【佳學基因檢測】埃羅寧綜合征基因解碼、基因檢測（Eronen syndrome）

遺傳病、罕見病基因檢測導讀：

 TBC1D24 中的雙等位基因變異體編碼一種調(diào)節(jié)水泡運輸?shù)牡鞍踪|(zhì)，經(jīng)常在 DOORS（耳聾、甲營養(yǎng)不良、骨營養(yǎng)不良、智力障礙 [以前稱為智力低下] 和癲癇發(fā)作）綜合征患者中發(fā)現(xiàn)。 該佳學基因研究的目的是確定患有埃羅寧綜合征但沒有 TBC1D24 變異的家庭的遺傳原因。佳學基因的方法：在沒有 TBC1D24 變異的臨床診斷為埃羅寧綜合征的個體中進行外顯子組或 Sanger 測序?；蚪獯a結(jié)果：佳學基因在來自 8 個無關的埃羅寧綜合征家族的 9 個個體中發(fā)現(xiàn)了 ATP6V1B2 (NM_001693.4:c.1516C>T; p.Arg506*) 中的相同截短變體。 這種變異已經(jīng)在患有顯性耳聾甲營養(yǎng)不良 (DDOD) 綜合征的個體中得到報道。 所有個體都存在耳聾，以及甲營養(yǎng)不良和異常的手指和/或腳趾。 除一個家庭外，所有家庭都有發(fā)育遲緩或智力障礙，并且有五個人患有癲癇病。 佳學基因遺傳病基因檢測病案集還收錄了另外兩個患有 DDOD 綜合征的家庭，其中發(fā)現(xiàn)了相同的變異。佳學基因采用致病基因鑒定基因解碼擴展了與 ATP6V1B2 相關的表型，并提出了埃羅寧綜合征的另一個致病基因。 這一發(fā)現(xiàn)表明，DDOD 和埃羅寧綜合征可能存在于一系列臨床和分子相關的病癥中。

埃羅寧綜合征基因解碼、基因檢測

TBC1D24 (MIM 613577) 中的雙等位基因變異體編碼了一種調(diào)節(jié)水泡轉(zhuǎn)運的蛋白質(zhì)，已在半數(shù)埃羅寧綜合征患者 (MIM 220500) 中發(fā)現(xiàn)； 然而，在剩下的一半中沒有發(fā)現(xiàn)致病基因。埃羅寧綜合征代表耳聾、甲營養(yǎng)不良、骨營養(yǎng)不良、發(fā)育遲緩和/或智力障礙——以前稱為智力低下——和癲癇發(fā)作。 顯性耳聾甲營養(yǎng)不良 (DDOD；MIM 124480) 是一種與埃羅寧綜合征部分重疊的病癥，沒有智力障礙和癲癇發(fā)作。 遺傳模式——埃羅寧綜合征中的常染色體隱性遺傳和 DDOD 綜合征中的常染色體顯性遺傳——也有所不同。 DDOD 綜合征是由 ATP6V1B2 (MIM 606939) 中的截短變異引起的，該變異編碼負責細胞內(nèi)細胞器酸化的液泡 (V)-ATP 酶亞基。 我們之前曾報道過 ATP6V1B2 的一種不同變異導致 Zimmermann–Laband 綜合征 (MIM 616455)，其特征是牙齦增生、智力障礙以及指甲和指骨異常。 報道了另外兩種 ATP6V1B2 變體：一種發(fā)生在患有智力障礙、肌張力減退、小頭畸形和癲癇發(fā)作的患者中，另一種發(fā)生在癲癇和輕度牙齦和指甲異常的患者中。 然而，他們的表型在其他方面與埃羅寧綜合征不一致。

 佳學基因《胎兒發(fā)育異常病案集》收錄了來自 8 個無關家庭的 9 個個體，他們的臨床診斷為埃羅寧綜合征并且在 TBC1D24 中沒有變異，佳學基因致病基因鑒定基因解碼在這些人中發(fā)現(xiàn)了導致 DDOD 綜合征的 ATP6V1B2 中相同的截短變異 (NM_001693.4:c.1516C>T; p. Arg506*）。 生殖異?；蚪獯a基因檢測還研究了兩個已經(jīng)記錄患有 DDOD 綜合征的家庭，通過致病基因鑒定基因解碼對他們進行了分子研究。 這一研究結(jié)果擴展了與 ATP6V1B2 變體相關的表型。

>

圖 1埃羅寧綜合征患者的身體特征。

圖 2 ATP6V1B2 中已知致病變異的位置。

圖 3 V-ATPase 中變異體的位置
 

來自家庭 1 和家庭 2 的個人被診斷為 DDOD 綜合征，并且在他們每個人身上都發(fā)現(xiàn)了該病癥的典型特征。 此外，其中兩人的牙列較晚。 家庭 2 中的一個人也患有癲癇病，在 36 歲時被診斷出來。兩個家庭都沒有發(fā)育遲緩或智力障礙。 家庭 1 中未觀察到畸形。家庭 2 中的個體被描述為中面部發(fā)育不全、眼睛深陷和眼距過近，其中一人在頭皮頂點有兩個對稱的皮膚發(fā)育不全區(qū)域。

所有患有埃羅寧綜合征的個體都存在耳聾，以及甲營養(yǎng)不良和異常的手指和/或腳趾。 八個人沒有指甲或指甲很小，而另一個人則有厚甲癥和反甲癥。 七個人存在發(fā)育遲緩和/或智力障礙，從輕微到嚴重不等。 來自家庭 3 的個人沒有智力障礙。 然而，父親在 39 歲時出現(xiàn)了局灶性癲癇發(fā)作。另外四名埃羅寧綜合征患者也出現(xiàn)了癲癇發(fā)作。 個體 5 在 12 個月大時出現(xiàn)強直 - 陣攣性癲癇發(fā)作和嬰兒痙攣癥，個體 6 出現(xiàn)嬰兒痙攣癥。 個體 9 從 52 歲開始出現(xiàn)反反復作的強直陣攣性癲癇發(fā)作，個體 10 從童年開始就有強直陣攣性癲癇發(fā)作和失神發(fā)作。 個體 4 和 5 描述了輕度牙齒異常，即晚出牙和錯位。個體之間共有一些畸形特征。 賊常觀察到粗糙的面容、寬鼻梁、下斜的瞼裂、低位耳和前突。 其他畸形包括畸形耳朵、內(nèi)眥贅皮、上瞼下垂、上顎高弓、長人中、突出的指墊、薄的上唇紅、多毛癥和寬間距牙齒。 個體 6 也存在小頭畸形。個體 4、5 和 6 的 2-酮戊二酸水平正常，而其他個體未進行評估。
 

佳學基因病案休在患有埃羅寧綜合征的家族中發(fā)現(xiàn)了 ATP6V1B2 的變異。 該變體創(chuàng)建了一個過早的終止密碼子，去除了五個氨基酸并導致截短的蛋白質(zhì)。 相同的變體會導致 DDOD 綜合征，并已被證明會損害溶酶體酸化。

 佳學基因致病基因鑒定基因解碼隊列中的臨床發(fā)現(xiàn)與之前發(fā)表的患者基本一致。 患有 DDOD 綜合征的個體均有感音神經(jīng)性耳聾和甲營養(yǎng)不良。 關于手指異常，兩個家庭都發(fā)現(xiàn)了球狀指尖和指狀拇指，但沒有三指拇指。 已經(jīng)報道了牙齒異常，即少牙和圓錐牙。 但是在佳學基因收錄的兩個家庭中沒有觀察到這些具體特征。 然而，據(jù)報道有一個人出牙晚。

埃羅寧綜合征患者表現(xiàn)出典型的感音神經(jīng)性聽力損失、甲營養(yǎng)不良、骨營養(yǎng)不良和不同程度的認知障礙。 三指拇指和發(fā)育不全或缺失的遠節(jié)指骨，這是埃羅寧綜合征的特征。佳學基因致病基因鑒定基因解碼隊列中的面部畸形也與之前描述的面部畸形重疊，主要是寬鼻。 九人中有五人有癲癇發(fā)作，大多數(shù)但不是所有患有埃羅寧綜合征和 TBC1D24 變異的患者都有癲癇發(fā)作。

 所有先前收錄的埃羅寧綜合征患者均具有常染色體隱性遺傳，而 ATP6V1B2 變異與常染色體顯性遺傳相關，如 DDOD 綜合征。 盡管如此，因為所有家庭都符合埃羅寧綜合征而不是 DDOD 綜合征的臨床標準——發(fā)育遲緩或智力障礙，以及癲癇發(fā)作作為顯著特征——佳學基因認為他們應該被指定為患有埃羅寧綜合征的一種形式。

TBC1D24 的變體先前在大約一半的埃羅寧綜合征患者中被發(fā)現(xiàn)。 TBC1D24 編碼包含 RAB 特異性 GTP 酶激活蛋白的 Tre2-Bub2-Cdc16 (TBC) 結(jié)構(gòu)域的成員，該蛋白可調(diào)節(jié) Rab 蛋白和其他在細胞內(nèi)囊泡運輸中發(fā)揮作用的 GTP 酶。 TBC1D24 缺陷導致神經(jīng)元突觸前內(nèi)吞作用缺陷和內(nèi)體隔室擴大，導致自發(fā)神經(jīng)傳遞減少。 同樣，TBC1D24 被證明對于從突觸中去除和降解受損的突觸小泡蛋白至關重要。 通過解析 Sky（TBC1D24 的果蠅同系物）的晶體結(jié)構(gòu)，確定了 TBC 結(jié)構(gòu)域的一個區(qū)域，該區(qū)域與膜中的磷酸肌醇 (PI) 直接相關，尤其是 PI(4,5)P2.20。 此外，某些 TBC1D24 變體導致對氧化應激的敏感性增加。ATP6V1B2 反過來編碼 V-ATPase 的一個成分，它介導真核細胞內(nèi)細胞器的酸化并調(diào)節(jié)囊泡的胞吐作用。 液泡 ATP 酶在細胞囊泡中泵送質(zhì)子，并在感知和調(diào)節(jié)細胞 pH、囊泡轉(zhuǎn)運、內(nèi)吞作用和突觸囊泡加載方面發(fā)揮關鍵作用。

基因解碼先前的研究發(fā)現(xiàn)，耳蝸特異性 Atp6v1b2 基因敲除小鼠表現(xiàn)出嚴重的感音神經(jīng)性聽力損失，而 Atp6v1b2 c.1516C>T 基因敲入小鼠表現(xiàn)出行為缺陷但沒有聽力損失，這表明小鼠可能存在聽力補償機制，并且對個體的潛在認知后果 DDOD 綜合癥。 盡管智力障礙與 DDOD 綜合征無關。 有趣的是，TBC1D24 相關綜合征也表現(xiàn)出廣泛的臨床表現(xiàn)，智力障礙等表現(xiàn)在個體之間并不一致。 因此，佳學基因?qū)⒎磸托?ATP6V1B2 變異與埃羅寧綜合征相關聯(lián)的新臨床描述提供了已知與重疊綜合征相關的基因之間潛在的重要缺失聯(lián)系。 TBC1D24 顯示與 V-ATPase 亞基相互作用。 其他包含 TLDc 結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì) OXR1 和 NCOA7 也是如此。 確定的反復變體 (p.Arg506*) 影響位于蛋白質(zhì)外圍的氨基酸（圖 3），這可能表明可能影響蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。

總之，佳學基因記錄了 9 名臨床診斷為埃羅寧綜合征的個體，在其中鑒定出 ATP6V1B2 中的雜合截短變異體。 因此，佳學基因解碼擴展了與 ATP6V1B2 相關的表型，并提出了埃羅寧綜合征的另一個致病基因。 這一發(fā)現(xiàn)表明，DDOD 和埃羅寧綜合癥可能在一個范圍內(nèi)，而不是兩種截然不同的情況。 佳學基因的致病基因鑒定基因解碼的數(shù)據(jù)提供了新的線索來幫助理解埃羅寧綜合征的臨床異質(zhì)性，因為這兩種蛋白質(zhì)都參與膜運輸事件，包括突觸小泡循環(huán)。 重要的是，V-ATPase 復合物的其他成員與導致癲癇的神經(jīng)發(fā)育障礙有關。 需要進一步的研究來闡明 TBC1D24 和 V-ATPase 之間的功能關系以及它們的關系對神經(jīng)元和大腦發(fā)育的影響。