【佳學(xué)基因檢測(cè)】新生兒篩查的發(fā)展與未來

 

新生兒篩查及基因檢測(cè)導(dǎo)讀

60 年來，新生兒篩查 (NBS) 的進(jìn)步得益于科學(xué)技術(shù)的發(fā)展、日益增長的消費(fèi)者宣傳、參與罕見病患者護(hù)理的提供者的行動(dòng)，以及聯(lián)邦和州政府的資金和政策。隨著目前罕見病治療臨床試驗(yàn)的爆炸式增長，擴(kuò)張的壓力越來越大，人們對(duì)改進(jìn)和增長的能力表示擔(dān)憂?；蚪M和外顯子組測(cè)序 (GS/ES) 現(xiàn)在為生命周期各個(gè)階段的早期識(shí)別和疾病預(yù)防提供了更多機(jī)會(huì)。新生兒篩查面臨的最大挑戰(zhàn)來自最適合篩查的條件，而新療法的開發(fā)是我們正在篩查罕見的遺傳疾病。此外，了解嚴(yán)重程度需要大量的人口和基因組數(shù)據(jù)。我們提出了關(guān)于改進(jìn)國家統(tǒng)計(jì)局系統(tǒng)和解決具體需求以提高其能力的建議： 更好地定義建立篩選目標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)；為新生兒篩查系統(tǒng)對(duì)擴(kuò)展機(jī)會(huì)的響應(yīng)提供資金，包括利益相關(guān)者的參與和資助；創(chuàng)建國家質(zhì)量高效、數(shù)據(jù)、IT 和通信基礎(chǔ)設(shè)施；并改善政府內(nèi)部的溝通。雖然我們的建議可能是針對(duì)美國的，但在努力改進(jìn)全球新生兒篩查項(xiàng)目時(shí)應(yīng)該考慮潛在的問題。更好地定義確定篩選目標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)；為新生兒篩查系統(tǒng)對(duì)擴(kuò)展機(jī)會(huì)的響應(yīng)提供資金，包括利益相關(guān)者的參與和資助；創(chuàng)建國家質(zhì)量高效、數(shù)據(jù)、IT 和通信基礎(chǔ)設(shè)施；并改善政府內(nèi)部的溝通。雖然我們的建議可能是針對(duì)美國的，但在努力改進(jìn)全球新生兒篩查項(xiàng)目時(shí)應(yīng)該考慮潛在的問題。更好地定義確定篩選目標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)；為新生兒篩查系統(tǒng)對(duì)擴(kuò)展機(jī)會(huì)的響應(yīng)提供資金，包括利益相關(guān)者的參與和資助；創(chuàng)建國家質(zhì)量高效、數(shù)據(jù)、IT 和通信基礎(chǔ)設(shè)施；并改善政府內(nèi)部的溝通。雖然我們的建議可能是針對(duì)美國的，但在努力改進(jìn)全球新生兒篩查項(xiàng)目時(shí)應(yīng)該考慮潛在的問題。

關(guān)鍵詞： 新生兒篩查、臨床試驗(yàn)、基因檢測(cè)、公共衛(wèi)生、公共衛(wèi)生政策

 

1．新生兒篩查基因檢測(cè)技術(shù)及項(xiàng)目意義

新生兒篩查 (NBS) 是美國最受重視的公共衛(wèi)生項(xiàng)目之一 。通過新生兒篩查，每年大約有 15,000 名新生兒被識(shí)別出患有可以在生命早期進(jìn)行篩查、診斷和有效治療以顯著影響嬰兒發(fā)病率和死亡率的條件。Wilson 和 Jungner  將人群疾病篩查的主要特征描述為：

“早期疾病檢測(cè)和治療的中心思想本質(zhì)上很簡單。然而，成功實(shí)現(xiàn)的途徑（一方面；將那些以前未被發(fā)現(xiàn)的疾病帶到治療中；另一方面，避免對(duì)那些不需要治療的人造成傷害）遠(yuǎn)非簡單，盡管有時(shí)它可能看起來具有欺騙性簡單的。”

新生兒篩查作為一項(xiàng)國家公共衛(wèi)生計(jì)劃在美國正式啟動(dòng)以篩查新生兒苯丙酮尿癥 (PKU) 已有 60 多年。美國獨(dú)有的國家統(tǒng)計(jì)局項(xiàng)目作為 51 個(gè)獨(dú)立的公共衛(wèi)生預(yù)防項(xiàng)目發(fā)揮作用。所有州都有具體法規(guī)直接要求新生兒篩查或允許向其管轄范圍內(nèi)出生的所有嬰兒提供新生兒篩查。在國家統(tǒng)計(jì)局政策和科學(xué)成就中突出（框 1和框 2) 是對(duì)作為新生兒篩查行動(dòng)基礎(chǔ)的原則發(fā)展的認(rèn)識(shí)以及對(duì)以下需求的認(rèn)識(shí)： (1) 國家科學(xué)決策過程；(2) 制定國家和州級(jí)質(zhì)量高效體系；（三）國家信息系統(tǒng)建設(shè)和程序標(biāo)準(zhǔn)化；（四）國家統(tǒng)計(jì)局信息系統(tǒng)開發(fā)；(5) 制定國家統(tǒng)計(jì)局項(xiàng)目規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)化的國家政策。

框 1:國家統(tǒng)計(jì)局條件（1960-2022）：科學(xué)與技術(shù)。

科技

• 1900 年，Garrod 展示了堿尿癥以典型的孟德爾隱性方式傳播。
• 1900 年，半乳糖血癥，一種先天性的半乳糖代謝錯(cuò)誤，由 von Ruess 新穎描述
• 1934 年，F(xiàn)ølling 發(fā)現(xiàn)苯丙酮尿癥 (PKU)
• 1949年，鮑林研究鐮狀細(xì)胞性貧血的分子生物學(xué)
• 1953，F(xiàn)ølling 開發(fā)出檢測(cè) PKU 的測(cè)試
• 1953，Bickel 確定了 PKU 的飲食治療
• 1953年，沃森和克里克闡明了DNA分子的結(jié)構(gòu)
• 1954 年，Menkes 等人于 1954 年新穎描述了楓糖漿尿病 (MSUD)。作為一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。
• 1960 年，丹西斯等人。確定 MSUD 中的代謝阻滯是從亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸衍生的支鏈 α-酮酸的脫羧作用。
• 1961 年，Guthrie 為 PKU 創(chuàng)建了第一個(gè)新生兒篩查測(cè)試
• 1963 年，半乳糖血癥 (GAL) 是新生兒篩查使用 Robert Guthrie 和 Ken Paigen 開發(fā)的方法發(fā)現(xiàn)的第二種疾病。
• 1965 年，美國 32 個(gè)州頒布了篩查法，除 5 個(gè)州外，其他州均強(qiáng)制要求北大新生兒篩查
• 1968 年，紐約開始試點(diǎn)測(cè)試新生兒篩查 GAL 和 MSUD
• 1968 年，Wilson 和 Jungner 校長發(fā)表。
• 1970年，45個(gè)州頒布了國家統(tǒng)計(jì)局法
• 1973年，開發(fā)出CH和SCD的篩查方法
• 1990 年，MS/MS 應(yīng)用于新生兒篩查
• 2010，所有州都在新生兒篩查中篩選 30 多個(gè)條件（許多通過 MS/MS）
• 2012，發(fā)現(xiàn)CRISPR/Cas 9基因編輯系統(tǒng)
• 2017 年，NSIGHT 項(xiàng)目展示了基因組測(cè)序在新生兒篩查中的作用
• 2018 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的首個(gè)針對(duì)新生兒篩查病癥的基因療法：用于 SMA 的 Zolgensma ^®
• 2019 年，由 NICHD 資助的紐約 ScreenPlus 試點(diǎn)研究計(jì)劃
• 2021年，F(xiàn)DA報(bào)告的超過100種基因靶向療法處于后期臨床試驗(yàn)階段。

方框 2:國家統(tǒng)計(jì)局的條件（1960-2022 年）：立法、法規(guī)和政策。

立法、 法規(guī) 和 政策

• 1961 年，NICHD 創(chuàng)建。
• 衛(wèi)生、教育和福利部兒童局和州公共衛(wèi)生部門推動(dòng)了強(qiáng)制性新生兒篩查。資助了 PKU 篩查的試點(diǎn)/研究。
• 1972 年，鐮狀細(xì)胞疾病控制法建立了 SCD 研究中心和診所。
• 1975 年，美國國家科學(xué)院 (NRC/NAS) 對(duì)基因篩查和新生兒篩查的審查。
• 1976 年，《遺傳疾病法》被授權(quán)資助 NIH 和 HRSA 建立國家基礎(chǔ)和應(yīng)用研究和培訓(xùn)計(jì)劃，以及有關(guān)遺傳疾病的測(cè)試、咨詢、信息和教育計(jì)劃。
• 1976 年，醫(yī)療器械法。
• 1978 年，NSQAP 在 CDC 創(chuàng)建 [NRC/NAS 報(bào)告中的建議]。
• 1978 年，在 MCHB/HRSA 創(chuàng)建了遺傳服務(wù)項(xiàng)目。
• 1983 年，F(xiàn)DA 孤兒產(chǎn)品開發(fā)辦公室通過 1983 年的孤兒藥法案成立，旨在為那些開發(fā)罕見疾病藥物的人提供激勵(lì)。
• 1982年，全國罕見病組織（NORD）成立。
• 1983 年，區(qū)域遺傳學(xué)網(wǎng)絡(luò)委員會(huì) (CORN) 成立。
• 1987 年，NIH 和 HRSA 召開了關(guān)于新生兒鐮狀細(xì)胞病和其他血紅蛋白病篩查的共識(shí)發(fā)展會(huì)議。
• 1987年，國際新生兒篩查學(xué)會(huì)成立。
• 1989年，國家人類基因組研究所成立，繪制人類基因組圖譜。
• 1993 年，NIH 基因檢測(cè)工作組成立。其 1995 年的報(bào)告涉及基因測(cè)試的許多預(yù)期用途，從診斷和家庭遺傳學(xué)到人群使用，如攜帶者篩查和新生兒篩查。
• 1997 年，CLIAC 解決了 CLIA '88 對(duì)快速增長的基因檢測(cè)領(lǐng)域的監(jiān)督問題。
• 1998年，美國兒科學(xué)會(huì)（AAP）NBS工作組成立。2000 年發(fā)表的報(bào)告。
• 2002 年，兒童健康法。建立新生兒和兒童遺傳性疾病秘書咨詢委員會(huì) (ACHDNC) 和遺傳性疾病計(jì)劃。
• 2002 年，2002 年罕見病法案在 NIH 設(shè)立了罕見病辦公室，以推薦研究議程并協(xié)調(diào)相關(guān)活動(dòng)。
• 2002年，美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會(huì)（ACMG）NBS專家組成立。
• 2003年，NIH成立了罕見病臨床研究中心。
• 2003年，ACHDNC召開成立大會(huì)。
• 2004-2005年，ACHDNC審查ACMG報(bào)告并于2005年批準(zhǔn)。推薦條件成為ACHDNC第一個(gè)RUSP的基礎(chǔ)。
• 2008 年，新生兒篩查挽救生命法案 (NBSSLA) 簽署成為法律。
• 2009 年，NIH/NICHD Hunter Kelly新生兒篩查研究項(xiàng)目由 NBSSLA 在 NIH 建立。
• 2015 NBSSLA 重新授權(quán)“研究”研究的新同意要求。
• 2015年，NewSteps取代NNSGRC成為NBS的國家數(shù)據(jù)中心。
• 2018 年，NBSTRN 發(fā)布了將 ELSI 納入新生兒篩查的建議。
• 2022 年，原定于 2020 年重新授權(quán)的 NBSSLA 仍然延遲。

美國獨(dú)有的還有聯(lián)邦機(jī)構(gòu)之間和州新生兒篩查計(jì)劃之間的關(guān)系。在新生兒篩查的早期，聯(lián)邦政府對(duì)新生兒篩查研究的支持以及州計(jì)劃標(biāo)準(zhǔn)和基礎(chǔ)設(shè)施的發(fā)展通過支持示范項(xiàng)目和試點(diǎn)研究來執(zhí)行新的測(cè)試/條件，將聯(lián)邦和州公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的努力合并在一起。表格1查看美國機(jī)構(gòu)在新生兒篩查中的作用。

表1:美國聯(lián)邦機(jī)構(gòu)在新生兒篩查中的角色

聯(lián)邦機(jī)構(gòu)
CDC		支持國家新生兒篩查計(jì)劃以確保質(zhì)量。還為控制感染和慢性病提供指導(dǎo)和監(jiān)督；為新的健康威脅做好準(zhǔn)備。
NIH		支持研究和開發(fā)新的公共衛(wèi)生方法、療法和治療方法。相關(guān)研究項(xiàng)目包括罕見病和遺傳學(xué)/基因組學(xué)
食品和藥物管理局		負(fù)責(zé)通過確保人類和獸藥、生物制品、醫(yī)療器械、我們國家的食品供應(yīng)、化妝品和放射輻射產(chǎn)品的安全性、有效性和安全性來保護(hù)公眾健康。相關(guān)項(xiàng)目包括孤兒藥項(xiàng)目
高溫合金		支持唯一的聯(lián)邦遺傳服務(wù)計(jì)劃，包括 ACHDNC。支持衛(wèi)生和公共衛(wèi)生基礎(chǔ)設(shè)施項(xiàng)目，培訓(xùn)衛(wèi)生專業(yè)人員并將其分發(fā)到最需要他們的地區(qū)，為衛(wèi)生保健提供者提供財(cái)政支持，并推進(jìn)遠(yuǎn)程醫(yī)療。HRSA 計(jì)劃為地理上孤立、經(jīng)濟(jì)或醫(yī)療脆弱的人們提供公平的醫(yī)療保健。這包括為艾滋病毒感染者、孕婦、母親及其家人、低收入人群和農(nóng)村地區(qū)居民提供衛(wèi)生服務(wù)的計(jì)劃。
內(nèi)容管理系統(tǒng)		為 Medicaid 和 Medicare 受益人提供服務(wù)
國家機(jī)構(gòu)
在 50 個(gè)州公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)中，29 個(gè)是獨(dú)立機(jī)構(gòu)，21 個(gè)是更大的傘式機(jī)構(gòu)的一個(gè)單位；27 個(gè)擁有州衛(wèi)生委員會(huì)或類似實(shí)體。		新生兒篩查 針對(duì)母嬰健康、環(huán)境健康、慢性病、煙草控制和傳染病的計(jì)劃和政策 公共衛(wèi)生應(yīng)急響應(yīng) 生命統(tǒng)計(jì) 傳染病和慢性病監(jiān)測(cè) 免疫登記的維護(hù) 衛(wèi)生保健服務(wù)提供者的許可和監(jiān)管 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，包括食源性疾病檢測(cè)和流感分型

 

2.新生兒篩查服務(wù)、篩查工具、研究基礎(chǔ)設(shè)施和治療發(fā)展的演變

2.1. 科學(xué)和技術(shù)

新生兒篩查的科學(xué)基礎(chǔ)始于1953 年 Horst Bickel發(fā)現(xiàn)治療 PKU 的方法（方框 1和方框 2 ） ，隨后關(guān)鍵開發(fā)了一種細(xì)菌抑制試驗(yàn)，用于使用吸收的血液檢測(cè) PKU羅伯特·格思里 (Robert Guthrie) 的特別收藏論文 。對(duì)測(cè)試的適應(yīng)使其能夠進(jìn)行大容量和高通量篩選 ，從而使新生兒篩查中的公共衛(wèi)生計(jì)劃角色變得可行。新生兒篩查用于苯丙氨酸的第一個(gè)示范項(xiàng)目于 1963 年完成。PKU新生兒篩查的成功實(shí)施為篩查其他罕見代謝疾病帶來了額外的檢測(cè)方法。，一些不如 PKU 有效治療。盡管新生兒篩查流程的某些部分實(shí)現(xiàn)了自動(dòng)化，但樣本制備很費(fèi)力，而且額外的篩選測(cè)試也不容易添加到篩選面板中。篩查通常涉及針對(duì)單一疾病的單一篩查測(cè)試。

在 1990 年代初期，自動(dòng)化得到了改進(jìn) ，部分原因是引入了電噴霧電離、樣品引入技術(shù)、方法驗(yàn)證和自動(dòng)解釋系統(tǒng)的開發(fā)。同時(shí)，每年分析的標(biāo)本數(shù)量大幅增加。技術(shù)從一次一次的疾病方法轉(zhuǎn)移到檢測(cè)有風(fēng)險(xiǎn)的嬰兒到多路復(fù)用測(cè)試平臺(tái)，例如串聯(lián)質(zhì)譜 (MS/MS)，允許在單個(gè)到幾個(gè)中檢測(cè)與許多疾病相關(guān)的生物標(biāo)志物分析。隨著 MS/MS 的使用，新生兒篩查計(jì)劃在 1990 年至 2010 年間大大擴(kuò)展了面板，聽力損失 (HL) 成為第一個(gè)基于托兒所的生理篩查。表 2顯示了添加現(xiàn)在新生兒篩查中的所有條件的幾十年。

表 2：新生兒篩查擴(kuò)展的時(shí)間安排

年	國家統(tǒng)計(jì)局的條件
1960 年代	PKU
1970 年代	鐮狀細(xì)胞 (SS) 病 (SCD) 和其他 S 等位基因疾病、先天性甲狀腺功能減退 (CH)、
1980 年代	半乳糖血癥 (GAL)、楓糖漿尿癥 (MSUD)、先天性腎上腺增生 (CAH)、生物素酶 def。（生物）
1990 年代	對(duì)篩選條件沒有統(tǒng)一的方法
2000 年代	囊性纖維化（CF）；中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥（MCAD）；極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥（VLCAD）；長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥（LCHAD）；三功能蛋白缺乏癥（TFP）；肉堿攝取/運(yùn)輸；甲基丙二酸尿癥（MMA）（變位酶）；MMA（鈷胺素）；丙酸血癥（PA）；異戊酸血癥（IVA）；3-甲基巴豆酰羧化酶缺乏癥 (3MCC)；3-羥基 3-甲基戊二酰輔酶 A 裂解酶缺乏癥 (3H3MG)；全羧化酶定義；β-酮硫解酶缺乏癥 (BKT); 戊二酸血癥 (GA 1); 作為一個(gè); 瓜氨酸血癥 1 型（CIT 1）；同型半胱氨酸尿癥（HCU）；1 型酪氨酸血癥 (TYR) 1；嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷（SCID）；聽力損失 (HL)
2010年代	脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）；龐培；粘多糖貯積癥 I; 嚴(yán)重紫紺型先天性心臟病（CCHD）；X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（X-ALD）
2020–2021	沒有添加到 RUSP

 

2.1.1 分子檢測(cè)和基因組篩選

 

整個(gè) 1980 年代和 1990 年代，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)興起，分子生物學(xué)促進(jìn)了 DNA 診斷的發(fā)展 。與此同時(shí)，人們對(duì)疾病嚴(yán)重程度和外顯率有時(shí)存在很大差異的認(rèn)識(shí)也在增加。在過去的 50 年中，這些基因和相關(guān)表型中的特定致病變異被鑒定出來，使基因檢測(cè)和篩查成為可能 。然而，隨著對(duì)更多有遺傳疾病風(fēng)險(xiǎn)的無癥狀嬰兒進(jìn)行評(píng)估和診斷，臨床對(duì)遺傳疾病復(fù)雜性的認(rèn)識(shí)也在增加。

到 2021 年，已經(jīng)確定了數(shù)千種罕見疾病的病因，從而能夠開發(fā)特定的診斷和治療方法。迄今為止，已經(jīng)建立了 6925 種疾病的分子基礎(chǔ)。共有 4470 個(gè)基因具有致病變異，使其適合進(jìn)行基因檢測(cè) 。世界人群中的第一個(gè)基因組序列數(shù)據(jù)庫（即外顯子組聚合數(shù)據(jù)庫 [ExAc] 和基因組聚合數(shù)據(jù)庫 [gnomAD]）繼續(xù)發(fā)展，盡管它們?cè)诤币娭虏⌒约膊∽儺惡筒煌巳簲?shù)據(jù)的代表性方面仍然有限 。

目前，新生兒篩查中的分子測(cè)試正在從具有最小結(jié)果解釋問題（例如，TRECs）的功能測(cè)試轉(zhuǎn)向種系測(cè)試，以識(shí)別醫(yī)學(xué)上可操作的目標(biāo)。分子檢測(cè)可以與生化檢測(cè)結(jié)合使用，作為篩查算法中的第二層檢測(cè)，或管理篩查的預(yù)測(cè)值，降低家庭和醫(yī)療保健系統(tǒng)的隨訪（假陽性篩查）成本，并告知新生兒緊急情況下的治療。

2.1.2. 研究基礎(chǔ)設(shè)施

在美國，NIH 資助了幾項(xiàng)關(guān)注新生兒篩查方面的計(jì)劃：

1. 國家人類遺傳學(xué)研究所 (NHGRI)/NICHD 資助的基因組醫(yī)學(xué)和公共衛(wèi)生新生兒測(cè)序 (NSIGHT) 計(jì)劃證明了外顯子組測(cè)序 (ES) 或基因組測(cè)序 (GS) 在新生兒篩查中的潛在作用. 在兩個(gè)研究地點(diǎn)通過傳統(tǒng)新生兒篩查方法對(duì)先天性代謝異常 (IEM) 進(jìn)行陽性篩查的病例中，特異性為 94%，并且 86-88% 的新生兒通過 ES/GS 檢測(cè)到（臨床敏感性）。 臨床敏感性降低的大部分原因是在用于無癥狀人群篩查時(shí)未報(bào)告的具有不確定意義變異 (VUS) 的病例比例。兩個(gè)研究小組都認(rèn)為目前這種性能和結(jié)果周轉(zhuǎn)時(shí)間不足以用 ES/GS 取代傳統(tǒng)的新生兒篩查方法。ES/GS 有助于新生兒篩查治療非 IEM 疾病的潛力在早發(fā)性 HL 中很明顯。出生時(shí)未檢測(cè)到但可能從早期治療中獲益的 HL 嬰兒數(shù)量與新生兒篩查測(cè)聽法檢測(cè)到的類似，幾乎等于傳統(tǒng) HL新生兒篩查發(fā)現(xiàn)的嬰兒數(shù)量 。
2. 在 NSIGHT 項(xiàng)目的同時(shí)，NHGRI 和 NICHD 資助了臨床基因組資源 ，該資源在其基因和變異臨床管理活動(dòng)中優(yōu)先考慮新生兒篩查和基因組篩查基因，以最大限度地減少實(shí)施新篩查時(shí)的不確定性發(fā)現(xiàn)?；蚪M篩查是通過同意報(bào)告醫(yī)學(xué)上可行的次要發(fā)現(xiàn) (SF) 出現(xiàn)的，這些發(fā)現(xiàn)可以在整個(gè)生命周期中進(jìn)行篩查，包括在新生兒篩查中。最近，代謝組學(xué)特征（完整的小分子 (<1.5 kDa) 代謝物集）顯示出在新生兒篩查中進(jìn)行 IEM 篩查的潛力 。
3. NICHD 通過與美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)學(xué)院 (ACMG) 簽訂合同資助新生兒篩查轉(zhuǎn)化研究網(wǎng)絡(luò) (NBSTRN)，以建立和運(yùn)營該網(wǎng)絡(luò)作為研究和臨床調(diào)查之間的橋梁，以增強(qiáng)知識(shí)庫和臨床護(hù)理，并開發(fā)支持大型多州新生兒篩查試點(diǎn)研究的工具 。

2.1.3 開發(fā)處理管道

在過去十年快速發(fā)展之后，新藥和生物制劑的管道正在填補(bǔ)。^{在 Spiraza ®}被 FDA 批準(zhǔn)并導(dǎo)致 SMA 添加到新生兒篩查后不久，第一個(gè)針對(duì)新生兒篩查病癥的基因療法 Zolgensma ^{®就可以使用。}2020 年，首例 SCD 患者接受了成簇規(guī)則間隔短回文重復(fù)序列 (CRISPR) Cas 9 基因替代療法的治療。盡管這些治療是針對(duì)罕見疾病的，但也有人擔(dān)心治療成本過高，例如，Zolgensma 的^單劑治療成本約為 220 萬美元。

2.1.4 候選新生兒篩查條件的試點(diǎn)研究

在無偏見的一般人群中進(jìn)行試點(diǎn)研究以生成決策所需的數(shù)據(jù)是對(duì)被認(rèn)為是新生兒篩查候選條件的上市前調(diào)查階段的最后一個(gè)階段。人群篩查增加了對(duì)疾病及其嚴(yán)重程度的了解。NBSRN 積極與國家統(tǒng)計(jì)局項(xiàng)目和調(diào)查人員合作，開展龐貝病、II 型粘多糖貯積癥 (MPS II)、脊髓性肌萎縮 (SMA) 和 X 連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良 (X-ALD) 和杜興氏病的人群階段試點(diǎn)研究肌營養(yǎng)不良癥 (DMD) 。NBSTRN 對(duì)嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷 (SCID) 疾病進(jìn)行了一項(xiàng)評(píng)估某種疾病篩查的更穩(wěn)健的 NBSTRN 試點(diǎn)研究 。它強(qiáng)調(diào)了通過罕見病研究獲得足夠統(tǒng)計(jì)能力的困難，即使是看似非常龐大的多州人口，以及需要擴(kuò)展后續(xù)數(shù)據(jù)收集，特別是當(dāng)可能的診斷中存在不同患病率的多種情況之一時(shí)。

NBSTRN 試點(diǎn)還指出需要改進(jìn)數(shù)據(jù)收集基礎(chǔ)設(shè)施。NBS歷來包括短期隨訪（STFU）和長期隨訪（LTFU）。STFU 包括建立或不建立診斷，以及治療計(jì)劃或開始。LTFU 包括治療的啟動(dòng)和響應(yīng)、與相關(guān)服務(wù)的聯(lián)系以及臨床結(jié)果評(píng)估，以幫助改進(jìn)系統(tǒng)質(zhì)量。臨床結(jié)果在建立臨床有效性和實(shí)用性方面尤為重要 。持續(xù)的數(shù)據(jù)收集和分析對(duì)于支持繼續(xù)進(jìn)行篩查、診斷和治療以及了解是否已實(shí)現(xiàn)預(yù)期的篩查結(jié)果至關(guān)重要。

來自 STFU 和 LTFU 篩查陽性新生兒的數(shù)據(jù)突出表明，當(dāng)通過對(duì)臨床受影響者及其家人的研究確定病例時(shí)，我們對(duì)遺傳疾病的看法可能有多么偏見。無偏見的確定通常會(huì)導(dǎo)致更好地了解疾病發(fā)病率并確定更廣泛的疾病嚴(yán)重程度，特別是在疾病譜的輕度末端。與新生兒篩查試點(diǎn)一樣，全面的人群篩查可以識(shí)別遲發(fā)的疾病形式，并提供對(duì)疾病外顯率的較少偏倚估計(jì)。

現(xiàn)在正在出現(xiàn)在公共衛(wèi)生系統(tǒng)之外對(duì)新的新生兒篩查疾病進(jìn)行臨床試驗(yàn)的替代方法。例子包括由 NIH資助的紐約 Screen Plus 試點(diǎn)研究計(jì)劃和基于醫(yī)院的篩查，另一個(gè)例子是 Parad 等人。對(duì)于 DMD 。來自 ACHDNC 的標(biāo)準(zhǔn)化標(biāo)準(zhǔn)的可用性，通過這些標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估考慮加入新生兒篩查的條件，提供了一個(gè)有用的框架，可以在此基礎(chǔ)上構(gòu)建 。

2.2. 從制定指南到實(shí)施立法

對(duì)于新生兒篩查而言，政府、家庭和醫(yī)療保健專業(yè)人員的作用對(duì)于制定新生兒篩查項(xiàng)目及其支持至關(guān)重要，尤其是在政策制定方面（框 1和框 2）。由于新生兒篩查越來越關(guān)注遺傳疾病，一個(gè)非政府組織 (NGO) 的第一個(gè)建議是關(guān)于基因檢測(cè)，包括新生兒篩查中特別關(guān)注新生兒篩查和罕見疾病的各個(gè)方面。NRC 報(bào)告 在做出以下聲明時(shí)具有預(yù)見性：“隨著新篩查測(cè)試的設(shè)計(jì)，它們應(yīng)該被仔細(xì)審查。如果發(fā)現(xiàn)新遺傳特征的實(shí)驗(yàn)速度意味著新篩查測(cè)試的出現(xiàn)速度加快，那么現(xiàn)在是開發(fā)醫(yī)療和社會(huì)設(shè)備以適應(yīng)可能無法控制的增長的時(shí)候了”。共識(shí)會(huì)議得出結(jié)論，應(yīng)提供 SCD 的普遍篩查。新生兒篩查的其他建議來自 1999 年的美國兒科學(xué)會(huì) (AAP) 、1998 年評(píng)估遺傳風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)學(xué)研究所 (IOM)  和 2005 年的 ACMG 。各個(gè)受委托團(tuán)體的建議已成為隨著時(shí)間的推移實(shí)施的立法行動(dòng)的基礎(chǔ)。

現(xiàn)在有聯(lián)邦機(jī)構(gòu)存在，響應(yīng)迅速并負(fù)責(zé)執(zhí)行計(jì)劃并支持遺傳學(xué)和新生兒篩查各個(gè)方面的研究，包括實(shí)施一項(xiàng)聯(lián)邦法律，保護(hù)消費(fèi)者免受其雇主和保險(xiǎn)業(yè)基于遺傳信息的歧視。表格1）。AAP 建議成為根據(jù) 2000 年兒童健康法案頒布的遺傳性疾病計(jì)劃的基礎(chǔ)。該計(jì)劃授權(quán)成立遺傳性疾病和新生兒和兒童咨詢委員會(huì) (ACHDNC)，并在新生兒篩查下進(jìn)一步完善該計(jì)劃拯救生命法案，2008 年。其最初的行動(dòng)之一是支持 ACMG 提議的統(tǒng)一小組 指定為推薦的統(tǒng)一篩選小組 (RUSP)。NBSSLA 提供了一個(gè)行政結(jié)構(gòu)（機(jī)構(gòu)間協(xié)調(diào)委員會(huì) [ICC]）來圍繞新生兒篩查和遺傳學(xué)組織聯(lián)邦機(jī)構(gòu)，但沒有明確的行政結(jié)構(gòu)與聯(lián)邦和州公共衛(wèi)生計(jì)劃相交，特別是新生兒篩查和遺傳學(xué)。政府問責(zé)辦公室 (GAO) 的政府范圍評(píng)估也指出缺乏聯(lián)邦和州協(xié)調(diào) 。

政府政策也會(huì)影響家庭獲得治療的能力。對(duì)醫(yī)療補(bǔ)助制度實(shí)施期間的出生和死亡數(shù)據(jù)以及新生兒篩查授權(quán)時(shí)間的分析表明，新生兒篩查與醫(yī)療補(bǔ)助國家嬰兒死亡率的改善有關(guān) 。相比之下，國家統(tǒng)計(jì)局的規(guī)定與沒有醫(yī)療補(bǔ)助的州的嬰兒死亡率顯著下降無關(guān)，這表明獲得醫(yī)療保健和治療的重要性。

 

3. 2022年新生兒篩查

目前，國家新生兒篩查項(xiàng)目面臨著壓力，需要考慮：(1) RUSP 擴(kuò)展，(2) 篩查新疾病的潛在益處和危害，以及 (3) 如何將基因組篩查整合到任何年齡的人群中，包括新生兒. 在這種情況下，以及公共衛(wèi)生和醫(yī)療保健基礎(chǔ)設(shè)施的現(xiàn)狀，可以確定幾個(gè)挑戰(zhàn)。

3.1. 缺乏獲取研究罕見疾病數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)設(shè)施

3.1.1 信息技術(shù)需求

疾病罕見性仍然是獲取統(tǒng)計(jì)上高效的數(shù)據(jù)以支持提名加入 RUSP 的主要障礙，并混淆了試點(diǎn)研究何時(shí)滿足分析和臨床有效性問題的決定。雖然在臨床實(shí)踐中對(duì)這些罕見遺傳疾病臨床影響的人的了解正在提高，但由于缺乏一般人群數(shù)據(jù)，對(duì)疾病嚴(yán)重程度和外顯率的了解仍然有限。缺乏一般人群數(shù)據(jù)扭曲了出生率數(shù)據(jù)和這些疾病的臨床病史。NBS，通過基于人群的篩查，

缺乏 IT 進(jìn)一步阻礙了數(shù)據(jù)的積累。正如無法分享已免疫或未免疫的百分比，或因 COVID-19 需要住院治療或分享其臨床病史的人所證明的那樣，美國新生兒篩查仍然存在類似的數(shù)據(jù)共享限制。1980 年代，當(dāng)?shù)谝慌_(tái)傳真機(jī)和微型計(jì)算機(jī)問世時(shí)，IT 通信工具被引入，從而改善了新生兒篩查計(jì)劃和醫(yī)療保健提供系統(tǒng)之間的通信和結(jié)果傳遞。然而，除了認(rèn)識(shí)到需求之外，在開發(fā)強(qiáng)大的衛(wèi)生 IT 系統(tǒng)方面幾乎沒有任何進(jìn)展 。超過三分之一的美國當(dāng)?shù)匦l(wèi)生部門報(bào)告稱，他們無法使用來自當(dāng)?shù)丶痹\部門的數(shù)據(jù)訪問電子監(jiān)控系統(tǒng)，這可能有助于及早識(shí)別通過新生兒篩查確定的篩查陽性嬰兒。此外，對(duì)于新生兒篩查候選條件的試點(diǎn)研究或當(dāng)前強(qiáng)制條件的性能特征（例如，假陽性率、篩選測(cè)試的預(yù)測(cè)值），沒有國家標(biāo)準(zhǔn)。

3.1.2 研究經(jīng)費(fèi)

在美國，已采取多種方法資助罕見病研究、臨床調(diào)查和實(shí)踐 。然而，這些方法很少包括解決新生兒篩查疾病績效目標(biāo)所需的廣泛參與，也很少認(rèn)識(shí)到與州新生兒篩查項(xiàng)目合作的必要性。目前的資助計(jì)劃包括那些在表3.

表3:支持國家統(tǒng)計(jì)局研究的聯(lián)邦機(jī)構(gòu)

團(tuán)體	資助機(jī)構(gòu)	屬性	重點(diǎn)
國家癌癥合作研究組	NCI	●        全國覆蓋 ●        綜合實(shí)驗(yàn)室和臨床服務(wù) ●        監(jiān)管機(jī)構(gòu)和付款人的參與	●        罕見的癌癥 ●        研究部分 ●        快速臨床翻譯
臨床轉(zhuǎn)化科學(xué)獎(jiǎng)勵(lì)計(jì)劃 (CTSA)	NIH/NCATS	●        50多家美國醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu) ●        全國臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò) ●        罕見病亞組	●        轉(zhuǎn)化科學(xué)的勞動(dòng)力培訓(xùn) ●        受臨床影響的個(gè)體 ●        信息學(xué)
新生兒篩查轉(zhuǎn)化研究網(wǎng)絡(luò) (NBSTRN)	NICHD/NIH	●        研究基礎(chǔ)設(shè)施 ●        標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)字典	●        國家統(tǒng)計(jì)局研究基礎(chǔ)設(shè)施 ●        標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)字典 ●        國家統(tǒng)計(jì)局試點(diǎn)研究
基因組醫(yī)學(xué)和公共衛(wèi)生中的新生兒測(cè)序 (NSIGHT)	NHGRI、NICHD/NIH	●        與新生兒篩查項(xiàng)目的合作伙伴關(guān)系 ●        ELSI 組件	●        新技術(shù)與傳統(tǒng)新生兒篩查方法的比較評(píng)估 ●        ELSI 問題
罕見病臨床研究網(wǎng)絡(luò) (RDCRN)	NCATS/NIH	●        研究人員的多機(jī)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)	●        罕見病

 

3.2. 過渡到包含分子技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)

不斷發(fā)展的分子技術(shù)（如長讀長測(cè)序）正在填補(bǔ)人類基因組序列中的空白，在 2004 年“更完整”的基因組序列中約占基因組的 15% 。發(fā)現(xiàn)了 100 多個(gè)基因和數(shù)百萬種變體。截至 2021 年，ACMG 的次要發(fā)現(xiàn)中有 73 個(gè)基因（SF v3.1 醫(yī)學(xué)上可操作的基因組靶標(biāo)列表，大多數(shù)與癌癥和心血管疾病易感性相關(guān)，但該列表包括可操作的青少年或晚發(fā)成人形式的新生兒篩查基因有很好的描述。

能夠檢測(cè)多種分析物的分子檢測(cè)平臺(tái)，例如基因/變異panel和下一代測(cè)序（NGS），現(xiàn)在普遍用于第二層NBS檢測(cè)算法和診斷隨訪。對(duì)新生兒的基因組進(jìn)行測(cè)序可以提供比目前的測(cè)試組更多的健康信息。它有可能被用來指導(dǎo)個(gè)人一生的醫(yī)療保健，提供有關(guān)可治療的兒童疾病和成年期疾病的早期信息。

然而，基因組篩查還處于早期發(fā)展階段，存在許多與新生兒篩查相同的罕見疾病問題。此外，它在個(gè)人的整個(gè)生命周期中都被使用。在普通人群中無偏見地確定的病例數(shù)據(jù)有限，并且在確定篩查測(cè)試的性能特征后可以進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的大量醫(yī)學(xué)上可行的條件。將需要高陽性預(yù)測(cè)值 (PPV) 以最大限度地降低實(shí)驗(yàn)室和臨床隨訪的高成本。另一方面，私人變異非常罕見，無法與其他病例進(jìn)行比較，但針對(duì)該變異量身定制的療法正在成為現(xiàn)實(shí)。

隨著關(guān)于缺乏對(duì)相關(guān)疾病嚴(yán)重程度和發(fā)病年齡特異性的罕見變異的臨床意義的數(shù)據(jù)積累，一些變異可能顯示出易患一種可能不是新生兒篩查目標(biāo)的遲發(fā)或減毒形式的疾病除非在生命早期可以治療。經(jīng)驗(yàn)表明，某些遲發(fā)性龐貝病患者會(huì)在兒童時(shí)期出現(xiàn)需要治療的癥狀。為了使新生兒篩查專注于識(shí)別生命早期可治療疾病的嬰兒，無論是改進(jìn)的功能分析，以澄清變異的致病性，還是為這個(gè)問題提供信息的大量數(shù)據(jù)，都應(yīng)該允許調(diào)整篩查算法。盡管如此，

隨著基因組篩選的發(fā)展，一些基因/變異/條件可能會(huì)滿足新生兒篩查的要求。私人實(shí)驗(yàn)室可以根據(jù)與新生兒篩查項(xiàng)目的合同協(xié)議參與新生兒篩查，這些協(xié)議將它們置于公共衛(wèi)生項(xiàng)目的規(guī)則和隱私法下的豁免之下。目前有四個(gè)私人實(shí)體（Genome England、SEMA4、Perkin Elmer 和 Fulgent）在市場上進(jìn)行新生兒篩查基因面板測(cè)試，但在新生兒篩查計(jì)劃之外。然而，它們的基因組目標(biāo)存在很大差異，這表明需要行業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 。Genomics England 現(xiàn)在正計(jì)劃利用英國的國家健康數(shù)據(jù)對(duì) 200,000 名嬰兒在新生兒篩查中使用 GS 進(jìn)行試點(diǎn)研究 。

3.3. 治療開發(fā)延遲

基因發(fā)現(xiàn)和治療之間通常很長的滯后時(shí)間正在讓位于罕見遺傳疾病藥物的不斷發(fā)展。此外，許多正在開發(fā)的新療法都針對(duì)患者的分子狀態(tài)，這通常比疾病本身更罕見。一些治療方法正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估，以針對(duì)可以靶向整個(gè)基因或更常見基因變異的情況，而另一些治療方法則可用于在富有同情心的護(hù)理限制下的超罕見疾病情況?？焖僭鲩L的新藥清單對(duì)新生兒篩查具有重要意義，因?yàn)橛行е委熗ǔＪ窃黾蛹膊〉闹饕系K。FDA 的孤兒藥指定從 2019-2021 年增加了 41% 至 753 個(gè)。罕見兒科疾病指定從 2019-2020 年增加了 330% 至 284 個(gè)。FDA 已收到超過 900 份用于基因治療臨床研究的研究性新藥（IND）申請(qǐng)；FDA 預(yù)計(jì)從 2021 年開始每年有 200 個(gè) IND ，盡管安全性和反應(yīng)的持久性仍然是一個(gè)障礙。截至2021年2月，有109種晚期基因靶向療法。到 2025 年，F(xiàn)DA 預(yù)計(jì)每年將批準(zhǔn) 10-20 種細(xì)胞和基因療法 。新的治療方式有多種類型，包括允許體內(nèi)基因編輯的分子靶向藥物[例如，CRISPR、反義寡核苷酸 (ASO)、信使核糖核酸 (mRNA)、小干擾 RNA (siRNA)、無限 RNA (eRNA)] 和體外基因替代療法[例如，腺相關(guān)病毒（AAV）]。然而，許多這些治療方法的制造非常復(fù)雜，使制造和生產(chǎn)能力緊張，最近的 COVID-19 疫苗制造證明了這一點(diǎn) 。

由于新生兒篩查緩慢擴(kuò)張十年后新療法的快速發(fā)展，新生兒篩查的候選條件清單有所增加。NBSRN 通過對(duì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家和代謝疾病醫(yī)師的專家意見調(diào)查確定了 15 名新生兒篩查試點(diǎn)研究候選人 。新生兒篩查的更多候選者正在進(jìn)入與臨床試驗(yàn)中的新療法相關(guān)的研發(fā)途徑。NBSTRN 目前正在合作開展 Duchenne、Krabbe 病、GAMT 缺陷和 MPS II 的試點(diǎn)研究，盡管衡量試點(diǎn)研究成功與否的標(biāo)準(zhǔn)仍然不明確。

越來越多的新生兒篩查候選條件與可用于試點(diǎn)研究或 ACHDNC 提名條件審查的公共資金不一致。認(rèn)識(shí)到試點(diǎn)研究的必要性，非專業(yè)宣傳團(tuán)體、與國家合作的私人組織和制藥公司已合作建立新生兒篩查試點(diǎn)。最初由百健（Biogen）支持進(jìn)行 SMA 試點(diǎn)，紐約的新生兒篩查臨床試驗(yàn)和新生兒篩查試點(diǎn)基礎(chǔ)設(shè)施隨后于 2018 年被多家制藥公司支持，支持在紐約進(jìn)行 DMD 試點(diǎn)研究 。

3.4. 國家實(shí)施 RUSP 的延遲

RUSP 添加的實(shí)施仍然漫長且不平衡。2019 年 9 月 ACHDNC 會(huì)議上的報(bào)告  表明，在 HHS 建議將 RUSP 加入后，可能需要 3-10 年才能在所有州實(shí)施條件，通常是經(jīng)過長時(shí)間的試點(diǎn)測(cè)試以開發(fā)所需的臨床有效性數(shù)據(jù). SCID 和 CCHD 于 2010 年被推薦，分別用了 10 年和 9 年在所有州/地區(qū)實(shí)施；Pompe、MPS I 和 X-ALD 在 2015-16 年被推薦給 RUSP，但仍有待在 55% 的國家新生兒篩查項(xiàng)目中實(shí)施。

 

4. 為未來做準(zhǔn)備：挑戰(zhàn)與解決方案

我們專注于新生兒篩查的新興方面，這些方面可能有助于解決不斷增長的項(xiàng)目需求。有些方面是美國特有的，而其他方面也將在其他國家面臨。其中包括提高信息技術(shù) (IT)、信息學(xué)/生物信息學(xué)和通信方面的能力和能力；加強(qiáng)疾病支持小組并與之合作；加強(qiáng)研究基礎(chǔ)設(shè)施；教育和培訓(xùn)與新生兒篩查合作的廣大員工。所有這些對(duì)于新生兒篩查社區(qū)和系統(tǒng)如何獲得必要的技能、能力和基礎(chǔ)設(shè)施來消化和吸收發(fā)展中的篩查技術(shù)和治療浪潮至關(guān)重要。雖然我們的建議通常針對(duì)美國，但在全球范圍內(nèi)改進(jìn)新生兒篩查項(xiàng)目時(shí)應(yīng)考慮潛在問題。

COVID-19 大流行揭示了處于危機(jī)中的公共衛(wèi)生人員隊(duì)伍。在全國范圍內(nèi)，所有地方衛(wèi)生部門估計(jì)雇用了 153,000 名工作人員，低于 2008 年經(jīng)濟(jì)衰退前的 184,000 多名。很少有公共衛(wèi)生部門擁有社區(qū)衛(wèi)生工作者、流行病學(xué)家、統(tǒng)計(jì)學(xué)家或公共信息專業(yè)人員等專門角色，這些工作人員對(duì)提供基??本服務(wù)至關(guān)重要公共衛(wèi)生服務(wù)。這些差距在農(nóng)村地區(qū)更為嚴(yán)重，許多衛(wèi)生部門都在努力維持提供安全網(wǎng)衛(wèi)生保健服務(wù)。

盡管 IT 和數(shù)據(jù)能力是公共衛(wèi)生能力的關(guān)鍵要素，但在 1975 年 NAS 報(bào)告、2006 年 ACMG 報(bào)告  和 Bailey 等人最近的報(bào)告之間，大部分州和地方公共衛(wèi)生工作幾乎沒有變化. 。我們的醫(yī)療保健系統(tǒng)仍然無法使用來自當(dāng)?shù)丶痹\部門的數(shù)據(jù)的電子監(jiān)控系統(tǒng)，該系統(tǒng)可以促進(jìn)早期識(shí)別通過新生兒篩查確定的篩查陽性嬰兒，并且很少有地方衛(wèi)生部門擁有可互操作的系統(tǒng)。使情況更加復(fù)雜的是，在關(guān)鍵領(lǐng)域缺乏系統(tǒng)的數(shù)據(jù)收集，例如種族和民族數(shù)據(jù)，這是跟蹤差異和評(píng)估公平所需的。

最后，財(cái)政資源匱乏。盡管沒有對(duì)所有相關(guān)支出進(jìn)行系統(tǒng)核算，但很明顯，美國的公共衛(wèi)生長期資金不足。除了在支持特定的聯(lián)邦衛(wèi)生工作（例如現(xiàn)在因 COVID-19 加劇的流行病防備）方面存在差距外，州政府對(duì)公共衛(wèi)生的資助也停滯不前，在 2008 年至 2018 年間沒有增長 。以下建議涉及需要改進(jìn)的幾個(gè)領(lǐng)域，以實(shí)現(xiàn)新生兒篩查系統(tǒng)的有效擴(kuò)展。當(dāng)我們?cè)诿绹谋尘跋掠懻撜吆土⒎〞r(shí)，許多高收入國家都面臨著科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展。

建議：五個(gè)需要改進(jìn)的主要領(lǐng)域

1. 新生兒和兒童篩查標(biāo)準(zhǔn)
2. 國家統(tǒng)計(jì)局系統(tǒng)的融資
3. 國家質(zhì)量高效基礎(chǔ)設(shè)施
4. 數(shù)據(jù)和 IT 通信基礎(chǔ)設(shè)施。
5. 政府內(nèi)部溝通。

4.1新生兒篩查新生兒和兒童篩查標(biāo)準(zhǔn)

4.1.1新生兒篩查包含哪些條件？

很難比較患有罕見遺傳疾病的個(gè)體，因?yàn)樗鼈兊陌l(fā)病率、嚴(yán)重程度、發(fā)病年齡、外顯率以及對(duì)治療的反應(yīng)和風(fēng)險(xiǎn)不同。疾病表達(dá)的可變范圍留下了不清楚的終點(diǎn)，這些終點(diǎn)定義了何時(shí)對(duì)候選條件的篩查有足夠的了解，以便通過美國 ACHDNC 等國家機(jī)構(gòu)正式評(píng)估其表現(xiàn)，以便可能納入篩查小組。此外，證明新生兒篩查對(duì)某種疾病的益處的性質(zhì)以及它們應(yīng)該為誰帶來的益處正受到挑戰(zhàn)，因?yàn)檫z傳疾病的遺傳不僅涉及嬰兒，還涉及其核心家庭和大家庭。基因篩查可能是合適的，即使在無法獲得直接醫(yī)學(xué)治療的情況下，如果通過對(duì)家庭的管理和支持對(duì)嬰兒有益??，為隨后的生殖決定提供信息，并向社會(huì)提供有關(guān)該狀況的知識(shí)。最初，ACHDNC 在其提名和審查標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)為家庭獲得了利益，但自 2012 年以來，對(duì)家庭的利益已被排除在考慮之外。

因此，我們建議重新評(píng)估新生兒疾病納入標(biāo)準(zhǔn)如下：

1. 將篩選的主要目標(biāo)重新定義為在試點(diǎn)研究期間治療的疾病形式，從而為在 RUSP 中包括特定病癥的初始臨床有效性確定提供信息。
2. 重新評(píng)估證明新生兒篩查合理性的好處并考慮其他潛在好處，包括檢測(cè)遺傳攜帶者狀態(tài)是否是新生兒篩查的合理目標(biāo)。

4.1.2. 新生兒和兒童：何時(shí)篩查？

新生兒篩查是獨(dú)一無二的，因?yàn)樗巧袨閿?shù)不多的能夠接觸到整個(gè)人口的時(shí)代之一。兒童篩查的其他時(shí)機(jī)包括嬰兒接受大部分免疫接種的年齡，無論是在嬰兒時(shí)期，還是在進(jìn)入學(xué)校之前或在青少年時(shí)期。

需要非?？焖俚慕Y(jié)果周轉(zhuǎn)時(shí)間和嬰兒健康開始治療的情況提出了一個(gè)問題，即病例發(fā)現(xiàn)和干預(yù)是否應(yīng)該通過公共衛(wèi)生計(jì)劃或包括在越來越多的新生兒或兒科保健服務(wù)中作為提供嬰兒（例如導(dǎo)致核黃疸的高膽紅素血癥）、兒童或青少年的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)于可能在青春期之后才需要治療的疾病，提供電子健康記錄 (EHR) 將記錄患者的需求，這些需求將來可能由公共衛(wèi)生和/或私人醫(yī)療保健提供者滿足。此外，隨著對(duì)該疾病分子病因?qū)W知識(shí)的了解提高，基因組測(cè)序在包括新生兒篩查在內(nèi)的生命周期篩查中的作用將會(huì)增加。其他疾病可能直到青春期之后才需要治療，這使得 EHR 的可用性對(duì)于記錄公共衛(wèi)生和/或私人醫(yī)療保健提供者可以滿足的未來患者需求至關(guān)重要。

兒科護(hù)理提供者通常需要向州登記處報(bào)告免疫接種完成情況，從而允許將登記處鏈接到篩查數(shù)據(jù)庫。也可以考慮結(jié)合在這種臨床環(huán)境中使用的生理篩查方法或護(hù)理點(diǎn)篩查工具。但是，普遍覆蓋率可能會(huì)降低，并且并非所有嬰兒都可以被檢測(cè)到。

篩查目標(biāo)可能包括那些在生命的最初 24-48 小時(shí)內(nèi)不那么穩(wěn)健的目標(biāo)，例如 HL 。例如，重新篩查 HL 可以使早期發(fā)現(xiàn)的病例數(shù)量增加一倍，從而受益于 HL 干預(yù) 。目前推薦用于新生兒篩查的一些疾病可能有產(chǎn)前發(fā)病，例如 SMA 的子宮內(nèi)神經(jīng)元丟失，這表明如果存在經(jīng)證實(shí)的產(chǎn)前治療，使用無細(xì)胞 DNA (cfDNA) 進(jìn)行產(chǎn)前篩查將具有更大的臨床益處。

最終，篩查可能適合的生命階段將取決于何時(shí)開始治療以使受影響者的利益最大化的共識(shí)。

因此，我們建議美國的 ACHDNC 等決策機(jī)構(gòu)應(yīng)：

1. 與兒科醫(yī)療保健提供者合作，協(xié)調(diào)在整個(gè)生命過程中篩查的方法，確定各種兒童健康篩查計(jì)劃之間的交叉點(diǎn)。
2. 與醫(yī)療和公共衛(wèi)生組織、專業(yè)協(xié)會(huì)、家庭和 EHR 登記處合作，開發(fā) IT 工具，公共衛(wèi)生和醫(yī)療保健提供者可以使用這些工具來解決互操作性以進(jìn)行跟蹤，并且家庭可以將其用作“健康檔案”護(hù)照。
3. 隨著新生兒篩查的發(fā)展，整合調(diào)查工作以在整個(gè)生命周期內(nèi)實(shí)施基因組篩查。
4. 考慮基因組篩選的任何候選條件是否符合為新生兒篩查制定的標(biāo)準(zhǔn)。

4.1.3 提名和審查程序的靈活性

 

獨(dú)特的情況可能會(huì)建議對(duì) RUSP 條件的一次性提名的替代方案。最初的美國 RUSP 建議是基于 ACMG 對(duì)被認(rèn)為是新生兒篩查候選的大量遺傳條件的專家審查。它排除了傳染病，例如 CMV，其新生兒篩查在各州之間仍然存在差異。越來越多的具有臨床意義的珠蛋白等位基因表明需要超越由 S 等位基因定義的條件。獨(dú)特試點(diǎn)的主要目標(biāo)可能是不在 RUSP 上的條件子集，但可以從其他 RUSP 條件的常規(guī)篩查中獲得特定生物標(biāo)志物的分析數(shù)據(jù)。

1. ACHDNC 應(yīng)考慮委托對(duì)包括傳染病和血紅蛋白病在內(nèi)的疾病組進(jìn)行大規(guī)模審查。
2. 當(dāng)分析篩選數(shù)據(jù)已從先前的篩選中獲得時(shí)，資助機(jī)構(gòu)（例如美國的 NICHD）應(yīng)為臨床 (LTFU) 數(shù)據(jù)收集提供資金。

4.2. 為新生兒篩查系統(tǒng)融資

隨著針對(duì)更多疾病的有效治療方法的出現(xiàn)，正在考慮加入新生兒篩查的罕見和可變疾病的試點(diǎn)研究面臨重大挑戰(zhàn)。隨著這些條件成為新生兒篩查的候選條件，保持新生兒篩查面板最新的成本將會(huì)增加。融資需要考慮：(1) 缺乏確保試點(diǎn)研究涵蓋大量地理多樣化人群所需的基礎(chǔ)設(shè)施，(2) 判斷和監(jiān)督新生兒篩查的分析和臨床表現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)有限，以及 (3)可用于高成本的試點(diǎn)研究和中央審查的資金有限。迄今為止，紐約州對(duì)新生兒篩查的投資與美國和紐約州公共融資計(jì)劃、私人醫(yī)療保健系統(tǒng)、家庭、以及滿足新生兒篩查項(xiàng)目和患者需求的行業(yè)。此外，融資并沒有跟上國家統(tǒng)計(jì)局的擴(kuò)張步伐。

4.2.1 篩查費(fèi)用

在為新生兒篩查項(xiàng)目制定財(cái)務(wù)計(jì)劃時(shí)，必須考慮篩查過程、教育和診斷隨訪的累積成本。為州新生兒篩查計(jì)劃提供資金的兩種主要方式是來自州的一般收入，包括聯(lián)邦支持和服務(wù)費(fèi)。在短期內(nèi)，可以提供資金和收取服務(wù)費(fèi)，但因州而異，并非所有州都有新生兒篩查費(fèi)用 。而且費(fèi)用不一定包括所有成本，尤其是考慮到對(duì)研發(fā)的需求不斷增長。公私合作資金也越來越多地用于資助新生兒篩查設(shè)備和試點(diǎn)研究。確定篩查成本是一個(gè)多維決策過程。它通常包括評(píng)估通過降低家庭和社會(huì)的急性護(hù)理成本以及提高被識(shí)別和治療者的生產(chǎn)力來節(jié)省的長期成本。

1. 需要對(duì)新生兒篩查融資計(jì)劃進(jìn)行持續(xù)審查和更新，以確保整個(gè)系統(tǒng)跟上新生兒篩查的進(jìn)步，重點(diǎn)關(guān)注實(shí)現(xiàn)服務(wù)和治療均等化的計(jì)劃。
2. 應(yīng)將可持續(xù)和可管理的供資系統(tǒng)（例如某些州的醫(yī)院直接計(jì)費(fèi)）視為一項(xiàng)國家計(jì)劃。
3. ACHDNC 作為 HHS 部長的顧問，應(yīng)就如何最好地分配新生兒篩查的成本和收益以避免資金不足的任務(wù)提供專家建議。
4. 對(duì)各州的聯(lián)邦 Medicaid 報(bào)銷應(yīng)要求所有州如何使用新生兒篩查資金的標(biāo)準(zhǔn)化（目前，每個(gè)州都可以獨(dú)立決定是否可以使用以及可以使用多少資金以及以何種方式使用）。

治療罕見病的藥物批準(zhǔn)是藥物開發(fā)中發(fā)展最快的領(lǐng)域。由于患有每種疾病的患者數(shù)量很少，F(xiàn)DA 通常允許使用非傳統(tǒng)方法來確定安全性和有效性，例如，使用較小的、非隨機(jī)、非混合試驗(yàn)和使用替代臨床終點(diǎn)。新療法爆炸式增長的好處不會(huì)最大程度地使那些在癥狀前沒有被識(shí)別出的處于危險(xiǎn)中的人受益。開發(fā)罕見病產(chǎn)品的激勵(lì)措施可以增加可用性，但擴(kuò)大市場獨(dú)占性可能會(huì)限制準(zhǔn)入。

1. FDA 應(yīng)評(píng)估其激勵(lì)實(shí)驗(yàn)室開發(fā)和提供新的罕見病診斷和篩查測(cè)試的方式。

4.2.2. 治療費(fèi)用 

在美國，無論資源、保險(xiǎn)或其他第三方承保范圍如何，所有嬰兒都接受篩查。但是，在通過國??家統(tǒng)計(jì)局診斷出的疾病獲得統(tǒng)一、公平和既定的基本治療方法之前，我們將無法履行我們通過推廣此類篩查計(jì)劃所承擔(dān)的義務(wù)。新療法面臨的許多財(cái)務(wù)問題涉及各州不同的保險(xiǎn)準(zhǔn)入和承保政策。例如，對(duì)于許多 IEM，飲食療法是唯一有效的治療方法，一個(gè)不能被夸大的重要事實(shí)。個(gè)人終生受到影響。因此，治療的覆蓋范圍必須是終生的。雖然不是天生的高成本，但醫(yī)療食品確實(shí)增加了家庭的成本。雖然家庭嘗試在逐個(gè)州的基礎(chǔ)上進(jìn)行立法干預(yù)，但許多政策專家斷言，為這些所需治療制定統(tǒng)一規(guī)定的聯(lián)邦措施將為家庭提供最好的安全保障。

為了加強(qiáng)對(duì)后續(xù)服務(wù)的訪問，ACHDNC 作為 HHS 部長的顧問，應(yīng)通過以下方式告知和解決付款人覆蓋政策：

1. 為所有新生兒篩查確定的患者提供有關(guān)承保政策的專家建議，通過在 ACA 的 EHB 承保政策中處理逐個(gè)疾病命名方法來推薦 ACA 的承保政策，并將新生兒篩查RUSP 中的任何病癥重新定義為承保范圍，
2. 確保覆蓋所有需要醫(yī)療食品進(jìn)行治療的 IEM 患者（美國標(biāo)準(zhǔn)由 ACHDNC 定義），
3. 通過過渡到成人醫(yī)學(xué)，確保覆蓋所有新生兒篩查確定的病例，
4. 確保所有私人保險(xiǎn)計(jì)劃和聯(lián)邦健康計(jì)劃都規(guī)定了治療范圍。

a.在美國，受《雇主退休收入保障法》（ERISA）管轄的健康保險(xiǎn)計(jì)劃不應(yīng)豁免.

1. 評(píng)估旨在通過再保險(xiǎn)計(jì)劃將患有罕見疾病的患者和家庭的費(fèi)用重新分配給社會(huì)的計(jì)劃。

此外，藥物治療可能很昂貴，第一個(gè)基因治療的每病例成本為 210 萬美元就證明了這一點(diǎn)。從歷史上看，有人認(rèn)為罕見病對(duì)整體經(jīng)濟(jì)的影響相對(duì)較低。然而，隨著罕見可治療疾病的新生兒篩查小組的增長，昂貴治療的總成本可能會(huì)受到限制。ACA 直接為相對(duì)較小比例的美國人口支付了與新生兒篩查篩查相關(guān)的費(fèi)用，同時(shí)顯著影響了 Medicaid 的擴(kuò)張，并通過涵蓋預(yù)防保健和新生兒篩查開創(chuàng)了先例。盡管如此，提供者必須尋求預(yù)授權(quán)或根據(jù)醫(yī)療必要性對(duì)醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)報(bào)銷提出質(zhì)疑保險(xiǎn)公司的決定并不少見。當(dāng)醫(yī)療福利惠及社會(huì)中極少數(shù)人時(shí)，

ACHDNC 作為 HHS 部長的顧問，應(yīng)通過以下方式告知和解決獲得保險(xiǎn)的問題：

1. 一些代謝疾病的先進(jìn)干預(yù)措施，即醫(yī)療食品，作為醫(yī)療產(chǎn)品而非膳食補(bǔ)充劑進(jìn)行監(jiān)管，以確?？杉靶浴①|(zhì)量和覆蓋范圍，

a.“處方”醫(yī)療食品的覆蓋范圍應(yīng)擴(kuò)大到醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助。

1. HHS 制定的可以確定所有健康保險(xiǎn)計(jì)劃的最低年度承保范圍的規(guī)則不會(huì)優(yōu)先于可能需要更高最低標(biāo)準(zhǔn)的州標(biāo)準(zhǔn)，
2. 添加到 RUSP 的所有條件都與社會(huì)保障殘疾一起列出，和/或富有同情心的護(hù)理津貼可用于治療新生兒篩查RUSP 上的條件，
3. 由國家統(tǒng)計(jì)局確定、診斷并發(fā)現(xiàn)患有成人型疾病的個(gè)人在達(dá)到成年年齡時(shí)不會(huì)在醫(yī)療保險(xiǎn)范圍或定價(jià)方面受到歧視，
4. 所涵蓋的干預(yù)措施包括委員會(huì)向 RUSP 推薦的所有疾病的治療。

4.2.3新生兒篩查系統(tǒng)的質(zhì)量控制/高效/改進(jìn)成本

 

隨著新生兒篩查中的疾病變得越來越罕見，以及基因內(nèi)變異的增加，維護(hù)為強(qiáng)制篩選提供所需陽性對(duì)照的樣本庫的挑戰(zhàn)正在增加。此外，隨著新生兒篩查擴(kuò)展候選條件數(shù)量的增加，對(duì)驗(yàn)證新技術(shù)和新測(cè)試的樣本的需求也在增長。

1. 新生兒篩查管轄區(qū)（在美國通過 ACHDNC 完成）應(yīng)考慮國家生物樣本需求（財(cái)務(wù)和基礎(chǔ)設(shè)施），以支持維持國家新生兒篩查項(xiàng)目的質(zhì)量和技術(shù)評(píng)估。

4.2.4. 確保具有廣泛代表性的大型試點(diǎn)研究

NBSSLA 概述了聯(lián)邦合作伙伴在新生兒篩查試點(diǎn)中的作用，并授權(quán)聯(lián)邦機(jī)構(gòu)為其中一些工作提供資金。NICHD 是新生兒篩查候選條件試點(diǎn)的牽頭 NIH 研究所。它使用帶有補(bǔ)充資金機(jī)制的主要合同來啟動(dòng)一系列國家計(jì)劃，以進(jìn)行特定的試點(diǎn)研究。但是，系統(tǒng)響應(yīng)能力有限。因此，設(shè)計(jì)一個(gè)跨系統(tǒng)交互、迭代和協(xié)同的新生兒篩查試點(diǎn)結(jié)構(gòu)對(duì)于為擴(kuò)展做準(zhǔn)備非常重要。需要確定批準(zhǔn)途徑沿線和內(nèi)部的決策點(diǎn)，包括當(dāng)試點(diǎn)研究和提名數(shù)據(jù)足夠時(shí)。在新生兒篩查之前，很少包括在嬰兒中清除或批準(zhǔn)的藥物的臨床試驗(yàn)。當(dāng)包括在試點(diǎn)研究過程中時(shí)，此類試驗(yàn)應(yīng)在試點(diǎn)研究中得到很好的協(xié)調(diào)，既不影響 FDA 的監(jiān)督，也不影響對(duì)試點(diǎn)研究結(jié)果的評(píng)估。當(dāng)關(guān)鍵的診斷和治療問題無法通過反復(fù)出現(xiàn)的類似病例得到解答時(shí)，法規(guī)中的罕見病調(diào)節(jié)必須與基礎(chǔ)科學(xué)的力量保持一致。

1. 為了捕捉全國和地方人口的多樣性，評(píng)估向新生兒篩查添加新條件的適當(dāng)性的最后關(guān)鍵階段，即人口水平的臨床驗(yàn)證步驟，應(yīng)與當(dāng)?shù)毓残l(wèi)生部門（如母嬰）協(xié)調(diào)健康以及國家統(tǒng)計(jì)局計(jì)劃。
2. 應(yīng)鼓勵(lì)多個(gè)多樣化和人口眾多的州新生兒篩查計(jì)劃參與（并在必要時(shí)進(jìn)行激勵(lì)）以開發(fā)足夠的試點(diǎn)研究數(shù)據(jù)，以便在合理的時(shí)間內(nèi)高效地評(píng)估擬議的篩選。
3. 決策點(diǎn)應(yīng)在從試點(diǎn)研究到國家推薦的路徑上定義，例如對(duì) RUSP 的補(bǔ)充，以解決預(yù)測(cè)值、假陽性篩查率、檢測(cè)率或其他措施。

4.2.5 資助試點(diǎn)研究基礎(chǔ)設(shè)施

需要一個(gè)有組織的國家系統(tǒng)和基礎(chǔ)設(shè)施，與其他國家的類似系統(tǒng)協(xié)調(diào)一致，承認(rèn)在提供罕見疾病篩查方面面臨的挑戰(zhàn)，同時(shí)確保持續(xù)發(fā)展和數(shù)據(jù)共享，為決策制定和改進(jìn)臨床實(shí)踐提供信息。在沒有國家醫(yī)療保健系統(tǒng)的情況下，將需要集中的登記和數(shù)據(jù)庫以及激勵(lì)措施（例如，服務(wù)交付費(fèi)用的覆蓋范圍）以獲取數(shù)據(jù)，同時(shí)確保患者信息的隱私。

新生兒篩查系統(tǒng)必須在新生兒篩查試點(diǎn)研究期間對(duì)統(tǒng)計(jì)功效的需求與在試點(diǎn)研究期間識(shí)別和表征足夠數(shù)量的罕見病例所需的長期時(shí)間之間取得平衡。為了實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，協(xié)同數(shù)據(jù)系統(tǒng)必須縱向運(yùn)行并滿足新生兒篩查的多個(gè)需求。

針對(duì)美國的建議包括 HHS 與 ACHDNC 協(xié)商后，應(yīng)：

1. 研究支持中央數(shù)據(jù)倉庫的可行性，例如 NBSTRN 的縱向兒科數(shù)據(jù)資源 (LPDR)，該數(shù)據(jù)倉庫捕獲與使用特定篩查測(cè)試的臨床有效性相關(guān)的試點(diǎn)研究數(shù)據(jù)?；蛘?，將需要在數(shù)據(jù)保持本地保存的聯(lián)合數(shù)據(jù)系統(tǒng)中訪問此類數(shù)據(jù)，并達(dá)成共享特定數(shù)據(jù)字段的協(xié)議。
2. 制定支持國家新生兒篩查數(shù)據(jù)共享的數(shù)據(jù)庫或注冊(cè)規(guī)則，同時(shí)確保保護(hù)患者隱私。

4.2.6 資助多地點(diǎn)/多條件試點(diǎn)研究

成功實(shí)施新生兒篩查的另一個(gè)考慮因素是從最初的人群水平分析和臨床驗(yàn)證試點(diǎn)研究到實(shí)施持續(xù)的基于人群的項(xiàng)目，同時(shí)支持診斷和長期管理，為項(xiàng)目提供資金。隨著針對(duì)更多疾病的有效治療變得可用并且這些疾病成為新生兒篩查的候選者，保持新生兒篩查面板最新的成本將會(huì)增加。由于需要大量的、未經(jīng)選擇的、多樣化的人群，傳統(tǒng)的對(duì)罕見疾病的逐個(gè)條件試點(diǎn)研究成本高昂。因此，對(duì)多種情況進(jìn)行有效的多學(xué)科試點(diǎn)研究變得越來越重要。試點(diǎn)研究將多種條件分組，例如，使用的技術(shù)平臺(tái)、跟蹤篩查陽性嬰兒的亞?？铺峁┱邎F(tuán)體、可以構(gòu)建疾病組（例如，血紅蛋白病）。風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)是一種越來越多地使用的機(jī)制，用于分散非常高的短期投資，使一小部分人口長期受益。在公私合作伙伴關(guān)系中，當(dāng)政府建立促進(jìn)罕見病篩查和治療的監(jiān)管基礎(chǔ)設(shè)施時(shí)，可以分擔(dān)財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)。這種類型的成功通常發(fā)生在治療上，可以作為模型。當(dāng)政府建立促進(jìn)罕見病篩查和治療的監(jiān)管基礎(chǔ)設(shè)施時(shí)，可以分擔(dān)財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)。這種類型的成功通常發(fā)生在治療上，可以作為模型。當(dāng)政府建立促進(jìn)罕見病篩查和治療的監(jiān)管基礎(chǔ)設(shè)施時(shí)，可以分擔(dān)財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)。這種類型的成功通常發(fā)生在治療上，可以作為模型。

為確保新生兒篩查項(xiàng)目能夠積極參與新生兒篩查試點(diǎn)研究，ACHDNC 作為 HHS 秘書的顧問，應(yīng)明確建議納入新生兒篩查資金，其中包括：

1. 用于最終的人口水平試點(diǎn)研究，最大限度地提高國家參與度和由此產(chǎn)生的所收集數(shù)據(jù)的多樣性。
2. 實(shí)施新條件作為聯(lián)邦/州新生兒篩查計(jì)劃資金的一部分。

當(dāng)遺傳疾病成為新生兒篩查擴(kuò)展的候選者時(shí)，我們可能對(duì)將這種疾病作為一種可控制的慢性疾病來護(hù)理知之甚少。

1. 在用于開發(fā)新生兒篩查測(cè)試的初始臨床驗(yàn)證試點(diǎn)研究和上市后監(jiān)測(cè)期間之間的數(shù)據(jù)收集應(yīng)保持連續(xù)性，在此期間確定其他病例并進(jìn)行臨床表征，以告知新生兒篩查測(cè)試性能和患有這些疾病的個(gè)人的臨床護(hù)理。
2. ACHDNC 應(yīng)與 FDA 合作制定一個(gè)流程，以確保試點(diǎn)和上市后監(jiān)督之間的連續(xù)性，包括用于新生兒人群的藥物批準(zhǔn)。

4.3. 國家質(zhì)量高效基礎(chǔ)設(shè)施

4.3.1 提高測(cè)試性能

提高新生兒篩查測(cè)試性能的過程從試點(diǎn)研究開始。新生兒篩查篩選的第一層測(cè)試可能足以或可能不足以獲得高靈敏度和特異性。第二層測(cè)試可能會(huì)添加到新生兒篩查算法中以提高 PPV，這是一種臨床有效性的衡量標(biāo)準(zhǔn)。用于細(xì)化臨界值的分析工具包括機(jī)器學(xué)習(xí)工具，例如協(xié)作實(shí)驗(yàn)室綜合報(bào)告 (CLIR) [ 可以管理正常和異常的參考范圍和結(jié)果，包括測(cè)試的臨床表現(xiàn)。盡管可以在少量篩查嬰兒上建立分析有效性，但遺傳疾病的可變表達(dá)需要更多的人群在臨床上更好地理解它們，因?yàn)榉治瞿繕?biāo)通常與疾病的臨床表現(xiàn)無關(guān)。即使在建立了分析有效性之后，通常也需要進(jìn)行更廣泛的臨床驗(yàn)證研究。通過分析，很明顯篩查測(cè)試在某些亞群中具有不可接受的召回率或假陽性率，例如新生兒重癥監(jiān)護(hù)室 (NICU) 中的早產(chǎn)兒。在臨床方面，遲發(fā)性疾病或非常輕微或非穿透性病例的人口規(guī)模可能被低估，需要在篩查計(jì)劃的背景下考慮，最終可能使篩查變得不可行。如果在人群試點(diǎn)研究之前對(duì)疾病的某些方面（發(fā)病率、發(fā)病年齡、外顯率、嚴(yán)重程度）了解甚少，就會(huì)出現(xiàn)并發(fā)癥。為了捕捉臨床未受影響病例的表型變化，可能需要縱向病例水平數(shù)據(jù)和大量嬰兒，以在大量未受影響病例中發(fā)現(xiàn)罕見病例，并解釋那些確定有危險(xiǎn)因素的病例之間的臨床變異性。在人群試點(diǎn)研究之前，人們對(duì)發(fā)病年齡、外顯率、嚴(yán)重程度范圍知之甚少。為了捕捉臨床未受影響病例的表型變化，可能需要縱向病例水平數(shù)據(jù)和大量嬰兒，以在大量未受影響病例中發(fā)現(xiàn)罕見病例，并解釋那些確定有危險(xiǎn)因素的病例之間的臨床變異性。在人群試點(diǎn)研究之前，人們對(duì)發(fā)病年齡、外顯率、嚴(yán)重程度范圍知之甚少。為了捕捉臨床未受影響病例的表型變化，可能需要縱向病例水平數(shù)據(jù)和大量嬰兒，以在大量未受影響病例中發(fā)現(xiàn)罕見病例，并解釋那些確定有危險(xiǎn)因素的病例之間的臨床變異性。

需要捕獲或鏈接到試點(diǎn)研究數(shù)據(jù)并將其擴(kuò)展到正式篩選的數(shù)據(jù)庫或系統(tǒng)。這些工具應(yīng)該能夠捕獲個(gè)體患者臨床狀態(tài)的縱向更新，以最終告知接受治療的患者的長期結(jié)果。

疾病越罕見，假陽性和陰性結(jié)果對(duì)測(cè)試性能的影響就越不成比例，這表明臨床驗(yàn)證需要一種不同于分析驗(yàn)證的方法。必須最大化參與試點(diǎn)研究的嬰兒群體的規(guī)模和多樣性。國際數(shù)據(jù)可以為所需的人口多樣性提供信息。美國應(yīng)該：

1. 根據(jù)需要要求和激勵(lì)多個(gè)國家參與試點(diǎn)研究。
2. 建立和支持管理正常和異常參考范圍和結(jié)果的工具（例如，臨界值、CLIR），包括需要比較分析的測(cè)試的臨床性能。
3. 制定標(biāo)準(zhǔn)以解決 PPV 的最低水平是否應(yīng)作為新生兒篩查開發(fā)和實(shí)施的目標(biāo)，或者是否存在可接受的最大假陽性篩查率，以最大限度地減少對(duì)家庭的影響。兩者都必須與人群中疾病的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度以及干預(yù)的風(fēng)險(xiǎn)相平衡。

收集更高效的人口數(shù)據(jù)的一種方法是在臨時(shí)或有條件的基礎(chǔ)上將條件引入篩選，并在集中數(shù)據(jù)系統(tǒng)中不斷開發(fā)證據(jù)（即，相當(dāng)于 ODA 下制造商數(shù)據(jù)庫中的藥物上市后監(jiān)督），最終會(huì)導(dǎo)致對(duì) RUSP 正式包含（或不包含）的最終建議。諸如加速批準(zhǔn)程序之類的計(jì)劃已經(jīng)包括 FDA 要求上市后監(jiān)督的能力，這在處理具有相當(dāng)大臨床變異性的情況時(shí)很重要。需要 FDA 和 NIH 之間建立伙伴關(guān)系來解決這個(gè)過程。

1. FDA/HHS 應(yīng)制定規(guī)則以：

a.擴(kuò)大罕見病獲得官方發(fā)展援助的治療，確保獲得罕見病實(shí)驗(yàn)室診斷和篩查檢測(cè)。

b.將 HDE 重新聚焦于罕見病的臨床和公共衛(wèi)生實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)和篩查，而不是傳統(tǒng)設(shè)備制造商。

1. NIH/HHS 應(yīng)擴(kuò)大對(duì)新生兒篩查測(cè)試臨床表現(xiàn)試點(diǎn)研究的支持。這些試點(diǎn)研究將在獲取新生兒人口方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，從而提供所需的人口多樣性范圍。

a.作為資金的一項(xiàng)要求，應(yīng)要求將臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)提交到數(shù)據(jù)庫中，以滿足上市后監(jiān)測(cè)需求的兩步新生兒篩查流程，該流程在獲取與持續(xù)知識(shí)開發(fā)之間取得平衡。

當(dāng)用作新生兒篩查算法中的第二層測(cè)試時(shí)，還存在改進(jìn)分子測(cè)試結(jié)果解釋的機(jī)會(huì)，這可以有利于診斷和篩查用途。FDA 已經(jīng)認(rèn)識(shí)到集中臨床有效性數(shù)據(jù)庫（如 ClinGen 的臨床管理數(shù)據(jù)庫）的創(chuàng)新價(jià)值。除了 FDA 之外， CMS 將在使承保決策與罕見病的固有限制相一致方面發(fā)揮重要作用。

1. NIH/HHS 應(yīng)優(yōu)先考慮 ClinGen 中的新生兒篩查基因和變異管理。
2. FDA/HHS 應(yīng)在 FDA 承認(rèn)的臨床有效性數(shù)據(jù)庫中獲取新生兒篩查測(cè)試有效性數(shù)據(jù)。

4.3.2. 完善國家統(tǒng)計(jì)局運(yùn)行體系

涉及罕見病的一個(gè)關(guān)鍵問題是研究何時(shí)結(jié)束，質(zhì)量改進(jìn)何時(shí)開始。這個(gè)問題涉及研究、質(zhì)量改進(jìn)和護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)之間的差異。根據(jù)共同規(guī)則，研究需要同意，而質(zhì)量改進(jìn)不需要。罕見病患者的常規(guī)醫(yī)療保健服務(wù)始終處于護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)和研究之間，即臨床調(diào)查承認(rèn)需要在積累知識(shí)的前沿進(jìn)行實(shí)踐，以便隨著新病例的出現(xiàn)不斷提高對(duì)疾病的理解。

當(dāng)實(shí)驗(yàn)室在人群層面實(shí)施已經(jīng)分析和臨床驗(yàn)證的診斷測(cè)試時(shí)，HHS 應(yīng)明確研究、臨床調(diào)查和罕見遺傳病護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)之間的界限，以管理同意的需要。

標(biāo)準(zhǔn)化在試點(diǎn)研究期間以數(shù)字方式捕獲患者數(shù)據(jù)所需的臨床術(shù)語對(duì)于互操作性至關(guān)重要。結(jié)構(gòu)化案例級(jí)數(shù)據(jù)/數(shù)字化是可互操作通信的核心。國家電子臨床數(shù)據(jù)系統(tǒng)不太可能在短期內(nèi)改善這一點(diǎn)，這使得國家統(tǒng)計(jì)局所需的長期隨訪數(shù)據(jù)的獲取存在不確定性。如果在試點(diǎn)研究之外持續(xù)，收集的數(shù)據(jù)和使用的信息系統(tǒng)可以滿足新生兒篩查的兩個(gè)額外需求：(1)。病例級(jí)數(shù)據(jù)收集可以通過試點(diǎn)研究繼續(xù)進(jìn)行，并在臨床變異性被表征和 (2) 最初放置在 RUSP 后進(jìn)入上市后監(jiān)測(cè)。將條件添加到 RUSP 后，需要長期結(jié)果數(shù)據(jù)來了解將疾病納入新生兒篩查的預(yù)期益處正在實(shí)現(xiàn)。該數(shù)據(jù)的一個(gè)子集可以為新生兒篩查條件的定期審查提供信息，以確保繼續(xù)實(shí)現(xiàn)收益。

HHS 應(yīng)該：

1. 擴(kuò)展同意以允許試點(diǎn)研究所需的病例級(jí)數(shù)據(jù)訪問，并用于 LTFU 數(shù)據(jù)收集和結(jié)果分析。
2. 將此數(shù)據(jù)訪問需求擴(kuò)展到托兒所屏幕，在這些屏幕中，各州之間存在相當(dāng)大的差異，并且在將這些數(shù)據(jù)報(bào)告回州計(jì)劃方面存在重大缺陷。

在沒有構(gòu)建能夠捕獲能夠支持 N??BS 的案例級(jí)數(shù)據(jù)的 EHR 的情況下，需要開發(fā)協(xié)同系統(tǒng)，以便縱向運(yùn)行并滿足新生兒篩查的需求。有必要擴(kuò)大同意，以允許試點(diǎn)研究的病例級(jí)數(shù)據(jù)訪問和用于 LTFU 數(shù)據(jù)收集和結(jié)果分析。將這種數(shù)據(jù)訪問需求擴(kuò)展到在各州之間存在相當(dāng)大的差異并且在向州計(jì)劃報(bào)告數(shù)據(jù)方面存在重大缺陷的托兒所屏幕上將非常重要。

ACHDNC 應(yīng)匯集專業(yè)知識(shí)，就建立一個(gè)系統(tǒng)的要求提供建議，該系統(tǒng)在試點(diǎn)研究期間可互操作地捕獲數(shù)據(jù)，該系統(tǒng)可擴(kuò)展到上市后數(shù)據(jù)收集和對(duì)正在進(jìn)行的新生兒篩查測(cè)試性能的定期審查。

不斷發(fā)展的遺傳疾病知識(shí)為新生兒篩查生物倫理學(xué)研究帶來了新的考慮，可以將其整合到新生兒篩查試點(diǎn)研究和實(shí)踐中 。知情同意要求因州而異。有些使用選擇退出同意，有些使用正式選擇加入；一些國家選擇放棄選擇加入同意，并根據(jù)共同規(guī)則選擇退出選項(xiàng)。在全國所有分娩地點(diǎn)獲得有意義的知情同意是難以管理的，特別是考慮到在人口層面評(píng)估罕見病需求的統(tǒng)計(jì)需求。

HHS 應(yīng)通過支持適用于多層次教育的高質(zhì)量決策信息而不是分娩中心工作人員及其資源都無法支持的選擇加入同意，來承認(rèn)州對(duì)豁免和選擇退出同意程序的偏好。

隨著越來越多的遺傳疾病被發(fā)現(xiàn)具有不同的發(fā)病年齡或不外顯水平的增加，ACHDNC 應(yīng)評(píng)估新生兒篩查確定的病例的風(fēng)險(xiǎn)（例如，成年年齡的保險(xiǎn)機(jī)會(huì)和費(fèi)用）。

4.4. 數(shù)據(jù)和 IT 通信基礎(chǔ)設(shè)施

4.4.1  IT、信息學(xué)、通信

由于在新生兒篩查中某些情況篩查呈陽性的嬰兒的醫(yī)療緊急狀態(tài)，需要在新生兒篩查項(xiàng)目、當(dāng)?shù)靥峁┱吆突颊?家庭之間快速移動(dòng)信息的系統(tǒng)。當(dāng)前的 COVID-19 大流行突顯了公共衛(wèi)生信息及時(shí)有效分發(fā)的重大挑戰(zhàn)。此外，需要系統(tǒng)地收集有關(guān)種族和民族的數(shù)據(jù)，以便跟蹤差異和公平。擁有集中醫(yī)療保健系統(tǒng)的國家在訪問與醫(yī)療保健服務(wù)和公共衛(wèi)生相關(guān)的數(shù)據(jù)方面具有優(yōu)勢(shì)，從而允許“實(shí)時(shí)”決策過程。新生兒篩查系統(tǒng)可以改善分娩醫(yī)院和公共衛(wèi)生計(jì)劃之間的聯(lián)系，可以為篩查陽性的新生兒提供及時(shí)的隨訪，并確保獲得可以改善結(jié)果的治療。制定醫(yī)院標(biāo)準(zhǔn)的明顯合作者是聯(lián)合委員會(huì)，該委員會(huì)為醫(yī)院制定標(biāo)準(zhǔn)，以追蹤具有“關(guān)鍵結(jié)果”的嬰兒。他們的標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)果數(shù)據(jù)對(duì)于同樣罕見的癌癥非常寶貴。

ACHDNC 應(yīng)與聯(lián)合委員會(huì)合作，考慮醫(yī)院必須滿足的標(biāo)準(zhǔn)，以確保安全有效地進(jìn)行新生兒篩查測(cè)試交付，包括跟蹤具有關(guān)鍵結(jié)果的陽性嬰兒，即使在醫(yī)院新生兒篩查的結(jié)果返回后進(jìn)行隨訪的情況下也是如此。一名新生兒已出院。

1. ACHDNC 應(yīng)對(duì)新生兒篩查當(dāng)前的互操作性問題進(jìn)行全面評(píng)估。許多兒童項(xiàng)目，如鉛篩查、早期定期篩查診斷和治療 (EPSDT) 以及 HL 篩查，仍然與新生兒篩查項(xiàng)目脫節(jié)，以便更好地整合將改善兒童的醫(yī)療保健。

a.公共衛(wèi)生和護(hù)理提供者應(yīng)提高其互操作能力，以共享改進(jìn)新生兒篩查交付所需的診斷和結(jié)果數(shù)據(jù)。

b.對(duì)公共衛(wèi)生信息系統(tǒng)的投資以提高與傳染病相關(guān)的數(shù)據(jù)共享的互操作性，應(yīng)考慮國家統(tǒng)計(jì)局項(xiàng)目在系統(tǒng)設(shè)計(jì)中的需求。

4.4.2. 政府公共政策和公共衛(wèi)生角色

在 COVID-19 大流行期間，新生兒篩查項(xiàng)目和工作人員面臨著前所未有的工作和個(gè)人挑戰(zhàn)，導(dǎo)致工作人員大量流失和失去一些公共衛(wèi)生權(quán)力。然而，對(duì)公共衛(wèi)生系統(tǒng)在 COVID-19 大流行期間的掙扎的認(rèn)識(shí)為多年來的變革創(chuàng)造了最好的機(jī)會(huì)。

美國的兩項(xiàng)公共衛(wèi)生計(jì)劃影響大多數(shù)新生兒：新生兒篩查和兒童免疫計(jì)劃。描述國家疫苗計(jì)劃的法律包括中央?yún)f(xié)調(diào)，有自己的預(yù)算和工作人員，以及一個(gè)機(jī)構(gòu)間疫苗小組。盡管 ACHDNC 在美國對(duì)新生兒篩查負(fù)有主要責(zé)任，但仍然沒有明確的行政結(jié)構(gòu)來組織聯(lián)邦和州公共衛(wèi)生計(jì)劃之間的交叉或組織參與公共衛(wèi)生的許多聯(lián)邦機(jī)構(gòu)——特別是新生兒篩查和遺傳學(xué)/基因組學(xué)。到目前為止，與州公共衛(wèi)生和新生兒篩查計(jì)劃的交叉是通過各個(gè)聯(lián)邦機(jī)構(gòu)的直接資助完成的。

然而，負(fù)責(zé)促進(jìn)組織間協(xié)調(diào)的實(shí)體在某些條件下具有強(qiáng)大和有效的潛力。值得注意的是，需要平衡權(quán)力和資源，以使此類實(shí)體在大多數(shù)司法管轄區(qū)有效。明確界定角色和責(zé)任對(duì)于有效的集體行動(dòng)至關(guān)重要。此外，與美國 HHS 一樣，組織機(jī)制可以將資源引導(dǎo)至集體活動(dòng)而非個(gè)人組織目標(biāo)。在一個(gè)可能將涉及新技術(shù)和知識(shí)、罕見疾病和人口健康的研究聯(lián)系起來的快速發(fā)展領(lǐng)域，集中協(xié)調(diào)工作非常重要。

1. 需要一個(gè)新生兒和基因組篩查辦公室，提供戰(zhàn)略領(lǐng)導(dǎo)和管理，同時(shí)鼓勵(lì)聯(lián)邦機(jī)構(gòu)和利益相關(guān)者之間的合作、協(xié)調(diào)和創(chuàng)新，以減輕遺傳疾病的負(fù)擔(dān)。在美國，HHS 應(yīng)該在助理衛(wèi)生部長辦公室內(nèi)設(shè)立這樣一個(gè)辦公室。
2. ACHDNC 應(yīng)向 HHS 建議他們?yōu)闄C(jī)構(gòu)間協(xié)調(diào)委員會(huì) (ICC) 的決策和推薦過程提供一個(gè)透明的過程。
3. ACHDNC 應(yīng)與公共衛(wèi)生和孕產(chǎn)婦和兒童健康計(jì)劃合作，召集一個(gè)政府間小組來解決勞動(dòng)力和資金短缺以及 IT 需求。
4. ACHDNC 應(yīng)向 HHS 建議通過 ICC 進(jìn)行更清晰的機(jī)構(gòu)間協(xié)調(diào)流程，包括哪些 HHS 機(jī)構(gòu)應(yīng)在 ICC 任職。

 

5. 新生兒篩查聯(lián)盟討論結(jié)論

對(duì)數(shù)千種遺傳疾病病因?qū)W知識(shí)的快速獲取以及由此產(chǎn)生的這些罕見疾病治療方法的發(fā)展，為新生兒篩查提供了更多候選條件。此外，基因組測(cè)序的快速發(fā)展，其成本現(xiàn)已降至與許多其他復(fù)雜醫(yī)學(xué)測(cè)試相當(dāng)?shù)膬r(jià)格，增加了其臨床應(yīng)用的可能性，包括在新生兒篩查過程中。然而，目前將新知識(shí)轉(zhuǎn)移到新生兒篩查的系統(tǒng)是不充分的或未開發(fā)的。研發(fā)計(jì)劃之間的這種脫節(jié)在罕見疾病或疾病的更罕見子目標(biāo)的人群水平篩查中尤其明顯，尤其是當(dāng)需要將新生兒篩查作為癥狀前識(shí)別的策略時(shí)。開發(fā)一種方法，使識(shí)別和治療高危嬰兒的顯著益處最大化是至關(guān)重要的。尚待完成的是一種基于系統(tǒng)的方法，該方法可以建立對(duì)特定疾病及其診斷和治療的人群篩查的信心。

盡管我們的許多建議都是針對(duì)美國系統(tǒng)的，但潛在的問題通常在國際新生兒篩查項(xiàng)目中共享，這些項(xiàng)目可以適當(dāng)?shù)卣{(diào)整它們。建議的更改包括：（1）更具體地描述被篩選的條件以及篩選發(fā)生的原因和時(shí)間；(2) 包括國家統(tǒng)計(jì)局項(xiàng)目參與能力在內(nèi)的融資試點(diǎn)研究系統(tǒng)；(3) 通過確保在整個(gè)實(shí)施過程中不斷收集數(shù)據(jù)并納入定期評(píng)估篩查測(cè)試性能所需的尚未確定的結(jié)果數(shù)據(jù)，最大限度地利用試點(diǎn)研究中獲得的數(shù)據(jù)；(4) 通過上市后監(jiān)測(cè)階段管理來自人口試點(diǎn)研究的新技術(shù)和其他基礎(chǔ)設(shè)施的成本，在該階段可以匯總這些罕見且經(jīng)常變化的新生兒篩查疾病的診斷和管理數(shù)據(jù)，以改善新生兒護(hù)理；(5) 關(guān)注新生兒篩查項(xiàng)目在所有利益相關(guān)者之間的互操作性需求。

這些建議需要與 ACHDNC 和各個(gè)聯(lián)邦機(jī)構(gòu)協(xié)調(diào)條件評(píng)估和批準(zhǔn)/不批準(zhǔn)新生兒篩查、治療/管理和候選條件試點(diǎn)的研究議程。這種基于系統(tǒng)的方法仍然需要建立和使用集中或聯(lián)合的機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)，并將患者倡導(dǎo)團(tuán)體納入以患者為中心的研究模型。最終建立這樣一個(gè)系統(tǒng)將在公共衛(wèi)生和醫(yī)療保健提供系統(tǒng)以及罕見病研究社區(qū)之間增加協(xié)作機(jī)會(huì)、分配成本和共享資源，同時(shí)優(yōu)先改善對(duì)新生兒篩查確定的那些人的護(hù)理。

 

人類罕見病及遺傳病積極阻斷對(duì)策名詞詞典

AAP	美國兒科學(xué)會(huì)
AAV	腺相關(guān)病毒
ACA	2010 年平價(jià)醫(yī)療法案
AHDNC	新生兒和兒童遺傳病咨詢委員會(huì) (HHS)
ACMG	美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)學(xué)院
ASO	反義寡核苷酸
生物	生物素酶缺乏癥
CDC	疾病控制和預(yù)防中心 (HHS)
cfDNA	游離DNA
ClinGen	臨床基因組資源
CMV	巨細(xì)胞病毒
CLIA	臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)修正案
CLIAC	臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)咨詢委員會(huì)
CLIR	協(xié)作實(shí)驗(yàn)室綜合報(bào)告
CORN	區(qū)域遺傳服務(wù)網(wǎng)絡(luò)理事會(huì)
CRISPR	成簇的規(guī)則間隔的短回文重復(fù)
CRISPR-Cas 9	CRISPR相關(guān)蛋白9
DMD	杜氏肌營養(yǎng)不良
EHR	電子病歷
EPSDT	早期定期篩查診斷和治療
eRNA	無盡的核糖核酸
ES	外顯子組測(cè)序
ExAc	外顯子組聚合數(shù)據(jù)庫
FDA	食品藥品監(jiān)督管理局 (HHS)
Gal	半乳糖血癥
GAMT	胍基乙酸甲基轉(zhuǎn)移酶
GAO	政府問責(zé)辦公室
gnomAD	基因組聚合數(shù)據(jù)庫
GS	基因組測(cè)序
HDE	人道主義設(shè)備豁免
HHS	美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部
HL	聽力損失
HRSA	衛(wèi)生資源和服務(wù)管理局 (HHS)
HCY	同型半胱氨酸尿癥
ICC	機(jī)構(gòu)間協(xié)調(diào)委員會(huì)
IEM	先天性代謝錯(cuò)誤
IND	研究性新藥
IT	信息技術(shù)
IOM	醫(yī)學(xué)研究所
LPDR	縱向兒科數(shù)據(jù)資源
LSD	溶酶體貯積癥
LTFU	長期隨訪
MSUD	楓糖漿尿病
MIM	人類的孟德爾遺傳
MPS II	粘多糖貯積癥Ⅱ型
mRNA	信使核糖核酸
MS/MS	串聯(lián)質(zhì)譜
NBS	新生兒篩查
NBSSLA	2008 年新生兒篩查拯救生命法案
NBSTRN	新生兒篩查轉(zhuǎn)化研究網(wǎng)絡(luò)
NCATS	國家轉(zhuǎn)化研究推進(jìn)中心
NHGRI	國家人類基因組研究所 (NIH)
NICHD	國家兒童健康與人類發(fā)展研究所 (NIH)
NICU	新生兒重癥監(jiān)護(hù)室
NIH	美國國立衛(wèi)生研究院 (HHS)
NORD	國家罕見病組織
NRC/NAS	美國國家科學(xué)院國家研究委員會(huì)
NSIGHT	基因組醫(yī)學(xué)和公共衛(wèi)生中的新生兒測(cè)序
NSQAP	新生兒篩查質(zhì)量高效計(jì)劃 (CDC)
ODA	1982/83 孤兒藥法案
OMIM	人類在線孟德爾遺傳
ORD	罕見病辦公室 (NIH)
PKU	苯丙酮尿癥
PPV	陽性預(yù)測(cè)值
RDCRN	罕見病臨床研究網(wǎng)絡(luò)
RUSP	推薦的統(tǒng)一篩選小組（美國）
SCD	鐮狀細(xì)胞性貧血癥
SCID	嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷
SF	次要發(fā)現(xiàn)
siRNA	小干擾核糖核酸
SMA	脊髓性肌萎縮
STFU	短期隨訪
TREC	T細(xì)胞受體切除環(huán)
VUS	意義不確定的變體
X-ALD	X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良

其他與本文有關(guān)的科技文獻(xiàn)：Int J Neonatal Screen. 2022 Sep; 8(3): 41.， Published online 2022 Jul 18. doi: 10.3390/ijns8030041， The Progress and Future of US Newborn Screening;

 

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