【佳學基因檢測】青春期延遲的多種表現(xiàn)及其基因解碼、基因檢測的重要作用
遺傳病、罕見病基因檢測導讀:
青春期延遲應(yīng)歸為兒科內(nèi)分泌疾病,但由于國內(nèi)兒科內(nèi)分泌醫(yī)生的匱乏,并且常延遲就診,出生和微小青春期時常被漏診,就診年齡偏大,此類患者多數(shù)于成人內(nèi)分泌科就診,成為內(nèi)分泌醫(yī)生面臨的常見問題。
青春期延遲的困難在于:
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診斷
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預測后期發(fā)育結(jié)局。
青春期啟動:
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主動變化過程;
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復雜;
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近20年,其基因調(diào)控機制才逐漸清晰;
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很多方面并未清楚;
重要問題:
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青春期延遲的表型與成人健康風險和常見病因有關(guān);
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普通人群的青春期啟動、性別特異性和表觀遺傳存在多基因調(diào)控。
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已經(jīng)認識到青春期延遲和相關(guān)疾病的單基因和雙基因病因;
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近年來對GnRH缺乏的寡基因遺傳也有深入認識。
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最近,在自限性青春期延遲領(lǐng)域中有新發(fā)現(xiàn),涉及GnRH神經(jīng)元生物學、新陳代謝和體質(zhì)聯(lián)系的進展。這些數(shù)據(jù)共同突顯該疾病表型的異質(zhì)性,并為未來研究指明了方向。
基本要點
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青春期啟動時間分布在普通人群中接近正態(tài)分布,對青春期提前或青春期延遲的定義進行了統(tǒng)計學描述
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青春期啟動的時間由遺傳決定,但也與環(huán)境因素(如體重、營養(yǎng)、社會心理因素以及潛在破壞內(nèi)分泌的化學物質(zhì))有關(guān)
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自限性青春期延遲是男女青春期延遲的最常見原因,但只已知少數(shù)導致自限性青春期延遲遺傳因素
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導致青春期延遲的其他遺傳因素包括GnRH缺乏基因突變和原發(fā)性腺功能減退癥
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通過新一代測序和全基因組關(guān)聯(lián)方法,正在迅速擴展青春期延遲的相關(guān)基因
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表觀遺傳控制青春期啟動的重要性以及表觀遺傳機制如何介導環(huán)境因素對青春期啟動的影響,是近期有關(guān)青春期研究領(lǐng)域的熱點
第一部分
定義、病因和鑒別診斷
青春期延遲:定義
青春期
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女孩:青春期啟動的標志是乳腺Tanner分期從B1到B2的轉(zhuǎn)變,包括乳腺組織生長。
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男孩:青春期啟動的標志是外生殖器Tanner分期從G1到G2的轉(zhuǎn)變,包括睪丸增大(即體積 > 3 mL或長度 ≥ 25 mm)
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陰毛的發(fā)育(陰毛初現(xiàn))可能是由于腎上腺成熟(腎上腺功能初現(xiàn))而引起的,所以其通常不被認為是青春期啟動的標志,且陰毛出現(xiàn)可獨立于下丘腦-垂體-性腺(HPG)軸的激活。
腎上腺功能初現(xiàn)
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腎上腺網(wǎng)狀帶的成熟;
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可引起腎上腺雄激素產(chǎn)生增加,并伴隨第二性征的出現(xiàn),如陰毛和腋毛的發(fā)育以及體臭和痤瘡的出現(xiàn)。
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腎上腺功能初現(xiàn)一般開始于8歲,但最早可出現(xiàn)在6歲。
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腎上腺發(fā)育類似于性腺發(fā)育(青春期),是一個漸進成熟的過程,始于兒童早期,隨著腎上腺雄激素產(chǎn)生進一步增加而明顯顯現(xiàn)。
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腎上腺發(fā)育可能比正常的青春期早1 ~ 2年,但臨床特征出現(xiàn)的時間可能有所不同。盡管腎上腺初現(xiàn)和青春期經(jīng)常重疊,但二者為不同過程,受到各自獨立調(diào)控。
青春期啟動年齡
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95%的女孩青春期啟動年齡為8.5 ~ 13歲;
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95%的男孩青春期啟動年齡為9 ~ 13.5歲。
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多數(shù)人群如此,但并非所有種族;
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啟動年齡受各種生理、病理因素影響。
青春期延遲定義
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從19世紀末到20世紀中葉,已經(jīng)有報道稱青春期啟動的年齡有所下降,尤其是女孩。在此之后,這種趨勢趨于平穩(wěn)。
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青春期啟動年齡的變化可能與衛(wèi)生、營養(yǎng)狀況的改善以及社會經(jīng)濟條件的穩(wěn)定提高有關(guān)。
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近幾十年來,又提起了青春期啟動年齡提早的話題,尤其在女孩中,這可能反映了生活方式和/或環(huán)境因素的變化,這些因素可以是獨立的調(diào)節(jié)者,也可以依靠環(huán)境相互作用通過基因介導其影響。另外,肥胖、胰島素抵抗、缺乏運動、心理因素和改變飲食習慣等變量均可能與青春期啟動的年齡變化有關(guān)。
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在過去的幾十年中,男性青春期啟動年齡下降是有爭議的。1997年Herman-Giddens 等人提出肥胖的增加導致青春期啟動年齡的增加。但是迄今為止,有關(guān)肥胖是如何影響青春期啟動的研究結(jié)論并不一致,尤其在男孩中,因此該領(lǐng)域很有必要在將來開展更多的研究。
青春期延遲與成人健康風險
女性
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在相關(guān)研究中經(jīng)常利用月經(jīng)初潮(女)來代替青春期啟動,月經(jīng)初潮年齡在回憶時更正確,且月經(jīng)初潮是女孩進入成年的標志性事件;
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月經(jīng)初潮年齡(Age At Menarche,AAM)提前與成人肥胖、2型糖尿病和心血管疾病的發(fā)生風險有關(guān)。
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也有報道發(fā)現(xiàn)AAM 提前與較高的乳腺癌風險和全因死亡率有關(guān)。此外,多囊卵巢綜合征、空腹胰島素水平、甘油三酯水平和骨密度與遺傳呈負相關(guān)。
男性
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缺乏統(tǒng)一且方便記錄的青春期啟動標志,難于研究 。
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變聲是男孩青春期后期的一個顯著標志。
BMI
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男女青春期啟動年齡與BMI之間均存在顯著的遺傳相關(guān)性。
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大量研究通過歷史增長記錄(評估青春期發(fā)育高峰年齡)發(fā)現(xiàn),青春期啟動年齡提前和青少年低水平BMI是女性罹患乳腺癌高風險的預測因素。相反,絕經(jīng)后婦女的BMI與乳腺癌風險呈正相關(guān)
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最近,已使用孟德爾隨機化分析(包括調(diào)整基因預測BMI)來評估AAM獨立于BMI對各種類固醇敏感性癌癥風險的影響。在這種調(diào)整的BMI模式下,AAM推遲(即青春期延遲)與乳腺癌發(fā)生的低風險有關(guān),尤其是雌激素受體陽性的乳腺癌。同樣,調(diào)整基因預測BMI后的AAM推遲與子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的低風險相關(guān)。研究還顯示青春期延遲對男性前列腺癌發(fā)生風險有保護作用,并且與BMI無關(guān)。
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在女性而非男性中的青春期延遲與骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的高風險相關(guān);
其他
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女性中近期一項研究報道了月經(jīng)初潮推遲對健康的不良影響,經(jīng)過校正,發(fā)現(xiàn)仍有6個健康不良事件的高風險與月經(jīng)初潮推遲顯著相關(guān),包括更年期提前、吸收不良/乳糜瀉、智力低下、哮喘、睡眠不良和整體健康狀況不佳。
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男性中與老年失聲、焦慮/驚恐發(fā)作、哮喘、濕疹、抑郁和整體健康狀況不佳有關(guān)。
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注意上述相關(guān)性的解釋可能存在健康選擇偏倚和反向因果關(guān)系,必須謹慎對待這些關(guān)聯(lián)。
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注意兒童期起源的一些因素影響可影響青春期啟動,而隨著時間的進展才診斷出特定的疾病。這種情況尤其見于青春期延遲與乳糜瀉、哮喘之間的關(guān)聯(lián)。
家庭和社會心理健康
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青春期延遲關(guān)乎患者和家庭,影響患者的社會心理健康以及患者與同齡人的關(guān)系,而這些問題是啟用性腺激素治療的常見原因。
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但是,佳學基因檢測正在進行進一步的研究來全面評估青春期延遲對患者社會心理困擾的影響、這種困擾是否具有長期后遺癥以及補充性類固醇激素對此有何影響。
身高
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成年身高的確會受到青春期延遲的影響,但一般而言,它僅略低于遺傳身高;成人升高多數(shù)并不矮;
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患者、家庭和醫(yī)師還會擔心青春期延遲可能會影響成年身高,一些患者表現(xiàn)為家族性的身材矮小并伴有青春期延遲,這加劇了對患者成年身高的擔憂。目前尚不清楚成人骨量和密度降低是否提示需要開始進行性激素治療以促進青春期。
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自限性青春期延遲(也稱為體質(zhì)性青春期生長發(fā)育延遲)是青春期延遲的最常見病因;
自限性青春期延遲的鑒別診斷:
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無器質(zhì)性疾病病史、體征和癥狀以及父母一方或雙方存在青春期延遲家族史者提示為自限性青春期延遲。
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診斷之前,必須排除一些器質(zhì)性疾病,包括上述所提到的青春期延遲的鑒別診斷(表1):
功能性HH,指青春期晚發(fā)育歸因于慢性疾病引起HPG軸的成熟延遲(約占青春期延遲患者的20%)、營養(yǎng)不良、過度運動以及心理或情感壓力; 高促性腺激素性性腺功能減退癥,某些疾病可導致原發(fā)性性腺功能減退。由于缺乏負反饋,原發(fā)性性腺功能衰竭導致促性腺激素水平升高(在青春期延遲的男性患者中約占7%,在女性患者中約占26%); 有效性HH,其特征為LH和FSH水平較低(在青春期延遲的男性患者中約占9%,在女性患者中約占20%);如GnRH缺乏引起的低促性腺激素性性腺功能減退癥(Hypogonadotropic Hypogonadism,HH)
表1 自限性青春期延遲的鑒別診斷
自限性青春期延遲
一般描述
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導致男女青春期延遲的最常見原因。
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“自限性”:缺乏明確潛在病因,青春期通常于18歲前開始啟動。
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并非所有自限性青春期延遲患者都具有體質(zhì)性特征,如生長遲緩。
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青春期延遲中占比高達83%男性和30%女性。
外延:
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處于正常青春期啟動時間的最末端,表現(xiàn)為男孩睪丸增大和女孩乳房發(fā)育的年齡比一般人群青春期啟動年齡晚2 ~ 2.5個SD。
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還可能包括年齡較大的孩子青春期進展緩慢,這可通過青春期標準圖來診斷。
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不再認為自限性青春期延遲是一種良性且對長期無影響的發(fā)育異常。
遺傳
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遺傳對青春期啟動年齡影響至關(guān)重要;50% ~ 80%的青春期啟動變異受遺傳控制。
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性成熟年齡是一個高度可遺傳的特征,目前對機制知之甚少。參見“青春期啟動的單基因疾病遺傳學”。
先天性 HH
相關(guān)定義:
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先天性 HH(Congenital HH,CHH)是指促性腺激素缺乏引起的嬰兒無微小青春期或青少年青春期不發(fā)育或停滯。少數(shù)情況下,可能由于成年后不孕被懷疑是CHH。
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“特發(fā)性”HH指HPG軸沒有相關(guān)解剖或功能缺陷的HH,發(fā)病率為1-10/100000例新生兒。
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Kallmann綜合征(Kallmann Syndrome,KS;與嗅覺障礙相關(guān)的HH)是孤立性HH的最常見形式。
流行病學:
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男性CHH的發(fā)病率較高,約為1-2.5/10000;
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女性CHH的發(fā)病率較男性低2 ~ 5倍。
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男女差異原因不明,可能與男女促性腺軸不同有關(guān)。
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CHH可能是散發(fā)性或家族性的。
遺傳學:
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最初認為CHH是一種單基因疾病。在過去的20年里,人們對CHH的遺傳基礎(chǔ)有了更深入的了解(表2)。
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幾種遺傳方式:
X連鎖隱性遺傳、
常染色體隱性遺傳、
常染色體顯性遺傳
與印跡位點相關(guān)的遺傳。
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CHH表型范圍廣:
有效性HH:表現(xiàn)為青春期缺乏或
部分性HH:表現(xiàn)為青春期發(fā)育停滯;
逆轉(zhuǎn):HH在治療后可逆。
表2. GnRH缺乏癥的遺傳基礎(chǔ)和相關(guān)特征
CHH表型范圍廣
原因
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源于病因不同和不有效外顯率;
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與 GnRH 缺乏癥的嚴重程度以及相關(guān)的生物學特征有關(guān);
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機制和遺傳病因參考下文。
出生時和微小青春期
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GnRH缺乏嚴重程度--促性腺激素缺乏的嚴重程度--出生時以及青春期的表型。
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男孩出生時評估生殖器外觀已有價值,小陰莖和隱睪癥可能提示是否有性腺功能減退,患病率約為7% ~ 25%。原因是在先天性 GnRH 缺乏的情況下,胚胎和出生后垂體促性腺激素的水平均較低。
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在孤立性先天性隱睪癥患者中CHH的發(fā)生率高達70%。
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除青春期外,微小青春期對正常生育能力也是至關(guān)重要的。
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微小青春期為我們提供了一個機會,即可在青春期之前評估HPG軸的功能[64-66]。
兒童時期:
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促性腺軸處于休眠狀態(tài),很難診斷CHH。
青少年時期:
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缺乏青春期啟動一般可診斷為CHH。
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男孩在青春期或成年時被診斷為CHH,但在出生時沒有臨床癥狀,這表明存在部分促性腺激素缺乏。
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由于女性出生時沒有臨床體征,因此這種相關(guān)性是不存在的。
存在其他提示CHH臨床特征
CHH分為3類,可提示致病機制
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第一類是孤立性CHH,
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第二類是CHH伴有嗅覺障礙即KS。KS患者還可出現(xiàn)聽力障礙和骨骼異常,如缺指畸形、聯(lián)帶運動(上肢鏡像運動)、唇裂/腭裂和牙發(fā)育不全。
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更復雜綜合征(綜合征性CHH)的組成部分。在這些綜合征中可能會表現(xiàn)為肥胖、行為異常、共濟失調(diào)、智力低下、神經(jīng)病變或白質(zhì)障礙。在極少數(shù)情況下,CHH可能與青少年開始的神經(jīng)退行性病變有關(guān)。
CHARGE 綜合征
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可能伴有中樞性性腺功能減退癥。
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CHARGE代表大腸癌、心臟畸形、頸動脈閉鎖、生長發(fā)育遲緩、生殖器異常和耳廓畸形(聽覺和前庭異常)。
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CHH伴CHARGE綜合征患者大多數(shù)可能存在嗅球發(fā)育不良。
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出生發(fā)病率估計約為500 ~ 1200名的1/8。
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其他不常見的臨床特征包括特征性面容和手部畸形、肌張力減退、無腦畸形、半規(guī)管發(fā)育不全、聽力障礙、泌尿系統(tǒng)畸形、口面部裂、吞咽困難和氣管食管異常。
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CHARGE 綜合征的診斷標準有多種;
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其致病基因為染色質(zhì)域解旋酶DNA結(jié)合蛋白7(Chromodomain Helicase DNA binding protein 7,CHD7)基因。該基因所編碼的染色質(zhì)域(染色質(zhì)組織修飾域)解旋酶 DNA 結(jié)合蛋白表達于嗅基板,該結(jié)構(gòu)將產(chǎn)生GnRH神經(jīng)元、脊髓、鼻咽和眼睛。該蛋白異??梢越忉屗嬖诘南嚓P(guān)器官受累。大多數(shù)患者是CHD7功能缺失雜合突變。在沒有相關(guān)綜合征的CHH患者中,也可能發(fā)現(xiàn)CHD7的功能缺失突變。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤
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中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤通常會干擾GnRH的合成或分泌,引起青春期延遲。
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主要包括顱咽管瘤、朗格漢斯細胞組織增生癥、生殖細胞瘤和泌乳素瘤。
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生殖細胞瘤在原發(fā)性CNS腫瘤中很少見,但卻是引起青春期延遲最常見的鞍外腫瘤。
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這些腫瘤還導致其他垂體激素的缺乏,伴有垂體后葉激素缺乏常表現(xiàn)為尿崩癥。
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CNS腫瘤、白血病或腫瘤進行頭顱放射治療時可能會逐漸導致下丘腦-垂體功能受損。生長激素缺乏癥是放射治療引起的最常見的激素紊亂,而當輻射劑量足夠高時,也引起促性腺激素缺乏。放射治療引起的下丘腦-垂體功能損傷可能需要1年至數(shù)年才逐漸出現(xiàn)。估計兒童癌癥幸存者中促性腺激素缺乏癥的患病率為10.8%。即將出版的最新指南建議對下丘腦-垂體軸暴露于≥30Gy放射劑量的兒童癌癥幸存者以及有影響下丘腦-垂體軸區(qū)域的腫瘤或手術(shù)史的患者進行促性腺激素缺乏癥篩查。
CNS發(fā)育缺陷
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影響前腦發(fā)育的各種畸形可能導致青春期延遲,并伴有任何一種或多種垂體激素缺乏。
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中線畸形通常與視神經(jīng)發(fā)育不良有關(guān),影像學??砂l(fā)現(xiàn)透明隔缺如(視神經(jīng)中隔發(fā)育不良)。其他先天性中線缺損(范圍可能從前腦無裂畸形到唇腭裂)也可能出現(xiàn)不同程度的下丘腦-垂體功能減退。
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基因:基因缺陷造成的垂體前葉發(fā)育異??蓪е麓贵w功能減退(包括CHH)。
垂體轉(zhuǎn)錄因子HESX1、LHX3和SOX2對于前腦和垂體的早期形成至關(guān)重要,而這些基因的突變會引起人類垂體功能減退綜合征以及促性腺激素缺乏。
PROP1對促性腺激素分泌細胞的發(fā)育很重要,該基因的常染色體隱性突變是人類復合性垂體激素缺乏的最常見原因。
PITX2對于促性腺激素細胞系的存活也是至關(guān)重要的,并且是促性腺激素特異性轉(zhuǎn)錄因子GATA2、EGR1和核受體第5亞族A組成員1號(Nuclear Receptor subfamily 5 group A member 1,NR5A1)表達所必需的。
核受體第0亞族B組成員1號(Nuclear Receptor subfamily 0 group B member 1,NR0B1)基因[也稱為DAX-1核受體(DAX-1 orphan nuclear receptor,DAX1)基因]和NR5A1 [也稱為類固醇生成因子(Steroidogenic Factor-1,SF1)],對腎上腺、性腺、下丘腦腹內(nèi)側(cè)核和垂體促性腺激素細胞的發(fā)育至關(guān)重要。NR0B1基因突變引起先天性X連鎖性腎上腺發(fā)育不全,且伴有HH,而NR5A1基因突變則與46,XY性別反轉(zhuǎn)或性腺發(fā)育不全有關(guān),46,XX則與卵巢早衰有關(guān)。
瘦素和激素原轉(zhuǎn)化酶-1也可影響GnRH的釋放和GnRH受體的加工,其突變可導致HH。
功能性 HH
慢性疾病
各種兒童疾病可與青春期延遲的發(fā)病增加有關(guān),尤其是伴有慢性炎癥的疾病,如:
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克羅恩病、
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乳糜瀉、
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慢性腎臟病、
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囊胞性纖維化癥、
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鐮狀細胞病
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幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎;
疾病合并的多種因素是原因:
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營養(yǎng)不良;
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皮質(zhì)醇增多癥
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促炎細胞因子水平升高。
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體重低于理想體重的80%可能會導致青春期發(fā)育延遲或停滯。
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營養(yǎng)在調(diào)控GnRH分泌中起著重要但非特異性作用;營養(yǎng)不良還會導致這些患者生長速度降低、骨密度降低和情緒低落。
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慢性腎功能不全會引起青春期發(fā)育延遲,但成功進行腎移植后,促性腺激素通常會恢復分泌。
內(nèi)分泌疾病可導致功能性HH,出現(xiàn):
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青春期延遲、
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青春期停滯
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功能性閉經(jīng)。
最常見的情況是催乳素瘤引起的性腺功能減退,其病理生理機制:
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高催乳素血癥直接作用或
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通過干擾多巴胺對催乳素分泌的抑制作用,
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通過過量的皮質(zhì)醇抑制 GnRH分泌
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和/或通過高雄激素血癥來介導。
分泌GH的腺瘤,特別是大腺瘤:
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通過容積效應(yīng)損害促性腺激素細胞,發(fā)生獲得性HH。
治療潛在的內(nèi)分泌病變通常可導致HH軸正?;?,而明顯的大腺瘤在治療后HH軸可能無法恢復。
厭食癥
神經(jīng)性厭食癥常伴有嚴重、甚至致命的體重下降,這是由于軀體體型認知障礙、對肥胖的過分恐懼和避免飲食所致。
幾乎所有患者均患有原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)。功能性HH至少部分歸因于嚴重的體重減輕,但閉經(jīng)也可能先于體重減輕。
閉經(jīng)的病理生理機制:
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GnRH缺乏,因為患有厭食癥的青春期女孩LH分泌模式與正常青春期前女孩相似:低或無LH脈沖,LH對外源性GnRH反應(yīng)遲鈍。GnRH長期脈沖性給藥可恢復LH分泌的青春期模式,從而證實了病變位置在下丘腦。
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研究顯示厭食癥的女性瘦素濃度低于對照組,所以可能或至少部分是由瘦素介導。瘦素治療還可以逆轉(zhuǎn)下丘腦性閉經(jīng)女性的性腺功能減退,提示瘦素在厭食癥治療中的潛在作用
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體重恢復正常將使大多數(shù)內(nèi)分泌和代謝功能正?;?,但閉經(jīng)可能會持續(xù)數(shù)年。
運動訓練
過度運動可能通過抑制下丘腦脈沖式GnRH分泌從而抑制HPG軸,引起青春期發(fā)育阻滯,并導致女性閉經(jīng)。
這種情況通常包括強迫性耐力訓練,在長跑運動員、體操運動員和芭蕾舞演員中尤其常見。
即使運動員體重正常,與非運動者相比,他們的脂肪更少、肌肉更多,HH仍可能發(fā)生。
在青春期發(fā)育延遲或停滯的女性運動員中,通常在正常年齡發(fā)生腎上腺功能初現(xiàn)。尚不清楚青春期延遲的機制,但是中斷高強度訓練有助于青春期發(fā)育及月經(jīng)初潮,而此時身體組成或體重尚未發(fā)生變化,這表明體育鍛煉對GnRH分泌有直接作用。然而,某些基因突變可能會導致容易發(fā)生各類功能性HH,并且有證據(jù)表明功能性HH的遺傳基礎(chǔ)與GnRH缺乏癥之間存在重疊。
高促性腺激素性性腺功能減退癥
表1列出了原發(fā)性性腺功能減退癥的病因。血清促性腺激素通常在生理性青春期才開始升高。而患者在兒童中期,血清促性腺激素可能與正常人相似或略高。
在男孩中,低血清抑制素B反映了原發(fā)性生殖細胞衰竭。
在男性和女性的性腺發(fā)育不全中,盡管其他相關(guān)特征常很明顯,但青春期發(fā)育遲緩或不發(fā)育可能是就診的主訴。
女性
特納綜合征
卵巢發(fā)育不良的其他原因
男性
睪丸異常的特征性改變是促性腺激素升高和抑制素B濃度降低,可表現(xiàn)為青春期延遲。
克氏綜合征(47,XXY)
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男性高促性腺激素性性腺功能減退癥最常見的原因;
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在活產(chǎn)兒中的患病率為1:667。
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大多數(shù)患者在正常年齡自發(fā)進入青春期,但在Tanner 4期 ~ 5期階段,睪酮水平變得越來越缺乏,這可能是繼發(fā)性退化的結(jié)果。
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青春期延遲還可出現(xiàn)于更為復雜的染色體核型(48,XXYY、48,XXXY、49,XXXXY)中。
睪丸消失綜合征
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雙側(cè)無睪。
多種其他原因:
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可導致性發(fā)育障礙與性腺功能衰竭有關(guān),但這不在本綜述討論范圍內(nèi)。
幾種復雜的綜合征
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唐氏綜合征;
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與肌?。◤娭毙约I養(yǎng)不良和進行性肌營養(yǎng)不良)相關(guān)的性腺功能減退
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Prader-Willi綜合征;
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Werner綜合征;
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Alström綜合征;
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在Noonan綜合征和相關(guān)疾病中,睪丸異常的嚴重程度較輕。
促性腺激素受體突變
男女性中均已報道了一些LHCGR基因的純合或復合雜合功能喪失突變。
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在女性中的表現(xiàn)通常是原發(fā)性閉經(jīng),而不是青春期延遲。
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在XY男性中,胎兒發(fā)育過程中缺乏男性化而導致女性表型、苗勒管結(jié)構(gòu)缺失以及無睪丸間充質(zhì)細胞。血清LH水平升高,F(xiàn)SH水平正常。
卵泡刺激素受體(Follicle-stimulating Hormone Receptor,F(xiàn)SHR)的純合突變極為罕見,主要不同程度影響女性青春期發(fā)育程度及引起卵巢功能有效衰竭。
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首先在芬蘭人群中發(fā)現(xiàn)FSHR胞外域中的點突變,引起受體功能失活,導致FSH水平升高。盡管在芬蘭人群中高達40%的卵巢早衰患者有這種突變,但在其他人群中卻很少見。
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卵巢活檢的組織學檢查顯示,所有FSH受體缺陷的女性患者均存在卵泡,而病因不明的女性中只有1/4具有卵泡。因此,盡管受體缺陷會引起卵泡成熟的特異性停滯,但許多患有高促性腺激素性卵巢功能衰竭的患者確實有卵巢發(fā)育不全。
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FSH 受體失活患者的卵巢表現(xiàn)與FSH調(diào)節(jié)卵巢的作用有關(guān)。卵泡成熟的早期階段(直至竇前階段)不依賴于FSH,但FSH對于卵泡成熟的最終階段是必須的。
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FSH抵抗的患者通常具有低至正常的抗苗勒管激素(Anti-Müllerian Hormone,AMH)水平,而對于因卵泡耗竭而導致原發(fā)性卵巢功能不全的女性,其AMH水平非常低甚至無法檢測。在FSH受體突變的患者中,生長中的小卵泡會繼續(xù)分泌AMH,但這取決于突變的嚴重程度和卵泡停滯的最終階段。
在男性中,F(xiàn)SHR突變,血清LH和睪酮水平正常,F(xiàn)SH水平升高,并且精子生成受到不同程度的抑制。
第二部分
評估
青春期延遲患者的評估
完整的臨床評估
評估主要針對判斷暫時性延遲/潛在器質(zhì)性病變
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性成熟暫時性延遲并不少見,但會隨著時間而緩解,從而恢復正常的發(fā)育、達到理想正常成人身高和生育能力。
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對于具有潛在器質(zhì)性病變的患者,早期診斷和治療對于確保正常的青春期發(fā)育和達到正常的成人身高至關(guān)重要。
完整個人病史(圖1)
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身高和體重圖;
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營養(yǎng)狀況;
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藥物;
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慢性病病史和/或癥狀:有慢性疾病的病史,如乳糜瀉和炎性腸病,可能提示有青春期暫時性或繼發(fā)性延遲
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社會心理狀況。
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注意是否有厭食癥和運動訓練強度;
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家族史應(yīng)完整:患者普遍有陽性家族病史,應(yīng)包括童年的生長方式、父母和兄弟姐妹的青春期發(fā)育年齡以及父母和兄弟姐妹的任何不育、失眠和大腦中線異常的病史。
圖1. 青春期延遲的評估流程圖
查體:
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青春期分期評估,包括男性患者的陰莖大小以及睪丸位置、大小和一致性。
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評估Tanner分期:有助于確定以往未曾注意到的青春期早期跡象。
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體重:身高矯正后體重低的兒童有可能存在HPG 軸的激活延遲。
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雙側(cè)隱睪癥或出生時小陰莖和嗅球發(fā)育不良引起的嗅覺減退或喪失可能提示CHH??梢酝ㄟ^詳細詢問病史或客觀地通過正規(guī)的嗅覺測試(如賓夕法尼亞州的嗅覺測試)來評估與KS相關(guān)的嗅覺缺乏。
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其他體征:如唇腭裂、雙手聯(lián)帶運動、先天性上瞼下垂和視覺空間異常、眼球運動異常、感覺神經(jīng)性聽力障礙、一顆或多顆牙齒的發(fā)育不全(齒孔不足)、肥胖癥和CHARGE綜合征的相關(guān)特征以及手指和其他骨骼異常,有助于診斷CHH。
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肥胖癥或畸形特征相關(guān)的認知發(fā)育延遲可能提示潛在的遺傳綜合征。
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化療或放療史可能表明原發(fā)性性腺功能衰竭或促性腺激素缺乏癥,這取決于接受的具體治療方法。
提示CHH診斷的表現(xiàn)
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年齡通常在20或30歲左右。
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常見的癥狀為青春期發(fā)育延遲、第二性征發(fā)育不良、類宦官體型或不育。
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在某些情況下,如上文所述的青春期發(fā)育之前,在微小青春期可以診斷CHH。
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是否存在“警示性特征”仍然是孤立性青春期延遲和HH最大的區(qū)別。主要警示性特征為隱睪癥或小陰莖,提示缺乏微小青春期,而KS其他相關(guān)特征的存在(如失眠、唇腭裂、單側(cè)腎發(fā)育不全)也有助于其診斷。
自限性青春期延遲與CHH的鑒別:
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二者可能表現(xiàn)出相同的臨床和激素特征,因青春期延遲就診的男孩進行這兩種情況之間的鑒別診斷通常是困難的。
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只有有效的青春期表現(xiàn)才能區(qū)分孤立性青春期延遲和CHH(部分或有效)。
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身高生長速度:在評估青春期延遲的患者中是非常重要的:
在大多數(shù)體質(zhì)性青春期延遲的受試者中,兒童早期會延遲成熟,因此他們的身高可能比同齡人矮。青春期發(fā)育延遲的患者在童年時期成長也很差,未能充分利用其遺傳身高潛力,從而導致成年身高低于遺傳身高,若未經(jīng)治療其平均身高會降低4.2 cm。然而其他研究表明,即使未接受任何干預的青春期延遲患者,其成人身高的差異微乎其微。這可能意味著除了性激素缺乏外,還存在其他病理生理機制參與了部分青春期延遲患者的生長表型。 相反,CHH患者在兒童時期具有穩(wěn)定的線性增長,僅在沒有青春期生長突增的情況下,相對他們的年齡來說身高變矮。然而身材矮小和生長速度緩慢不能排除促性腺激素低的可能。 -
腎上腺功能初現(xiàn):(自限性)在青春期延遲患者中,腎上腺功能初現(xiàn)也會比平時晚,孤立性HH患者的腎上腺初現(xiàn)發(fā)生在正常年齡。(自限性)青春期延遲的骨齡(根據(jù)已定義的標準并通過非優(yōu)勢手和腕部X線片評估骨齡)通常落后于實際年齡,但正常骨齡時啟動青春期發(fā)育。也就是說,女孩骨齡為13歲和男孩骨齡為13.5歲時開始出現(xiàn)青春期發(fā)育的跡象。促性腺激素和睪酮的濃度隨著骨齡的增長而增加。因此,患者青春期發(fā)育的所有階段都比正常年齡晚。
初步篩查:
根據(jù)以上分析,青春期延遲的初步篩查應(yīng)包括:
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骨齡、
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基礎(chǔ)LH和FSH(明確高促性腺激素性性腺功能減退癥)、
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清晨睪酮;
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生化分析來尋找無癥狀的全身性疾?。喝毎嫈?shù)、紅細胞沉降率(或C反應(yīng)蛋白)、腎功能、腹腔掃描、肝功能、電解質(zhì);
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其他垂體激素水平:通過甲狀腺功能檢查、IGF-I和催乳素來評估。
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核型分析:對患有原發(fā)性性腺功能減退癥很重要,尤其是女性。
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頭顱MRI(檢查嗅球和嗅溝)用于排除嗅覺發(fā)育不全或其他下丘腦-垂體病變。
基礎(chǔ)促性腺激素水平:
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原發(fā)性性腺功能減退癥患者中,基礎(chǔ)促性腺激素水平通常是增高的,如Turner或Klinefelter綜合征,
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基礎(chǔ)促性腺激素水平對自限性青春期延遲和CHH的鑒別診斷沒有幫助。
生理刺激試驗:
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對自限性青春期延遲和CHH的鑒別診斷有幫助;
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有多重方法:
通過頻繁采樣評估LH脈沖性; 催乳素激發(fā)試驗; 促性腺激素對GnRH的反應(yīng); 睪酮對hCG的反應(yīng) 第一次晨尿中FSH和LH水平 -
血清抑制素B:最近一項研究發(fā)現(xiàn),在青春期發(fā)育前男孩中,單次測定血清抑制素B < 35 pg/mL可區(qū)分CHH與自限性青春期延遲,這種方法具有高度敏感性,但這一發(fā)現(xiàn)并未在其他研究中重復驗證,并且未在女孩中得以最終證實。
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聯(lián)合睪丸體積和基礎(chǔ)抑制素B:有人提出聯(lián)合使用睪丸體積(切點1.1 mL)、GnRH興奮后的LH峰值水平(切點4.3 IU/L)和基礎(chǔ)抑制素B水平是從自限性青春期延遲中鑒別出CHH的最為有效的鑒別指標。但做出最終診斷之前,通常需要進行隨訪。
其他相關(guān)檢查:
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由于嗅蛋白 1(Anosmin 1,ANOS1)基因突變可引起腎臟畸形或單側(cè)發(fā)育不良,因此,還需要進行其他相關(guān)檢查,
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例如在X連鎖CHH患者中懷疑有ANOS1基因突變時,行性腺和子宮評估的盆腔超聲以及腎臟超聲檢查。
新生兒評估
出生時外生殖器:
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CHH男孩在出生時可能表現(xiàn)為小陰莖和/或隱睪。
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當性腺依賴促性腺激素時,原發(fā)性性腺功能減退癥男嬰出生時可能出現(xiàn)伴有生殖器發(fā)育不良,
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如果是胎兒早期起病則導致性別發(fā)育障礙,其生殖器可能是模棱兩可的或女性型。
3 ~ 6個月內(nèi)嬰兒基礎(chǔ)性激素類固醇和促性腺激素水平:
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3 ~ 6個月內(nèi)嬰兒如果懷疑出現(xiàn)先天性性腺功能減退,可測定基礎(chǔ)性類固醇和促性腺激素水平,
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無需進行刺激試驗。
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解釋:
健康嬰兒的促性腺激素水平在出生后的第一周開始增加,到6個月時下降,但女孩FSH水平直到3 ~ 4歲才開始下降。 男孩睪酮水平隨著LH水平的升高而升高,并在1 ~ 3個月時達到峰值, 女孩雌二醇水平是波動的,這可能反映了卵巢卵泡的生長和萎縮。女孩雌二醇水平在兩歲時下降。 微小青春期HPG軸激活對以后男女青春期發(fā)育起著重要作用:在男孩中,有助于陰莖和睪丸的生長;在女孩中,有助于卵巢卵泡的成熟和雌二醇水平的增加。 相關(guān)研究缺陷:1. 大多數(shù)關(guān)于微小青春期激素水平的研究都采用橫斷面設(shè)計,因此鑒于微小青春期開始時間、持續(xù)時間和程度存在個體差異,佳學基因檢測正在進行進一步探討; 2. 對健康嬰兒行連續(xù)血液采樣是有創(chuàng)性的,因此存在困難,而尿液或唾液采樣是解決這一問題的一種方法。3. 尿液和唾液分析并未在臨床上廣泛開展 進展:最近多項縱向數(shù)據(jù)研究提供了激素模式的新觀點,包括激素峰值的時間和隨著年齡增長激素活性的降低。 -
(先天的)原發(fā)性性腺功能減退微小青春期性腺/促性腺激素表現(xiàn)
由性腺發(fā)育不全、無睪癥或睪丸退化所致原發(fā)性性腺功能減退時,微小青春期時促性腺激素水平通常會升高,但在之后的兒童期可能會降至正常水平。 在特納綜合征中,具有45,X核型女嬰的FSH水平高于健康女孩,并且在數(shù)年內(nèi)FSH水平仍保持在高水平。而且具有其他核型的特納綜合征的女孩,其FSH水平接近正常,表明這些患者的卵巢對垂體FSH分泌有一定的反饋作用。 Klinefelter綜合征(47,XXY核型)的男嬰抑制素B、AMH和INSL3水平正常,說明盡管其LH和FSH水平升高,但嬰兒期有正常的支持細胞和睪丸間質(zhì)細胞功能。
新的性腺功能標記物:
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有助于對剛出生和微小青春期之后性腺功能減退癥患者進行診斷,尤其對男性患者。
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抑制素B:
是評估從新生兒期到幼兒期的支持細胞功能的標記物,可用于評估男嬰中樞性和原發(fā)性性腺功能減退癥患者的小陰莖和/或隱睪癥。 抑制素B在女嬰中的作用尚不清楚。 -
AMH:
從睪丸分化到青春期,支持細胞高度表達AMH, 女性從出生到更年期,顆粒細胞AMH表達水平很低。 -
AMH和抑制素B在嬰兒期診斷價值: 檢測不到AMH和抑制素B可診斷為無睪癥; 嚴重CHH患者中二者水平也很低,甚至檢測不到。 女嬰在出生后的最初幾個月中AMH有類似的變化,但AMH水平明顯很低。
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在小于3 ~ 6個月的嬰兒中,低水平的性類固醇和促性腺激素提示患有中樞性性腺功能減退癥伴微小青春期缺乏。
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高促性腺激素水平伴有低水平甚至無法測出的基礎(chǔ)睪酮和低水平INSL3(在男孩中),可診斷為原發(fā)性性腺功能減退癥。
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過了微小青春期之后,抑制素B和AMH是評估促性腺功能減退癥的有用指標。
第三部分
遺傳學
前文已述,就臨床實踐而言,青春期延遲是小兒內(nèi)分泌科醫(yī)生經(jīng)常遇到的問題。盡管青春期啟動延遲最常見的潛在情況是自限性(或體質(zhì))青春期延遲,但其他病因可能是這些情況的基礎(chǔ),因此必須排除。特別是在區(qū)分自限性青春期延遲和有效性 HH方面依然困難,但當疑診時,后者可在嬰兒期被診斷出來。青少年青春期疾病的治療取決于其根本病因。保守觀察適用于青春期良性變異,也適用于那些較輕的青春期延遲變異,并沒有預測到這些變異會有負面結(jié)果。雖然有效性性腺功能減退癥的患者需要更復雜的相關(guān)治療,但治療更顯著的性早熟或青春期延遲涉及藥物阻斷或誘導HPG軸的活性。為實現(xiàn)中樞性腺功能減退癥患者生育,需要促性腺激素治療。而相關(guān)內(nèi)容可見前文:
另外CHH相關(guān)的臨床內(nèi)容可見:
另外,需要清楚,青春期并非如環(huán)境變化發(fā)生的適應(yīng)過程,而是一個主動變化的過程,這是向成年生殖能力、身體組分和身高過渡的性成熟時期。其生物控制是復雜的,涉及以有序和漸進方式相互作用的多個內(nèi)分泌系統(tǒng)。這些生物學過程的起源始于胎兒早期,胎兒和新生兒的發(fā)育對于青春期有序、及時地啟動很重要。究竟是什么導致了微小青春期后HPG軸的休眠,又是什么觸發(fā)了“青春期剎車”的釋放,這些謎團仍沒有答案。在一般人群中,青春期時機受到多種因素影響,在胎兒和出生后的不同時期,影響HPG軸不同方面的各種遺傳、表觀遺傳和環(huán)境因素可能會導致青春期延遲和紊亂。
目前基因檢測可能有助于診斷相關(guān)的綜合征特征、疾病的自然病程和為家族成員提供遺傳信息,并且也可能成為將來鑒別自限性青春期和 GnRH缺乏癥的診斷工具(CK注:2019年CK針對CHH及延遲發(fā)育患者與第三方合作相關(guān)的Gene Panel,涵蓋當時已經(jīng)描述的75種基因,近期會做更新補充,可關(guān)注)。在診所對患者進行快速有效的診斷,將是患者治療領(lǐng)域的巨大飛躍,并可能帶來顯著的經(jīng)濟優(yōu)勢。
CHH的基因和遺傳學
一般人群青春期啟動的遺傳學
女性 GWASs
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GWASs支持遺傳異質(zhì)性決定一般人群青春期時間的觀點。
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月經(jīng)初潮時間在女性回憶調(diào)查相對明確,其余青春期表現(xiàn)的回顧不正確。
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LIN28B:第一個與初潮年齡相關(guān)的基因,該基因通過miRNA調(diào)控秀麗隱桿線蟲的發(fā)育時間,是人類的同源基因。lin-28家族調(diào)控let-7 miRNA家族成員的生物合成,從而控制發(fā)育時間,而let-7 miRNA則可調(diào)控lin-28的翻譯。rs314276單核苷酸多態(tài)性(位于LIN28B的第2個內(nèi)含子)的主要等位基因與女孩較早的初潮年齡和乳房發(fā)育有關(guān)。然而,尚未在青春期延遲或青春期提前的患者中檢測到LIN28B突變。
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多個GWASs:
2010年:42個基因位點。大型Meta分析確定與女性初潮年齡相關(guān)的42個基因位點(包括新增的30個、之前確定的兩個和可能有關(guān)的10個)。 2014年:106個基因位點,123個信號。這項分析擴展到涵蓋來自57個研究的多達182416名歐洲女性的全基因組和定制基因分型陣列的數(shù)據(jù)(圖2),鑒定了106個基因位點的123個信號(P < 5×10-8)。許多基因位點與男女性Tanner分期有關(guān),這表明這些數(shù)據(jù)適用于男性和女性。 迄今為止,最大的GWAS包括1000例基因組工程輸入的基因型數(shù)據(jù),涉及的女性人數(shù)約為370000,并為AAM確定了389個獨立信號(P < 5×10-8)。每個等位基因?qū)AM的影響從1周 ~ 5個月不等。這些信號解釋了AAM中約7.4%的人群變異,大約相當于遺傳力的25%,這表明許多基因變異對一般人群的影響不大。
圖2 GWAS中一些相關(guān)基因?qū)PG軸的可能作用和
月經(jīng)初潮時間的生物學機制
青春期發(fā)育疾病的基因,其中包括:
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以往發(fā)現(xiàn)KISS1(Kisspeptin 1)及其受體KISS1R(也稱為GPR54)為CPP譜系第1、2個致病基因
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GWASs中發(fā)現(xiàn)新的罕見青春期發(fā)育疾病基因
印記基因MKRN3(makorin環(huán)指蛋白3,Makorin Ring Finger Protein 3):MKRN3屬于父系遺傳突變,被認為是中樞性性早熟(Central Precocious Puberty,CPP)譜系的第3個致病基因; DLK1(非典型Notch配體1,Delta Like Non-canonical Notch Ligand 1):CPP譜系的第4個致病基因;
已經(jīng)確定了與HPG軸相關(guān)的多個基因信號通路:
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在瘦素受體LEPR-LEPROT附近,位于編碼TACR3(神經(jīng)激肽B受體的激肽受體3,Tacykinin Receptor 3,)上游。
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來自GNRH1的另一個突變約10kb,具有全基因組意義。
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在PCSK1和PCSK2(激素原轉(zhuǎn)化酶1和2,Prohormone Convertase 1 and 2)附近發(fā)現(xiàn)了兩個信號通路,表明這些激素原轉(zhuǎn)化酶在青春期調(diào)節(jié)中具有共同作用。
已經(jīng)確定了與垂體發(fā)育和功能有關(guān)的幾個基因或鄰近基因信號通路,包括:
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POU1F1(POU 1類同源盒1,POU class 1 homeobox 1)、
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TENM2(teneurin跨膜蛋白2,Teneurin Transmembrane Protein 2)、
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FRS3(成纖維細胞生長因子FGF受體底物3,F(xiàn)actor Receptor Substrate 3)
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LGR4(富含亮氨酸重復序列的G蛋白偶聯(lián)受體4Leucine-rich repeat-containing G protein-coupled Receptor 4)和TBX6(T-box 6),均編碼垂體發(fā)育因子SOX2的增強子。
除了瘦素信號通路外,研究者還發(fā)現(xiàn)與BMI相關(guān)的幾個基因重疊,包括:
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FTO(體重和肥胖相關(guān)蛋白,F(xiàn)at Mass and Obesity-associated Protein)、
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SEC16B(SEC16同系物 B,SEC16 homolog B)、
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TMEM18(跨膜蛋白18,Transmembrane Protein 18)
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NEGR1(神經(jīng)元生長調(diào)節(jié)因子1,Neuronal Growth Regulator 1)。
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解釋:開始青春期需要最低水平的能量供應(yīng),而已證明BMI的增加與青春期性早熟有關(guān),但仍不清楚其分子機制。現(xiàn)在尚不清楚這些基因是否可以僅通過對體重的影響或通過其他獨立于BMI的機制調(diào)節(jié)青春期啟動。
通路分析涉及核激素受體,特別是:
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RA(維甲酸,Retinoic Acid)
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GABA(γ-氨基丁酸,γ-aminobutyric Acid,)-B2受體信號通路。
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解釋:維生素A活性代謝產(chǎn)物、全反式RA和9-順式RA對GnRH的表達和分泌有不同的作用。其他將RA信號與青春期啟動聯(lián)系起來的可能的機制包括抑制胚胎GnRH神經(jīng)元遷移、增強類固醇生成和促性腺激素分泌。
缺陷:這些GWASs研究者關(guān)于月經(jīng)初潮年齡推測健康受試者青春期的遺傳結(jié)構(gòu)可涉及數(shù)百種常見變異。這些研究依賴于AAM的自我回憶,可能會導致數(shù)據(jù)不正確。
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許多信號通路都對變聲的年齡產(chǎn)生一致影響,變聲是男性發(fā)育的一個里程碑;
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最近GWASs在關(guān)于青春期時機的研究中特別強調(diào)了男性變聲的時間;
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rs314276單核苷酸多態(tài)性(位于LIN28B的第2個內(nèi)含子)的主要等位基因還與男孩變聲提前和陰毛提前發(fā)育以及兩性更快的身高增長速度和較矮的成年身高有關(guān)。
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在女性中,這些信號通路對較早初潮年齡的影響要大于對較晚初潮年齡的影響。但是相比之下,對于男性來說,這些信號通路對相對較晚變聲的影響大于對相對較早變聲的影響。這表明“正常”遺傳變異導致女孩早熟、男孩晚熟。
青春期時機的表觀遺傳調(diào)控
幾種不同的表觀遺傳機制與青春期啟動調(diào)控有關(guān)。
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組蛋白乙?;突蚣谆簞游镅芯堪l(fā)現(xiàn),組蛋白乙?;突蚣谆瘜е虑啻浩诨虮磉_改變。這些表觀遺傳調(diào)節(jié)因子是環(huán)境對青春期下丘腦調(diào)節(jié)的潛在介質(zhì)。但是,尚不清楚環(huán)境因素與下丘腦對青春期表觀遺傳調(diào)控之間的關(guān)系。
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印跡:是與青春期啟動有關(guān)的另一種表觀遺傳現(xiàn)象。印跡基因影響人類斷乳和腎上腺功能初現(xiàn)的時間,父親表達的基因?qū)е聝和l(fā)育遲緩,母親表達的基因加速兒童發(fā)育成熟。如上所述,GWASs發(fā)現(xiàn)MKRN3和DLK1的父系遺傳變異與女孩的AAM和男孩的變聲有關(guān)。已有關(guān)于在家族性青春期啟動紊亂中存在這兩個印跡基因的報道,在CPP家系中鑒定出二者存在父系遺傳突變。MKRN3通過抑制GnRH釋放而有助于抑制HPG軸的青春期“制動”。但是,還未闡述在青春期延遲的發(fā)病機制中存在MKRN3或DLK1突變。
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Prader-Willi綜合征(Prader-Willi Syndrome,PWS):
是由印跡異常引起的另一種綜合征,與青春期缺失或延遲有關(guān)。 多數(shù)PWS是由于父系遺傳的15號染色體上的印跡基因簇(包括MKRN3)缺失所致(父本缺失),或者是母系遺傳中該基因簇拷貝兩次所致(母源單親二體癥)。 少數(shù)PWS患者發(fā)生性早熟,但大多數(shù)患者青春期發(fā)育不全,表現(xiàn)為缺乏青春期生長驟增、HH、隱睪癥、生殖器官發(fā)育不良或月經(jīng)初潮不有效。 盡管缺乏MKRN3的表達,但PWS患者性早熟的發(fā)生可能是受PWS典型病例中失活的其他印跡基因[如MAGE家族成員L2(MAGE family member L2,MAGEL2)]的影響所致。研究表明,印跡基因在青春期發(fā)育的過程中起著復雜作用,一種特定基因的激活對組織類型和發(fā)育階段都有特異性。 -
miRNA:最近研究發(fā)現(xiàn)小鼠miRNA(特別是miR-200/429家族和miR-155)在關(guān)鍵時期(相當于鼠微小青春期)對上調(diào)GnRH轉(zhuǎn)錄的表觀遺傳有重要作用。此外,研究已證明miR-7a2對正常小鼠垂體發(fā)育和HPG功能非常重要,其在小鼠體內(nèi)缺失會導致促性腺激素分泌不足性不孕癥。這將在“青春期啟動的單基因疾病遺傳學”下的“GnRH神經(jīng)元功能的上游調(diào)控”部分進一步討論。
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表觀遺傳機制介導環(huán)境變化對青春期的影響:
青春期大腦表觀基因組受到環(huán)境因素的影響。 內(nèi)分泌干擾物質(zhì)(Endocrine-disrupting Chemicals,EDCs)對青春期時機存在潛在影響。目前已發(fā)現(xiàn)多種物質(zhì),包括多溴聯(lián)苯、雙酚A、阿特拉津(除草劑)和鄰苯二甲酸鹽以及其他常見藥物,如撲熱息痛和倍他米松,可能是導致青春期生物學破壞的EDCs。例如,因國際領(lǐng)養(yǎng)而遷移的兒童曾在其原國籍接觸過雌激素殺蟲劑DDT,會表現(xiàn)出青春期開始較早或早熟。 以往認為,EDC暴露影響的窗口期是在青春期前的后期,而胎兒和新生兒起源的青春期啟動變化與這一理論背道而馳。男孩在產(chǎn)前暴露于諸如鄰苯二甲酸鹽之類的EDCs時,會引起生殖器結(jié)構(gòu)男性化程度降低。此外,在嚙齒動物中已經(jīng)證實母體暴露于EDCs會引起胎兒睪丸的表觀遺傳改變和其他系統(tǒng)性效應(yīng),因此胎兒時期的表觀遺傳變化也是子宮內(nèi)EDCs對下丘腦影響的潛在機制[22]。懷孕大鼠中EDCs不僅影響未出生的胎兒,而且其影響還可能在下一代妊娠大鼠中持續(xù)存在。 然而,尚未明確EDCs對啟動下丘腦GnRH脈沖式分泌影響的具體機制。研究結(jié)果不同甚至出現(xiàn)分歧可能受EDCs不同劑量和組合的影響,并且也與暴露年齡和暴露時間長短的不同有關(guān)。一項最新研究發(fā)現(xiàn),雌性小鼠的母親在懷孕期間暴露于砷中,小鼠下丘腦表達GnRH、LH、GnRH的上游轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子[包括有機陽離子轉(zhuǎn)運體2(Organic cation transporter 2,Oct-2)和甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(Thyroid transcription factor-1,Ttf-1)]均有變化。這些變化與較早的陰道擴張有關(guān),這是嚙齒類動物青春期開始的標志。
青春期啟動的性別差異
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女孩HPG軸的生物活化較男孩更早;
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在女性中,雌二醇隨LH和FSH的增加而增加;
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在男性中,血漿LH和FSH水平升高后不久,睪酮的分泌也隨之增加。
性別差異的機制:
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可能與激素狀態(tài)不同有關(guān);
青春期男孩的激素變化:青春期男孩的血漿睪酮濃度顯著升高。青春期睪丸體積增加主要是由于生殖細胞的增殖和分化,支持細胞的增加也起小部分作用。在青春期早期和中期,睪酮分泌有明顯的晝夜節(jié)律,且在早晨達到峰值,但在青春期后期這種現(xiàn)象不那么明顯,并且隨著年齡的增長而逐漸下降,這可能與促性腺激素的晝/夜比例降低有關(guān)。 青春期女孩的激素變化:在女孩中,性腺、下丘腦和垂體之間的激素反饋有助于促性腺軸的逐步激活,直到青春期結(jié)束,隨著GnRH刺激的逐漸增加,首先引起夜間LH分泌,并出現(xiàn)周期性脈沖性LH模式,包括甚至在月經(jīng)初潮前就已經(jīng)形成的LH激增。 -
也可能是大腦性別差異所致。
在雌性小鼠前腹側(cè)室周核中Kiss1的表達更顯著,而其啟動子甲基化水平明顯升高。但是,后者可能會抑制轉(zhuǎn)錄因子的表達,從而導致kisspeptin表達升高。 與AAM相關(guān)的許多基因突變也與男性變聲的年齡有關(guān),其機理與上文討論的相同。因此,早熟的女孩往往有早熟的兄弟,晚熟的男孩往往有晚熟的姐妹,但是其影響程度可能因性別而異。 -
女性HPG軸可能比男性HPG軸對環(huán)境因素更敏感:
如體重的變化,例如,由于體重減輕或過度運動而導致的功能性性腺功能減退以及由于體質(zhì)指數(shù)增加而導致的中樞性性早熟,女性往往比男性更容易受到影響。 -
性別差異基因: GWAS研究發(fā)現(xiàn)嚙齒動物模型中第一個性別差異基因是Lin28。
雄性動物中Lin28b功能喪失和let-7功能獲得將表現(xiàn)出青春期啟動的變化,出現(xiàn)包皮分離(雄性嚙齒動物青春期開始的標志)的時間晚于對照組。相反,雄性和雌性Lin28a功能獲得的小鼠均表現(xiàn)為青春期延遲。綜上所述,這些數(shù)據(jù)指出了Lin28a、Lin28b和let-7在小鼠中的復雜調(diào)控系統(tǒng),其中Lin28b和let-7以性別特異性方式影響青春期的生長發(fā)育,這為研究男女青春期生長發(fā)育的差異調(diào)節(jié)提供了可能。
體重的作用
大量研究發(fā)現(xiàn)在發(fā)達國家青春期啟動年齡有提早的趨勢。顯然,營養(yǎng)起著重要的作用,多項研究證實青春期啟動年齡與兒童體重(尤其是女孩)之間存在正相關(guān)。
女性:
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乳房B2發(fā)育和月經(jīng)初潮年齡的降低與體重增加有關(guān);
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在白人和非洲加勒比海地區(qū)的女孩中,早熟者的BMI值較高,而晚熟者的平均BMI值較低。
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在2 ~ 8歲的男孩和女孩中,BMI每增加1個單位,青春期啟動年齡就提前0.11年(通過計算身高生長速度)。
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女孩營養(yǎng)不良(如慢性疾病或神經(jīng)性厭食癥)可能導致青春期啟動和發(fā)育速度的延遲。
男孩
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數(shù)據(jù)缺乏一致性:一些研究指出肥胖男孩的青春期啟動較早(歐洲研究),而另一些研究則提出肥胖男孩的青春期啟動較晚(北美研究)。
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來自美國的最新數(shù)據(jù)顯示,體重與青春期啟動之間的關(guān)系要復雜得多,超重與青春期提前有關(guān),而肥胖與青春期延遲有關(guān)。在不同種族之間也有所不同。因此推測較高的BMI會導致男孩青春期提前,這種作用直至達到肥胖時停止。
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肥胖引起青春期延遲,其原因可能是肥胖抑制HPG軸或肥胖導致芳香化酶活性增強和睪酮向雌激素的轉(zhuǎn)化增加。
體重與青春期啟動的關(guān)系機制:
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瘦素:
二者關(guān)系至少部分是通過代謝性激素瘦素(體重的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子)的允許作用來調(diào)節(jié)的; 瘦素由白色脂肪組織產(chǎn)生。 血清瘦素濃度在女性青春期早期升高,是正常生殖所必需的。缺乏瘦素Lepob/ob或瘦素受體LepRdb/db的人和小鼠不能有效進入青春期,并且會不育。尚不明確瘦素影響GnRH分泌的機制。 青春期男性瘦素濃度降低。 GnRH神經(jīng)元無LepR表達,瘦素并不直接作用于GnRH神經(jīng)元,但似乎是通過對GnRH神經(jīng)元傳入細胞作用于下丘腦進而間接調(diào)節(jié)GnRH神經(jīng)元。這些傳入細胞可能包括來自弓狀核(Arcuate Nucleus,ARC)的LEPR表達GABA的神經(jīng)元或通過與其形態(tài)相互作用的細胞,至少部分通過一氧化氮(發(fā)揮作用所必需)和通過kisspeptin /神經(jīng)肽Y(Neuropeptide Y,NPY)神經(jīng)元。 應(yīng)用瘦素也顯示可增加下丘腦性閉經(jīng)女性的平均LH水平及脈沖頻率,并改善其癥狀。 -
NPY:
參與包括食欲控制和生殖在內(nèi)的多個CNS功能。 NPY調(diào)節(jié)GnRH與垂體前葉GnRH受體的結(jié)合,并在正中隆起水平上刺激GnRH軸突末端的GnRH分泌,進而增強LH分泌。 NPY在生殖的代謝調(diào)控中發(fā)揮重要作用。NPY水平的緩慢增加可抑制LH和FSH,延遲性成熟,并抑制嚙齒動物的發(fā)情周期。但是NPY水平的急劇變化發(fā)揮的作用多樣,其取決于性激素水平。靈長類動物研究的證據(jù)表明,NPY可能有助于結(jié)束對青春期啟動的抑制。 -
胃饑餓素和其他腸源性肽:
也參與能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)生殖系統(tǒng)發(fā)育的部分機制; 胃饑餓素主要由胃粘膜產(chǎn)生,是GH促分泌素受體的內(nèi)源性配體,循環(huán)中的胃饑餓素可刺激來自于垂體及下丘腦控制攝食的GH、泌乳素和促腎上腺皮質(zhì)激素分泌。 動物研究表明,中樞或外周應(yīng)用胃饑餓素可降低卵巢切除大鼠和恒河猴的LH脈沖頻率,并降低完整大鼠和綿羊的基礎(chǔ)LH濃度。 -
低出生體重和早產(chǎn): 均與青春期提前啟動有關(guān),兩歲前身高或體重迅速增加的孩子更為明顯。
尚不清楚兒童肥胖、胰島素抵抗、雄激素過多或其他因素可否解釋這種相關(guān)。
一些數(shù)據(jù)表明青春期啟動年齡的下降趨勢不依賴于BMI 。
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啟動時間的歷史趨勢是提前,但近年這種趨勢在減緩。
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在過去10年中,某些人群的月經(jīng)初潮和男性青春期完成的年齡有偏晚趨勢。
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這些數(shù)據(jù)可能暗示僅依靠體重的增加不能解釋這種長期趨勢,且提示一些具有雌激素樣作用的因子在中樞HPG軸未激活的情況下發(fā)揮作用。
青春期啟動的單基因疾病遺傳學
CHH家系和家族性性早熟患者的近親家系中采用缺失定位、純合子定位、靶向測序及最近的二代測序等方法,已鑒定出一些HPG軸關(guān)鍵調(diào)控因子。目前已經(jīng)報道有> 30個導致青春期嚴重延遲或缺失的獨立基因存在遺傳突變,最近也在CPP患者中發(fā)現(xiàn)了一些重要基因。
HH的相關(guān)基因包括:
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ANOS1(OMIM 300836)、
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FGF受體1(FGFR1;OMIM 136350)、
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FGF8(OMIM 600483)、
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prokineticin 2(PROK2;OMIM 607002)、
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PROK2受體(Prokineticin 2 Receptor,PROK2R;OMIM 607123)、
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CHD7(OMIM 608892)、
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NMDA受體突觸核信號和神經(jīng)元遷移因子(Neuronal Migration Factor,NSMF;OMIM 608137)、
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GNRH1(OMIM 152760)、
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GnRH受體(GnRH Receptor,GNRHR;OMIM 138850)、
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KISS1(OMIM 603286)、
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KISS1R(OMIM 604161)、
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速激肽3(Tacykinin 3,TAC3;OMIM 162330)、
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TACR3(OMIM 162332)、
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軸突導向因子3A(Semaphorin 3 A,SEMA3A;OMIM 603961)、
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SRY盒10(SRY-box 10,SOX10;OMIM 602229)、
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IL-17受體D(IL-17 Receptor D,IL17RD;OMIM 606807)、
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FEZ家族鋅指1(FEZ Family Zinc Finger 1,F(xiàn)EZF1;OMIM 613301)、
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WD重復結(jié)構(gòu)域11(WD Repeat domain 11,WDR11;OMIM 606417)、
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AXL受體酪氨酸激酶(AXL receptor tyrosine kinase,AXL;OMIM 109135)、
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硫酸肝素6-O-磺基轉(zhuǎn)移酶1(Heparin Sulfate 6-O-sulfotransferase 1,HS6ST1;OMIM 604846)
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FGF17(OMIM 603725)[49,51,57,193-205]以及
CPP相關(guān)基因:
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MKRN3(OMIM 603856)、
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KISS1R(OMIM 604161)
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DLK1(OMIM 176290)。
這些基因參與:
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調(diào)控GnRH神經(jīng)元遷移和分化、
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GnRH分泌
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與GnRH上下游通路有關(guān)。
CHH遺傳:
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以散發(fā)的形式更常見,也有家族性報告;
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最初認為家族性CHH是一種單基因??;
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有幾種遺傳模式:X連鎖隱性遺傳、常染色體隱性遺傳、常染色體顯性遺傳或與印記位點相關(guān)的遺傳(表2)。
隱性遺傳
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孤立性CHH是常染色體隱形遺傳,
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主要是由于3對神經(jīng)肽及其受體突變。
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通過連鎖分析的方式可以在信息比較齊全的家系中描述以下基因功能失活突變:
KISS1(OMIM 603286)及其受體KISS1R(OMIM 604161) TAC3(OMIM 162330)和TACR3(OMIM 162332)編碼的神經(jīng)激肽B。 -
通過候選基因方法可以鑒定以下基因突變:
GNRH1(OMIM 152760)和GNRHR(OMIM 138850)中的突變。GNRHR中最常見的致病突變p.Gln106Arg僅引起受體活性的部分失活,這解釋了該變異在正常人群中頻率相對較高的原因,其最小等位基因頻率為0.3%。 -
如孤立性CHH中兩個等位基因中變異相同則提示患者父母血緣較近,但復合雜合變異比純合子變異更常見。
X 連鎖遺傳
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此遺傳模式僅出現(xiàn)于KS(伴有嗅覺障礙的CHH)。
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ANOS1(OMIM 300836)是迄今為止被報道的位于X染色體上的一個唯一KS致病基因。1991年通過定位克隆策略鑒定出第一個KS基因ANOS1(以前被稱作KAL1)
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ANOS1突變的男性發(fā)病,而女性表型正常,僅為攜帶者。
常染色體顯性遺傳
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顯性遺傳的KS中的常染色體基因罕見變異。
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部分基因單個等位基因致病性突變即可導致KS,而另一些基因則需要其他的遺傳事件才能充分解釋表型。
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在KS中CHH的顯性遺傳比孤立性CHH更為常見。對于導致成年不育的生殖系統(tǒng)疾病而言,這種顯性遺傳方式是相對令人意外的。
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這種突變可能導致部分表型或促性腺激素缺乏癥的嚴重程度不同。
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在同一個家庭中,可能同時存在孤立性促性腺激素缺乏癥、KS或孤立性嗅覺缺失3種表型。
近年CHH / KS分子遺傳學研究出兩類單個等位基因變異的基因:
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第一類包含一些被獨立研究證實了的罕見單等位基因變異;
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第二類包含一些致病意義不明確的單等位基因變異,但變異頻率顯著高于對照人群;此類基因型和表型的關(guān)系不固定,無法確定;未知意義突變的不有效外顯性已有假設(shè)遺傳模式,即青春期不發(fā)育的可能性以及疾病的嚴重性是由幾種候選基因罕見變異的共同作用所致,但尚不知這種寡基因的遺傳頻率。
青春期的AAM和年齡具有涉及數(shù)百個基因位點的多基因性,這一事實有力地支持了這樣一個假設(shè),即某些青春期延遲甚至青春期缺失病例是以寡基因的特點進行遺傳,甚至可被認為是多基因疾病的一部分。 CHH可能在成年后逆轉(zhuǎn),這在很大一部分患者中可能與這種多基因效應(yīng)有關(guān)。高達20%的病例表現(xiàn)出生殖功能的自發(fā)恢復,這對以下兩個理念提出了質(zhì)疑:(i)CHH是終身性疾??;(ii)CHH是一種和自限性青春期延遲不同的疾病。我們可假設(shè)在GnRH先進缺乏癥和青春期延遲之間存在一個疾病譜系,其中嚴重的青春期延遲、部分性CHH和可逆的CHH可能均存在其中。這些患者的遺傳學診斷可能會很好地剖析其臨床復雜性。盡管CHH和青春期延遲基因譜的某些方面是截然不同的,但在病情更嚴重、攜帶純合或多種致病突變(雙基因或寡基因)的KS或CHH患者中存在更大的突變負荷可能支持我們的假設(shè)。 -
畸形癥等相關(guān)臨床特征可以高度預測致病變異(表3)。
表3 與青春期相關(guān)的綜合征
且已鑒定有> 40個與該疾病有關(guān)基因,但仍不清楚約50% CHH患者的病理生理學基礎(chǔ)(圖3)。
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表型變異程度的多少取決于所涉及的基因?不同的基因可能所占的比重不同,幾乎ANOS1(OMIM 300836)的所有突變都會導致伴有嗅覺損傷的HH(KS),而卻在KS、嗅覺正常HH和青春期延遲的家系中鑒定出FGFR1(OMIM 136350)的功能失活突變。
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環(huán)境因素可部分解釋這些多樣性,但是日漸清晰的是CHH中的基因-基因相互作用是一個重要現(xiàn)象,且鑒定家庭中這種雙基因甚至寡基因遺傳的策略也在逐漸發(fā)展。
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在這些家系中,患病人群的模式可能不符合經(jīng)典的孟德爾遺傳學定律和生物信息篩選流程,且需要修訂統(tǒng)計建模技術(shù)以識別基因-基因相互作用下的新候選基因。
圖3 已明確的青春期啟動/CHH(IHH/KS)/性早熟和青春期延遲
常見遺傳變異的遺傳基礎(chǔ)及其重疊
GnRH 神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的發(fā)育
GnRH系統(tǒng)的不同環(huán)節(jié)缺陷可導致青春期不發(fā)育:
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GnRH合成缺陷主要是由于在妊娠早期GnRH神經(jīng)元從嗅基板向下丘腦的遷移異常所致;
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kisspeptin 或神經(jīng)激肽B等GnRH促分泌素生物活性缺陷所導致的GnRH合成減少;
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GnRH神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)不成熟;
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GnRH自身失活,也稱為GnRH或其受體的生物活性缺陷。
遷移過程
遷移過程存在關(guān)鍵指引和誘導運動信息
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控制細胞間相互作用的信號,如膜受體(如neuropilin-2)、粘附分子(如NCAM)、細胞外基質(zhì)分子(如肝素硫酸轉(zhuǎn)移酶)、細胞因子(如白血病抑制因子和肝細胞生長因子)和轉(zhuǎn)錄因子(如Ebf-2)
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化學引誘物和化學排斥物(如Reelin)。
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趨化因子的梯度(如SDF1,也稱為CXCL12)可能對促進GnRH神經(jīng)元的運動尤其重要。
冗余:
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GnRH神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在生殖功能中起重要作用,冗余是有價值的和必須的
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分子信號冗余:上述涉及的分子信號存在冗余
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神經(jīng)元細胞冗余:整個遷移過程涉及小鼠每個大腦半球數(shù)百個神經(jīng)元,而靈長類動物或人類中是數(shù)千個,而相對于青春期發(fā)育所需的GnRH神經(jīng)元先進數(shù)量可能存在冗余,雖然這一數(shù)量的具體值尚不知曉。嚙齒類動物中約12%的GnRH神經(jīng)元足以促進脈沖式的促性腺激素分泌和青春期啟動,而成年雌性小鼠的激素周期性控制則需要12% ~ 34%的GnRH神經(jīng)元。此外,成年Reeler小鼠下丘腦中的GnRH神經(jīng)元顯著減少,且表現(xiàn)出青春期成熟延遲和生育力低的表型。
ANOS1和軸突尋路
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ANOS1(OMIM 300836)編碼anosmin-1,這是一種調(diào)節(jié)軸突尋路和細胞粘附的細胞外基質(zhì)蛋白,可促進嗅球神經(jīng)元發(fā)出分支。
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在ANOS1功能失活突變患者的篩狀板上同時捕獲了GnRH神經(jīng)元和嗅球神經(jīng)元,說明ANOS1的功能缺失可能會導致GnRH神經(jīng)元無法達到正常位置(下丘腦)。
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尚不清楚anosmin-1的作用是否僅限于嗅神經(jīng)元的發(fā)育或是否對GnRH神經(jīng)元具有額外的趨化作用[235]。
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目前沒有可用的小鼠模型,只有魚類和線蟲的研究以及體外實驗進一步闡明了ANOS1的作用。
GnRH 神經(jīng)元功能的上游調(diào)控
青春期啟動主控制器:
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GnRH脈沖的分泌和作用方式:
GnRH通過位于正中隆起的神經(jīng)末梢以脈沖方式分泌到下丘腦-垂體-門脈系統(tǒng),到達垂體前葉后刺激促性腺激素細胞分泌促性腺激素LH和FSH。 GnRH的釋放是周期性的,且其脈沖分泌在GnRH神經(jīng)元之間是同步的,因此GnRH神經(jīng)元整合放電頻率,使得產(chǎn)生適當?shù)腉nRH爆發(fā)釋放至門脈系統(tǒng),這種同步過程是一個涉及自發(fā)性神經(jīng)元電活動、鈣和cAMP信號傳導、經(jīng)GnRH受體的自分泌調(diào)節(jié)及這些神經(jīng)元上的其他細胞膜受調(diào)節(jié)的復雜過程。 -
主控制器控制GnRH神經(jīng)脈沖達到青春期啟動;
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有研究否定GnRH神經(jīng)原脈沖合成是其自發(fā)固有的:因大叔模型的下丘腦外植體不含有GnRH細胞時也可表現(xiàn)脈沖性釋放。
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復雜神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)(輸入來自大腦多區(qū)域)支配GnRH神經(jīng)元活動,包括下丘腦核、腦干、邊緣系統(tǒng)、基底神經(jīng)節(jié)及運動和感覺回路。
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GnRH的釋放是通過抑制性和興奮性神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)輸入的平衡進行協(xié)調(diào)的(圖6)。
圖6 青春期GnRH神經(jīng)原突觸和
神經(jīng)膠質(zhì)調(diào)控中的遺傳調(diào)節(jié)因子
在GnRH神經(jīng)元的多種調(diào)節(jié)因子中,kisspeptin 和神經(jīng)激肽B很重要。這種脈沖產(chǎn)生的“KNDy”模型在ARC中有關(guān)鍵神經(jīng)元,這些神經(jīng)元負責通過kisspeptin、神經(jīng)激肽B和強啡肽來協(xié)調(diào)脈沖的產(chǎn)生。
kisspeptin
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kispeptin和KISS1R作用的發(fā)現(xiàn)
kispeptin是一種興奮性神經(jīng)肽,在發(fā)現(xiàn)GnRH缺乏癥患者的KISS1R(OMIM 604161)功能失活突變后,它被確定為青春期啟動的一個重要的許可因子,之前被稱為GPR54。 盡管Kiss1r敲除小鼠在解剖學上有正常的GnRH神經(jīng)元及下丘腦GnRH水平,但同時發(fā)現(xiàn)該小鼠不育。 通過外源性給予GnRH可糾正不育表型。 Kiss1(OMIM 603286)敲除小鼠的表型與嗅覺正常的GnRH缺乏癥是一致的。 -
kispeptin和kispeptin神經(jīng)原:
kisspeptin是由與GnRH神經(jīng)元密切接觸的下丘腦神經(jīng)元合成; kisspeptin神經(jīng)元表達包含雌激素受體α、孕激素受體和雄激素受體在內(nèi)的類固醇受體;kisspeptin神經(jīng)元位于血腦屏障之外,因此可直接與外周激素接觸 kisspeptin神經(jīng)元是類固醇激素在促性腺激素軸上正負反饋的主要中繼; kisspeptin神經(jīng)元的軸突末端投射到末端血管內(nèi)膜的GnRH神經(jīng)元細胞體上,也投射到與GnRH神經(jīng)元末端相接的正中隆起上; 大多數(shù)GnRH神經(jīng)元表達kisspeptin受體; -
kisspeptin的作用: kisspeptin直接向GnRH神經(jīng)元發(fā)送信號,以控制GnRH的脈沖釋放。已經(jīng)確定kisspeptin是GnRH神經(jīng)元的關(guān)鍵上游調(diào)節(jié)因子,但仍不清楚它是否是觸發(fā)青春期啟動的關(guān)鍵因素
kisspeptin在功能性閉經(jīng)中呈下調(diào)狀態(tài),提示其在營養(yǎng)狀況和情緒健康等環(huán)境因素對青春期和生殖能力的作用中起中介作用。
已經(jīng)證實kisspeptin是一個重要的排卵神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)因子
kisspeptin信號傳導還是 HPG 軸上正負反饋回路的重要組成部分。
神經(jīng)激肽B
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一個興奮性神經(jīng)肽,也參與GnRH分泌的上游調(diào)控。
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在嗅覺正常HH及青春期不發(fā)育患者中測得編碼神經(jīng)激肽B的TAC3(OMIM 162330)基因及其受體TACR3(OMIM 162332)基因功能失活突變而發(fā)現(xiàn)了該通路。
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位于ARC上的kisspeptin神經(jīng)元可合成神經(jīng)激肽B和強啡肽A,又被稱為KNDy神經(jīng)元。由于ARC上KISS1和TAC3的表達可被雌激素下調(diào),這些神經(jīng)被認為是類固醇激素負反饋在促性腺激素軸上的中繼[252]。KNDy神經(jīng)元表達神經(jīng)激肽受體NK3R,表明自分泌和旁分泌回路控制GnRH釋放[253]。強啡肽抑制GnRH合成,和這些肽類一起被認為在GnRH脈沖產(chǎn)生中發(fā)揮基礎(chǔ)作用。
禽類哺乳動物促性腺激素抑制激素(Gonadotropin-inhibiting Hormone,GnIH)的直接同源物
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為另一個RF酰胺相關(guān)肽 (RF-amide Related Peptide,RFRP;OMIM 616984);
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可通過直接控制GnRH神經(jīng)元或通過控制一個子集kisspeptin神經(jīng)元而成為促性腺軸進一步的抑制性調(diào)節(jié)因子。
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GnIH在一些物種的HPG軸抑制性調(diào)控中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。
神經(jīng)遞質(zhì)GABA和谷氨酸參與了GnRH網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控。
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在ARC中,GABA和谷氨酸參與調(diào)控GnRH神經(jīng)元的興奮性。在青春期雌性大鼠下丘腦中,谷氨酰胺合酶下調(diào)而谷氨酸脫氫酶較為充足,二者均可增加谷氨酸的利用率。
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谷氨酸拮抗劑可有效刺激 GnRH分泌,對青春期前的靈長類動物給藥可刺激青春期啟動。
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GABA神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)非常復雜,其中一些神經(jīng)元直接影響GnRH神經(jīng)元,而另一些卻作用于中間神經(jīng)元而對其產(chǎn)生間接影響。
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在靈長類動物中,已經(jīng)非常清楚GABA能的神經(jīng)傳遞在青春期起始中的抑制作用,但還不明確其在嚙齒動物中這方面的作用。
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GABA能的信號通路可能在應(yīng)激所誘導的LH抑制中發(fā)揮著重要作用。
神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)信號通路
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激活神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)信號通路可調(diào)控GnRH的同步脈沖分泌。
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神經(jīng)膠質(zhì)輸入包括TGFβ1、IGF-1和神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白在內(nèi)的多個生長因子和小的可擴散分子組成;
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神經(jīng)膠質(zhì)輸入似乎對GnRH脈沖分泌主要起促進作用,可直接或間接刺激 GnRH分泌。
首先,正中隆起的神經(jīng)膠質(zhì)細胞通過合成生長因子調(diào)節(jié)GnRH分泌,這些生長因子則是通過具有酪氨酸激酶活性的受體起作用。FGF信號是 GnRH神經(jīng)元到達位于下丘腦終點及其分化和存活所必需的。此外,IGF-1和表皮生長因子家族成員(如神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1β)可促進GnRH神經(jīng)元的分泌活性。 其次,由可溶性分子(如神經(jīng)元細胞粘附分子和突觸細胞粘附分子)介導的神經(jīng)膠質(zhì)- GnRH神經(jīng)元粘附性的塑性重排協(xié)調(diào)GnRH向門脈系統(tǒng)的控制性輸送,這一過程也受到性激素的影響。這些神經(jīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)因子最終負責將脈沖式的GnRH分泌微調(diào)至垂體門脈循環(huán),以控制這一層級聯(lián)調(diào)控的下一層級,即垂體前葉促性腺激素細胞。
大腦中GABA -谷氨酸信號平衡的變化
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青春期以大腦中GABA -谷氨酸信號平衡的變化為特征[256],這與較高的樹突棘密度和GnRH神經(jīng)元的樹突結(jié)構(gòu)簡化有關(guān)。
青少年末期下丘腦中kisspeptin生物合成增加的機制
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尚不清楚;
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研究方法:系統(tǒng)生物學方法(通過基因?qū)哟尉W(wǎng)絡(luò)指向下丘腦調(diào)節(jié)的數(shù)據(jù),圖6)和動物模型[187],少有人類數(shù)據(jù)。
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目前鑒定的候選轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子包括:
Oct-2(OMIM 164176):同源盒基因POU結(jié)構(gòu)域家族的一個轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。Oct-2 mRNA在少年嚙齒動物的下丘腦中是上調(diào)的,阻斷Oct-2合成會延遲新穎排卵時間,誘導性早熟的下丘腦病變(如錯構(gòu)瘤)則會激活Oct-2的表達; Ttf-1(OMIM 600635):另外一個可增強GnRH表達的同源盒基因[269]。Ttf-1在青春期恒河猴中的表達是增加的 Eap1(enhanced at puberty 1;OMIM 611720):青春期靈長類和嚙齒動物下丘腦中的Eap1 mRNA表達水平也會增加,Eap1可反式激活GnRH啟動子,在嚙齒動物模型中利用小分子干擾RNA將Eap1敲除,可導致青春期延遲及發(fā)情周期中斷。Eap1自身基因表達似乎受Ttf-1激活和Yy1(OMIM 600013)及Cux1(OMIM 116896)抑制的雙重轉(zhuǎn)錄調(diào)控。
青春期時機表觀遺傳調(diào)節(jié)因子
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方法:在GnRH特異性miRNA合成受損的小鼠模型中已闡明了非編碼 RNA作為青春期時機表觀遺傳調(diào)節(jié)因子的作用。
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一對關(guān)鍵的miRNA [miR-200(OMIM 612090-2)和mIR-155(OMIM 6093370)] 可以控制Gnrh(OMIM 152760)、Zeb-1(OMIM 189909)和Cebpb(OMIM 189965)的表達,其中后兩個是Gnrh強有力的轉(zhuǎn)錄抑制因子。
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機制:青春期時,GnRH基因轉(zhuǎn)錄激活減少與Zeb-1和Cebpb轉(zhuǎn)錄激活增多的活動之間有個開關(guān),導致在青少年時期GnRH神經(jīng)元中GNRH1合成增加。因此,下丘腦中kisspeptin表達增加是由復雜的轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)所致,這些轉(zhuǎn)錄因子是Kiss1及GNRH1轉(zhuǎn)錄的抑制因子和活化劑,而這些反過來又受許多不同表觀遺傳機制的影響,包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼 RNA 。
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Gq/11蛋白的G蛋白偶聯(lián)受體活性的調(diào)節(jié):kisspeptin受體是偶聯(lián)到Gq/11蛋白的G蛋白偶聯(lián)受體。G蛋白偶聯(lián)受體活性的調(diào)節(jié)是多因素的,可通過多種細胞內(nèi)信號通路和調(diào)節(jié)蛋白發(fā)生急性但也可能是慢性的脫敏過程來進行調(diào)節(jié)。普遍認為該調(diào)節(jié)與GnRH神經(jīng)元的成熟狀態(tài)有關(guān)。
促性腺軸抑制的消失
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控制Kiss1表達的轉(zhuǎn)錄抑制程序:
干預多梳復合蛋白EED(OMIM 605984)和Cbx7(OMIM 608457)對Kiss1(OMIM 603286)的轉(zhuǎn)錄抑制作用被認為是防止青春期過早啟動的一個重要機制。 這些基因在青春期前的表達隨著其啟動子甲基化增加而逐漸降低。 青春期EED在Kiss1啟動子上的結(jié)合降低。 對Kiss1表達抑制的抑制也與具有鋅指基序的轉(zhuǎn)錄因子的表達減少有關(guān)。 這些多梳復合蛋白從啟動子上的丟失伴隨著染色質(zhì)狀態(tài)重組和組蛋白甲基化改變。 -
家族性CPP中MKRN3(OMIM 603856)功能失活突變
支持了青春期來自于促性腺軸抑制的消失這一概念。 該基因編碼麥考林無名指蛋白3,是一個含有C3HC4基序的鋅指蛋白,被稱為與E3泛素連接酶活性相關(guān)的RING結(jié)構(gòu)域。 因為MKRN3在出生和斷奶之間的小鼠ARC中的表達及人青春期起始時的循環(huán)水平均下降,所以其可能對GnRH網(wǎng)絡(luò)有抑制作用。 還有待確定MKRN3在控制kisspeptin的基因?qū)哟尉W(wǎng)絡(luò)中的位置。
小結(jié)
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青春期必定是神經(jīng)發(fā)育過程的產(chǎn)物,與其他神經(jīng)功能的后天發(fā)育有共同的特征。
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青春期特異性在于它的時機,由依賴激素狀態(tài)的遺傳因素決定,并受環(huán)境因素調(diào)節(jié)。
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調(diào)節(jié)因素的復雜性,決定青春期容易出現(xiàn)問題
GnRH 作用的下游通路
GnRH作用受損的突變:
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GnRH受體的功能失活突變是常染色體隱性遺傳CHH的最常見原因,約占16% ~ 40%的患者。
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在該受體的細胞外、跨膜及細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域中均發(fā)現(xiàn)有導致GnRH作用受損的突變。
LH或FSH的β亞基突變:
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LH和FSH是由一個共同的α-亞基基因和一個特定的β-亞基基因編碼的糖蛋白激素組成。
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LH或FSH的β亞基突變是引起HH的罕見原因。
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有LHβ(OMIM 152780)功能失活突變的女性雖青春期啟動正常,月經(jīng)來潮正常或延遲,但隨后表現(xiàn)為由于缺失排卵而導致不孕。具有LHβ-亞基功能失活突變的男性表現(xiàn)為青春期發(fā)育缺失,伴Leydig細胞發(fā)育不全,導致睪酮缺乏和無精癥;
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FSHβ(OMIM 136530)功能失活突變的個體表現(xiàn)為不有效的青春期發(fā)育,女性為原發(fā)性閉經(jīng),男性為無精癥。
自限性青春期延遲的遺傳學
概述
自限性青春期延遲遺傳模式復雜
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家系遺傳模式復雜各異:
常染色體顯性遺傳、 常染色體隱性遺傳、 雙系遺傳和 X連鎖遺傳 散發(fā)病例。 -
大多數(shù)家庭表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳模式,可伴或不伴有效外顯率。
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50% ~ 75%的自限性青春期延遲患者有家族史。
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自限性青春期延遲無性別特異性,家庭成員中的患者性別比例幾乎相等。一些文獻中注意到多數(shù)為男性,但這可能是轉(zhuǎn)診偏倚的結(jié)果。
病理生理和調(diào)控機制不明:
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多數(shù)不清楚神經(jīng)內(nèi)分泌病理生理及其基因調(diào)控。
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自限性延遲性青春期家族的分析復雜,因為該表型代表了群體中一個正態(tài)分布特征的一端,所以預計控制這種情況遺傳的變異也可能低頻率出現(xiàn)在普通人群中。
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在對測序數(shù)據(jù)進行篩選時,人群數(shù)據(jù)庫中不存在這些變異不能作為排除標準。反之,必須對這些變異的頻率進行比較,以確定與一般人群相比,患者中這些變異的發(fā)生更多。
與 CHH 的重疊
青春期延遲與GnRH缺乏癥的病理生理學之間可能存在重疊,有小組對已發(fā)現(xiàn)的CHH基因突變對自限性延遲性青春期表型的影響進行研究。
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既往CHH家系隊列研究:少數(shù)CHH患者及其青春期延遲的親屬存在HS6ST1、FGFR1和最近發(fā)現(xiàn)的KLB突變。
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近期24個GnRH缺乏基因突變頻率的比較研究:CHH組先證者的基因突變比例明顯高于自限性青春期延遲組(51% CHH先證者vs. 7%青春期延遲先證者;P = 7.6×10-11),且寡核苷酸比例也更高,這表明在這兩種情況下,二者基因譜是截然不同的。
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尚未在青春期延遲的家系中發(fā)現(xiàn)KS致病基因(如 ANOS1和NSMF)突變。
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青春期發(fā)育延遲人群的研究中,已通過全外顯子組測序鑒定出包含GNRHR、TAC3、TACR3、IL17RD和SEMA3A在內(nèi)的一些CHH基因的變異。然而,并沒有在體內(nèi)或體外對這些變異進行致病性驗證,也沒有在家系中進行性狀分離的研究,因此可能會高估它們的致病作用。
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CHH致病基因HS6ST1的有害突變的研究:全外顯子和靶向重測序方法發(fā)現(xiàn),CHH致病基因HS6ST1的有害突變是一個自限性青春期延遲家系的致病因素,這個家系是來自于同一個大的家族性青春期延遲患者人群的延長家系。該突變由來自3代的6個家庭成員攜帶,都具有自限性青春期延遲的典型特征。先證者在14.3歲時自發(fā)出現(xiàn)青春期。小鼠模型的平行研究證實了Hs6st1雜合缺陷是導致不影響生育的青春期延遲的原因。因此,Hs6st1+/-小鼠以正常的孟德爾比率出生,不伴GnRH神經(jīng)元或睪丸發(fā)育的明顯缺陷,但雌性表現(xiàn)為標志雌性嚙齒動物青春期啟動的陰道開放的延遲。在雄性和雌性Hs6st1+/-小鼠中因生育能力和雄鼠正常的精子生成而排除GnRH缺乏癥。在Hs6st1+/-小鼠中未見嗅球形態(tài)以及內(nèi)側(cè)視前區(qū)的GnRH神經(jīng)元數(shù)量或正中隆起的GnRH神經(jīng)元神經(jīng)支配的異常。相反,在ARC和室旁核中 kisseptin神經(jīng)元和伸展細胞調(diào)節(jié)GnRH的分泌和功能,這兩個區(qū)域的Hs6st1表達增加了HS6ST1單倍劑量,但不足以影響GnRH神經(jīng)元活性或其他相關(guān)下游通路調(diào)節(jié)的可能性。這些發(fā)現(xiàn)表明,干擾調(diào)節(jié)HPG軸基因的單個等位基因足以導致自限性青春期延遲。相比之下,現(xiàn)有證據(jù)表明同一個基因中或與其他基因同時存在時,更多有害突變可引起更嚴重的CHH表型。
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免疫球蛋白超家族成員10(Immunoglobulin Superfamily member 10,IGSF10)中的兩個致病突變:使用與全外顯子組和靶向重測序方法的相似方法,鑒定出免疫球蛋白超家族成員10(Immunoglobulin Superfamily member 10,IGSF10)中的兩個致病突變是6個不相關(guān)家庭青春期延遲的致病因素,這6個家庭來自一個芬蘭的家族性自限性青春期延遲患者人群。同時鑒定出該人群另外4個家庭的另兩個未知意義的罕見變異。在胚胎發(fā)育過程中,IGSF突變似乎引起了GnRH神經(jīng)元遷移的失調(diào)(圖7),表現(xiàn)為青春期延遲,而無之前的體質(zhì)性生長遲緩。一個完整的GnRH神經(jīng)分泌網(wǎng)絡(luò)對于青春期正確的時間節(jié)奏是必要的。致病性IGSF10突變導致IGSF10信號中斷,可能導致下丘腦GnRH神經(jīng)元數(shù)量減少或到達時間錯誤,進而導致GnRH神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)功能缺陷。這種GnRH系統(tǒng)受損使得青春期啟動的“門檻”隨之增高,且青春期時機也會隨之延遲。也在具有下丘腦閉經(jīng)樣表型的患者中發(fā)現(xiàn)IGSF10的功能失活突變。盡管IGSF10的功能失活突變在CHH患者中更為常見,由于缺乏與性狀的有效分離,這些突變并不足以導致有效GnRH缺乏的表型。這些發(fā)現(xiàn)提示自限性青春期延遲是從胎兒起源的,他們還提出青春期延遲和其他形式的功能性性腺功能減退癥(如下丘腦閉經(jīng))之間存在潛在的共同病理生理學基礎(chǔ)。
圖7 IGSF10突變導致青春期延遲的機制示意圖
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GNRHR基因的重復測序:CHH最常見基因問題是GnRH受體的功能失活突變,而自限性青春期延遲的患者中僅鑒定出有一小部分GNRHR基因的致病突變。在兩兄弟中發(fā)現(xiàn)了GNRHR純合的部分功能失活突變,其中一個兄弟患有自限性青春期延遲,另一個患有CHH,在1例自限性遲發(fā)性男性中進一步發(fā)現(xiàn)雜合突變。
總之,目前的情況表明CHH和青春期延遲的遺傳背景可能存在很大不同,或者尚未發(fā)現(xiàn)有一些共同的致病基因。
與青春期啟動常見遺傳變異的重疊
FTO雜合突變和肥胖
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自限性青春期延遲家系中鑒定出罕見的FTO雜合突變,其與極低的BMI和兒童早期發(fā)育遲緩有關(guān)。
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敲除雜合基因FTO的小鼠表現(xiàn)出青春期顯著延遲,而體重卻沒有明顯下降。
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FTO是第一個通過GWASs鑒定的肥胖易感基因,且仍是對BMI和肥胖風險影響最大的基因位點。盡管FTO的作用可能很復雜,但它似乎通過影響食物攝入調(diào)節(jié)而不是體力消耗發(fā)揮作用。
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FTO敲除小鼠的結(jié)果及體外研究表明,F(xiàn)TO的表達受必需氨基酸調(diào)控,且在氨基酸水平與mTORC信號偶聯(lián)。雖然FTO也與附近區(qū)域的其他基因協(xié)同對體重產(chǎn)生影響,但上述研究已鞏固了FTO參與體重調(diào)節(jié)的重要作用。
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同一GWAS位點發(fā)現(xiàn)了第2個基因IRX3,對其在影響B(tài)MI方面的重要性也有發(fā)現(xiàn)。
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GWAS數(shù)據(jù)分析得出的一個新概念,即任何一個已識別區(qū)域中的多個基因可能在特殊表型中均發(fā)揮重要作用。有證據(jù)表明,mTOR通過調(diào)節(jié)下丘腦Kiss1的表達在能量平衡和HPG軸激活的耦合中起核心作用。阻斷mTOR信號可延遲嚙齒動物的陰道開放,從而減弱瘦素對限制進食的女性青春期啟動的積極作用。在自限性青春期延遲中,仍有待確定FTO對發(fā)育期時間的影響是通過對體重的影響和/或通過mTOR信號傳導。
其他和能量相關(guān)
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通過MC3/4受體的α-MSH信號傳導可增加 Kiss1表達并調(diào)節(jié)瘦素對青春期的允許作用,其還被認為是青春期代謝控制中的重要因素
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胃饑餓素和其他腸源肽也可能構(gòu)成能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)生殖系統(tǒng)發(fā)育機制的一部分[190,312]。在31個患者中檢測胃饑餓素受體或GH促分泌素受體(GH Secretagogue Receptor,GHSR)的基因突變,結(jié)果發(fā)現(xiàn)有5個患者存在該基因的點突變[313]。
與自限性青春期延遲有關(guān)但與 CHH 無關(guān)的基因缺陷
IGSF1功能失活突變
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X 連鎖中樞性甲狀腺功能減退癥患者中發(fā)現(xiàn)了免疫球蛋白超家族成員1(Immunoglobulin Superfamily member 1,IGSF1)的功能失活突變。
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攜帶IGSF1突變的男性患者睪酮水平升高較晚,且青春期生長突增延遲。
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在孤立性青春期延遲患者中最終未發(fā)現(xiàn) IGSF1中的致病突變。
EAP1突變
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近期人類中發(fā)現(xiàn)EAP1突變,在兩個自限性青春期延遲家系中發(fā)現(xiàn)。
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家系先證者具有自限性青春期延遲典型的臨床和生化特征,表現(xiàn)為超過15.5歲才有青春期發(fā)育,無需睪酮治療即可在18歲之前自發(fā)青春期發(fā)育,可排除CHH。
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通過全外顯子組測序確定了兩個高度保守的EAP1變異,一個是框內(nèi)缺失突變,另一個是罕見的錯義突變。使用熒光素酶報告基因測定表明,與野生型EAP1相比,EAP1突變體反式激活GnRH啟動子能力降低,這是由框內(nèi)突變導致的蛋白質(zhì)水平降低和由錯義突變導致的亞細胞錯位引起的。
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通過染色質(zhì)免疫沉淀顯示,在青春期啟動時,猴子下丘腦的EAP1與GnRH1啟動子的結(jié)合增加。
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