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【佳學(xué)基因檢測(cè)】布格替尼(Brigatinib)靶向藥物基因檢測(cè)

【佳學(xué)基因檢測(cè)】布格替尼(Brigatinib)靶向藥物基因檢測(cè)。NF2(2型神經(jīng)纖維瘤病)是一種常染色體顯性遺傳綜合征,由于NF2腫瘤抑制基因的突變引起,可能導(dǎo)致多發(fā)性神經(jīng)鞘瘤和腦膜瘤。目前尚

佳學(xué)基因檢測(cè)】布格替尼(Brigatinib)靶向藥物基因檢測(cè)



靶向藥物基因檢測(cè)導(dǎo)讀

NF2(2型神經(jīng)纖維瘤病)是一種常染色體顯性遺傳綜合征,由于NF2腫瘤抑制基因的突變引起,可能導(dǎo)致多發(fā)性神經(jīng)鞘瘤和腦膜瘤。目前尚無(wú)FDA批準(zhǔn)的治療這類(lèi)腫瘤的療法,因其持續(xù)進(jìn)展而使患者面臨高發(fā)病率和死亡率。通過(guò)結(jié)合高通量篩選、臨床前體內(nèi)建模和大規(guī)模激酶組評(píng)估,腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)確定了可行的藥物靶點(diǎn)和有效的實(shí)驗(yàn)療法,以治療NF2相關(guān)的神經(jīng)鞘瘤和腦膜瘤。這些努力確認(rèn)了ALUNBRIG®(布加替尼),一種FDA批準(zhǔn)的多種酪氨酸激酶抑制劑(包括ALK),在已確診的NF2缺陷型異種移植腦膜瘤和自發(fā)性NF2神經(jīng)鞘瘤的基因工程小鼠模型中有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。令人驚訝的是,腦膜瘤和神經(jīng)鞘瘤細(xì)胞均不表達(dá)ALK。相反,靶向藥物基因檢測(cè)證明布加替尼抑制了多種酪氨酸激酶,包括EphA2、Fer和粘著斑激酶1(FAK1)。這些數(shù)據(jù)展示了從頭無(wú)偏藥物發(fā)現(xiàn)方法的強(qiáng)大潛力,并代表了治療NF2相關(guān)惡性腫瘤的重要進(jìn)展。

腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)著眼點(diǎn)

NF2(2型神經(jīng)纖維瘤?。┦且环N罕見(jiàn)的遺傳性疾病,由于NF2基因的雙等位基因缺失,導(dǎo)致神經(jīng)嵴來(lái)源的腫瘤發(fā)展。NF2基因編碼腫瘤抑制因子Merlin,其生化功能通過(guò)基因解碼基因檢測(cè)得以明確 。雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤是NF2的典型表現(xiàn),該疾病也經(jīng)常與多發(fā)性腦膜瘤的發(fā)展相關(guān)聯(lián)。據(jù)基因解碼基因檢測(cè)的大數(shù)據(jù)分析,約90%的散發(fā)性神經(jīng)鞘瘤和60%的散發(fā)性腦膜瘤(人類(lèi)最常見(jiàn)的顱內(nèi)腫瘤)存在NF2失活。在測(cè)有基因解碼基因檢測(cè)的指導(dǎo),目前尚無(wú)FDA批準(zhǔn)的藥物療法可治療這些常見(jiàn)且進(jìn)展迅速的腫瘤。

在腫瘤的靶向藥物基因檢測(cè)分析中,腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)采用了系統(tǒng)生物學(xué)方法:(1)利用高通量藥物篩選,識(shí)別FDA批準(zhǔn)或后期開(kāi)發(fā)的化合物,這些化合物可對(duì)抗Merlin缺陷型神經(jīng)鞘瘤和腦膜瘤細(xì)胞;(2)整合來(lái)自激酶組分析和轉(zhuǎn)錄組分析的數(shù)據(jù),確定未來(lái)開(kāi)發(fā)的優(yōu)先目標(biāo);(3)利用基因工程小鼠模型和腫瘤異種移植模型,為通過(guò)體外藥物篩選識(shí)別的一組化合物建立初步的臨床前療效數(shù)據(jù),以便識(shí)別至少一種藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)。通過(guò)這種方法,腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)確定了對(duì)NF2相關(guān)神經(jīng)鞘瘤和腦膜瘤治療有積極影響的單一藥物和組合藥物。尤其重要的是,腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)在體外和臨床前動(dòng)物模型中確認(rèn)了FDA批準(zhǔn)的多酪氨酸激酶抑制劑(TKI)布加替尼,作為Merlin缺陷型神經(jīng)鞘瘤和腦膜瘤生長(zhǎng)的有效抑制劑。有趣的是,缺乏Merlin的神經(jīng)鞘瘤和腦膜瘤細(xì)胞不表達(dá)布加替尼的主要已知靶點(diǎn)ALK。相反,腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)證明,這種化合物在機(jī)制上抑制了多種激酶,包括先前確認(rèn)為NF2相關(guān)腫瘤中致癌蛋白的粘著斑激酶(FAK)。這些數(shù)據(jù)展示了一種有效的系統(tǒng)生物學(xué)方法,適用于罕見(jiàn)腫瘤的臨床前治療發(fā)現(xiàn),并支持將布加替尼作為多TKI治療方案推進(jìn)到治療NF2相關(guān)腦膜瘤和神經(jīng)鞘瘤的臨床試驗(yàn)中。

靶向藥物基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)的藥物治療是否有效?

ALK-IN-1及其衍生物布加替尼與MK-2206或達(dá)沙替尼顯示出協(xié)同作用,分別抑制NF2缺陷型腦膜瘤和神經(jīng)鞘瘤細(xì)胞的活力。

ALK-IN-1是FDA批準(zhǔn)的ALK抑制劑布格替尼(AP26113, ALUNBRIG®)的化學(xué)類(lèi)似物。盡管ALK-IN-1已不再處于臨床開(kāi)發(fā)階段,靶向藥物基因檢測(cè)比較了布格替尼與ALK-IN-1在與MK-2206或達(dá)沙替尼聯(lián)合使用時(shí)抑制NF2缺陷細(xì)胞活力的能力。布格替尼像ALK-IN-1一樣,抑制了NF2缺陷的Syn5蛛網(wǎng)膜和Ben-Men-1腦膜瘤細(xì)胞,以及兩種獨(dú)立的NF2缺失原發(fā)性腦膜瘤細(xì)胞系(MN612和MN621)的生長(zhǎng)。當(dāng)MK-2206單獨(dú)使用時(shí),幾乎沒(méi)有生長(zhǎng)抑制活性,但與布加替尼聯(lián)合使用時(shí),在Ben-Men-1細(xì)胞中顯示出輕微的協(xié)同作用,以及在Syn5、MN612和MN621細(xì)胞中。

聯(lián)合使用ALK-IN-1和達(dá)沙替尼降低了人類(lèi)雪旺細(xì)胞系的細(xì)胞活力,對(duì)NF2缺陷(HS01)細(xì)胞更為敏感。作為單一藥物,布格替尼抑制了小鼠Nf2-/-神經(jīng)鞘瘤MS02和人類(lèi)NF2缺陷型HS01雪旺細(xì)胞的生長(zhǎng)。小鼠MS02細(xì)胞對(duì)布格替尼的抑制更為敏感,與人類(lèi)HS01細(xì)胞相比。與廣泛篩選中的ALK-IN-1類(lèi)似,布格替尼與達(dá)沙替尼在降低HS01和MS02細(xì)胞活力方面表現(xiàn)出顯著的協(xié)同作用?;谶@些結(jié)果,布加替尼靶向藥物基因檢測(cè)進(jìn)一步通過(guò)對(duì)治療細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組分析以及對(duì)體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)的影響,評(píng)估了布加替尼單藥治療以及與MK-2206或達(dá)沙替尼聯(lián)合治療的效果。

 

靶向藥物基因檢測(cè)如何增加治療的有效性?

在靶向藥物基因檢測(cè)中,個(gè)性化治療行動(dòng)小組采用了一種無(wú)偏見(jiàn)、系統(tǒng)化的方法,最終確認(rèn)布加替尼作為治療NF2相關(guān)神經(jīng)鞘瘤和腦膜瘤的新型單藥療法。這項(xiàng)工作始于基于細(xì)胞的藥物篩選,使用了MIPE 4.0腫瘤學(xué)集合中的約2000種化合物。類(lèi)似于其他同源NF2/Nf2表達(dá)細(xì)胞,ALK-IN-1被確定為對(duì)NF2缺陷的Syn5蛛網(wǎng)膜和HS01神經(jīng)鞘瘤細(xì)胞系具有強(qiáng)效選擇性抑制作用的藥物。由于ALK-IN-1最初是作為能抑制ALK的一系列結(jié)構(gòu)類(lèi)似物中的一部分生成的,個(gè)性化治療行動(dòng)小組選擇不直接將其作為治療方法。最終,這一系列分子的治療開(kāi)發(fā)傾向于另一種結(jié)構(gòu)類(lèi)似物AP26113,即布加替尼。個(gè)性化治療行動(dòng)小組證實(shí),布加替尼在減緩NF2缺陷的神經(jīng)鞘瘤和腦膜瘤細(xì)胞系生長(zhǎng)方面表現(xiàn)出與ALK-IN-1相當(dāng)?shù)寞熜?。此外,?dāng)與MK-2206聯(lián)合使用時(shí),布加替尼在體外對(duì)腦膜瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制表現(xiàn)出輕微的協(xié)同作用。

ALK-IN-1和達(dá)沙替尼聯(lián)合治療降低了人類(lèi)SW01細(xì)胞系的細(xì)胞活力,而對(duì)NF2缺陷(HS01)細(xì)胞表現(xiàn)出更高的敏感性。作為單一藥物,布加替尼抑制了小鼠Nf2-/-神經(jīng)鞘瘤(MS02)和人類(lèi)NF2缺陷型HS01神經(jīng)鞘瘤細(xì)胞的活力。MS02細(xì)胞顯示出比HS01細(xì)胞更高的對(duì)布加替尼抑制的敏感性。與廣泛篩選中的ALK-IN-1類(lèi)似,布加替尼和達(dá)沙替尼在減少HS01和MS02細(xì)胞活力方面顯示出顯著的協(xié)同作用?;谶@些發(fā)現(xiàn),個(gè)性化治療行動(dòng)小組通過(guò)分析治療細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組和評(píng)估其在體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)上的影響,進(jìn)一步評(píng)估了布加替尼作為單藥治療和與MK-2206聯(lián)合治療的效果。

個(gè)性化治療行動(dòng)小組的研究強(qiáng)調(diào)了在目標(biāo)疾病模型中進(jìn)行激酶組分析的重要性,有助于識(shí)別潛在的并未預(yù)料到的藥物靶點(diǎn)。根據(jù)ALUNBRIG™提交給FDA的數(shù)據(jù),個(gè)性化治療行動(dòng)小組了解到,盡管布加替尼對(duì)ALK的IC50約為1nM,但它也能有效抑制ROS1和FLT3等多種RTK,以及FER、FAK/PTK2和BRK/PTK6等多種非RTK,表現(xiàn)出了廣泛的活性。這些結(jié)果支持了布加替尼作為治療NF2相關(guān)神經(jīng)鞘瘤和腦膜瘤的強(qiáng)大抗腫瘤活性。

(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)
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