時，嚴(yán)格控制并發(fā)癥的風(fēng)險，特別是多模態(tài)治療可能帶來的毒性增強(qiáng)問題。

MDA-9/Syntenin（也稱為SDCBP）在多種組織類型的癌癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中扮演著關(guān)鍵角色。它積極參與了早期轉(zhuǎn)移（如侵襲和遷移）的多個步驟，誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），促進(jìn)血管生成，參與微環(huán)境的重塑，并在外泌體介導(dǎo)的細(xì)胞通訊中發(fā)揮作用。盡管大多數(shù)與MDA-9/Syntenin相關(guān)的功能已在實驗室中得到驗證，但仍有部分研究領(lǐng)域亟待進(jìn)一步探索。例如，關(guān)于MDA-9/Syntenin在轉(zhuǎn)移性細(xì)胞循環(huán)過程中的直接功能作用尚未明確；調(diào)控MDA-9/Syntenin表達(dá)的上游因子仍需進(jìn)一步鑒定；MDA-9/Syntenin在休眠和休眠逃脫過程中的潛在作用也需實驗驗證。此外，MDA-9/Syntenin如何選擇其伴侶蛋白以發(fā)揮其生物活性，也是一個亟待解答的問題。

PDZ1i作為先進(jìn)代小分子抑制劑，能夠特異性地靶向MDA-9/Syntenin的先進(jìn)個PDZ結(jié)構(gòu)域（PDZ1），為治療腦膠質(zhì)瘤（GBM）、前列腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤以及因MDA-9/Syntenin表達(dá)異常導(dǎo)致的其他癌癥提供了新的治療策略。盡管在這些癌癥中已顯示出初步的療效，但未來仍需更多的研究和臨床試驗來進(jìn)一步驗證其有效性和安全性。

近年來，盡管充滿挑戰(zhàn)，但在開發(fā)改變蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的藥物和方法方面取得了顯著進(jìn)展，推動了靶向治療的發(fā)展。PDZ1i作為同類首創(chuàng)的無毒、特異性蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用抑制劑，在多種癌癥環(huán)境中展現(xiàn)了獨(dú)特的抗轉(zhuǎn)移活性。

PDZ1i的分子量為538 Da，略大于傳統(tǒng)定義的小分子（小于500 Da），因此也可以被歸類為MDA-9/Syntenin的拮抗劑?；赑DZ1i的分子支架結(jié)構(gòu)，有潛力開發(fā)出具有更強(qiáng)治療特性的新一代分子。

從實驗室研究到臨床應(yīng)用的過程通常曲折而艱難，PDZ1i或其下一代分子的發(fā)展也很可能面臨這樣的挑戰(zhàn)。然而，考慮到PDZ1i具有可接受的藥代動力學(xué)特性和出色的臨床前抗轉(zhuǎn)移活性，這是一個值得投入的研究方向。因此，PDZ1i的進(jìn)一步開發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化已成為我們實驗室重點關(guān)注的領(lǐng)域。

這項研究不僅為癌癥轉(zhuǎn)移治療提供了新的潛在靶點，也為蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用抑制劑的開發(fā)提供了寶貴經(jīng)驗，有望推動更多創(chuàng)新型靶向藥物的研發(fā)。