【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)鱗細(xì)胞肺癌EGFR突變伴PD-L1表達(dá)后的制定出帕博利珠單抗靶向藥物治療

鱗細(xì)胞肺癌基因檢測(cè)與靶向藥物治療導(dǎo)讀：

與野生型 EGFR 腫瘤相比，表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR) 突變的非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 患者不太可能出現(xiàn)程序性死亡配體 1 (PD-L1) 陽(yáng)性。鑒于鱗狀細(xì)胞肺癌 (鱗狀細(xì)胞肺癌) 中出現(xiàn)可以做為藥物治療靶點(diǎn)的致病基因突變的稀有性，鱗狀細(xì)胞肺癌患者同時(shí)攜帶 EGFR 驅(qū)動(dòng)基因突變和 PD-L1 過(guò)表達(dá)的頻率極低。缺乏關(guān)于 EGFR-TKI 或免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (ICI) 在這部分患者中的有效性和安全性的研究。

選擇鱗細(xì)胞肺癌基因檢測(cè)患者情況簡(jiǎn)介：

患者咳嗽、胸痛1個(gè)月。胸部CT顯示右肺有空洞腫塊，縱隔淋巴結(jié)腫大，右胸膜彌漫性胸膜增厚，右胸胸腔積液。

基因檢測(cè)輔助臨床診斷：

使用視頻輔助胸腔鏡進(jìn)行胸膜活檢。病理檢查顯示為低分化肺鱗狀細(xì)胞癌。進(jìn)一步的基因檢測(cè)確定了 EGFR 中的外顯子 19 缺失突變，豐度為 0.27%。同時(shí)，免疫組化 PD-L1 分析顯示腫瘤陽(yáng)性細(xì)胞數(shù) 為 90%。

基因檢測(cè)指導(dǎo)下的靶向藥物治療：

該患者最初對(duì) EGFR-TKI 耐藥，但對(duì) pembrolizumab 表現(xiàn)出快速和顯著的反應(yīng)。

靶向藥物治療結(jié)果：

5個(gè)周期的pembrolizumab單藥治療后，患者出現(xiàn)3級(jí)免疫相關(guān)性皮炎，ICI治療暫停。

鱗狀細(xì)胞肺癌基因檢測(cè)與靶向藥治療案例分享

免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (ICI)單藥治療可能是治療 EGFR 突變低豐度和 PD-L1 過(guò)表達(dá)的鱗狀細(xì)胞肺癌患者的有效治療方法。然而，應(yīng)密切關(guān)注與免疫相關(guān)的不良事件。

關(guān)鍵詞： EGFR突變，免疫治療，PD-L1過(guò)表達(dá)，原發(fā)耐藥，鱗狀細(xì)胞肺癌,基因檢測(cè)

1. 鱗狀細(xì)胞癌基因檢測(cè)與靶向藥物治療現(xiàn)狀

表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑 (EGFR-TKI) 已被用作具有 EGFR 敏感突變（L858R 或外顯子 19 缺失）的晚期非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。此外，有壓倒性的證據(jù)表明，針對(duì)程序性細(xì)胞死亡 1 (PD-1) 受體和程序性死亡配體 1 (PD-L1) 的免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (ICI) 信號(hào)通路的患者，尤其是那些 PD-L1 高表達(dá)的患者具有顯著且持久的反應(yīng)NSCLC 。然而，大多數(shù)檢驗(yàn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑在非小細(xì)胞肺癌中療效的臨床試驗(yàn)都排除了攜帶致癌驅(qū)動(dòng)基因突變的患者。此外，一些報(bào)告的數(shù)據(jù)表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (ICI)單藥治療對(duì) EGFR 驅(qū)動(dòng)基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者的療效無(wú)論是作為一線治療還是后續(xù)治療遠(yuǎn)低于沒(méi)有驅(qū)動(dòng)基因突變的患者。因此，由于 EGFR-TKI 的效果令人鼓舞，但單藥免疫檢查點(diǎn)抑制劑在攜帶 EGFR 敏感突變的非小細(xì)胞肺癌患者中療效不佳，因此一般不建議在這部分患者中使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療。然而，由于只有一小部分鱗狀細(xì)胞肺癌 (鱗狀細(xì)胞肺癌) 患者攜帶致癌驅(qū)動(dòng)基因突變，因此對(duì)該問(wèn)題的基因解碼幾乎所有數(shù)據(jù)都來(lái)自肺腺癌研究，并且免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)具有驅(qū)動(dòng)基因突變的鱗狀細(xì)胞肺癌的療效證據(jù)不足。

佳學(xué)基因呼吸科腫瘤基因解碼分享受了一名晚期鱗狀細(xì)胞肺癌患者，其 EGFR 外顯子 19 缺失突變和 PD-L1 腫瘤比例評(píng)分 (腫瘤陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)) 為 90%。他最初對(duì) EGFR-TKI 治療耐藥，但對(duì) pembrolizumab 顯示出顯著反應(yīng)。

2. 病案病例介紹展示

患者男性，54 歲，每年吸煙約 30包，咳嗽、胸痛 1 個(gè)月，2019 年 11 月入我院，胸部 CT 示有 2 cm 腫塊，有空洞。右肺中葉，縱隔淋巴結(jié)腫大，右胸膜彌漫性胸膜增厚，右胸胸腔積液。隨后的正電子發(fā)射斷層掃描-計(jì)算機(jī)斷層掃描 (PET-CT) 掃描證實(shí)了右肺腫塊和厚胸膜中葡萄糖代謝異常增加（圖 1A-C)。它還顯示雙側(cè)腎上腺、右側(cè)肩胛骨和多個(gè)椎骨的全身轉(zhuǎn)移（圖 1D-F)。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果在正常范圍內(nèi)，除了碳水化合物抗原 125 水平升高，為490.2 U/ml 。進(jìn)行了胸腔穿刺術(shù)，但在反復(fù)剝脫細(xì)胞學(xué)檢查后，引流的胸腔液中未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。接下來(lái)，支氣管鏡檢查顯示右中支氣管開(kāi)口處有壓縮性支氣管狹窄，但病理結(jié)果顯示沒(méi)有惡性細(xì)胞。隨后對(duì)腫塊進(jìn)行CT引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢，活檢標(biāo)本病理僅顯示凝固性壞死和肺組織異常。最后，使用電視胸腔鏡進(jìn)行胸膜活檢，活檢標(biāo)本呈惡性腫瘤細(xì)胞。免疫組化染色顯示腫瘤TTF-1和Napsin A陰性，但P40和CK5/6陽(yáng)性（圖 2A-C)。因此，該患者被診斷為鱗狀細(xì)胞肺癌（美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)第 8 版 T3N2M1c，IVB 期）。通過(guò) ARMS-PCR 程序檢測(cè) EGFR 外顯子 19 缺失突變。使用抗體 22C3 (Dako pharmDx) 對(duì) PD-L1 表達(dá)的評(píng)估顯示腫瘤陽(yáng)性細(xì)胞數(shù) 為 90%（圖2D)。

圖1:PET-CT掃描。PET-CT顯示右肺腫塊糖代謝異常增加，縱隔淋巴結(jié)腫大，右側(cè)胸膜彌漫性增厚。此外，還發(fā)現(xiàn)了雙側(cè)腎上腺、右側(cè)肩胛骨和多處椎骨的全身轉(zhuǎn)移。

圖 2:免疫組化結(jié)果。A：H&E染色顯示腫瘤細(xì)胞呈彌漫性均勻斑片狀分布，細(xì)胞質(zhì)豐富，排列成大小不等的巢狀（100×）。B：免疫組織化學(xué)顯示 P40 的彌漫性表達(dá)（100×）。C：免疫組織化學(xué)顯示 CK5/6 的彌漫性表達(dá)（400×）。D：通過(guò)腫瘤比例評(píng)分（腫瘤陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)）確定的PD-L1蛋白表達(dá)為90%。

?？颂婺嵊?019年11月12日作為一線靶向治療給藥。此外，患者接受了右側(cè)肩胛骨的姑息性放療。兩個(gè)月后，胸部CT顯示肺部腫塊無(wú)明顯變化，胸膜增厚，淋巴結(jié)腫大，但雙側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移灶有明顯進(jìn)展。采用患者血漿進(jìn)行了包括9個(gè)基因的下一代測(cè)序基因測(cè)試，以排除共存基因突變。結(jié)果證實(shí)EGFR外顯子19缺失是唯一的基因突變，豐度分?jǐn)?shù)為2.06%。經(jīng)過(guò)2個(gè)月的靶向治療，患者出現(xiàn)嚴(yán)重疲勞，體重減輕4公斤。然后肺癌靶向用藥指導(dǎo)基因檢測(cè)選擇 pembrolizumab 單藥治療作為二線治療，劑量為每 3 周 100 mg。服用 1 劑派姆單抗后，患者隨后又接受了 4 個(gè)周期的派姆單抗治療。根據(jù)實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)1.1版，胸部和腎上腺的病變顯著減少，導(dǎo)致部分緩解（PR）（圖3）。然而，經(jīng)過(guò) 5 個(gè)周期的免疫檢查點(diǎn)治療后，他的腿上出現(xiàn)了以斑疹和丘疹為特征的皮疹，覆蓋了不到 10% 的體表面積（圖 4A）。根據(jù)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)毒性的指南，這被確定為 1 級(jí)，并在受影響的區(qū)域應(yīng)用了局部類(lèi)固醇。然而，他的皮膚狀況繼續(xù)惡化，一周后斑丘疹變得更加嚴(yán)重，并蔓延到他幾乎所有的腿、背部和部分胸部??（圖 4B，C）。它現(xiàn)在覆蓋了他身體的 30% 以上，因此被歸類(lèi)為 3 級(jí)。皮疹以 1 mg/kg/d 的劑量用強(qiáng)的松治療。最初，皮疹略有減少，但即使劑量加倍，藥物也很快變得無(wú)效?；颊唠S后因皮疹到另一家醫(yī)院接受中藥治療，ICI治療暫停。皮疹得到控制后，他接受了 4 個(gè)周期的紫杉醇（白蛋白結(jié)合）加順鉑化療。2020年12月出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移后再次采集血漿進(jìn)行基因檢測(cè)，結(jié)果仍顯示除EGFR外顯子19缺失突變（豐度為0.27%）外無(wú)其他致癌改變。然后，醫(yī)生為他使用了埃克替尼加安羅替尼（一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑 VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit 和 Met)。迄今為止，他已經(jīng)服用了十一個(gè)月的聯(lián)合靶向藥物。該患者的治療時(shí)間表如圖所示???圖5.

圖 3：EGFR-TKI 和 pembrolizumab 單藥治療期間 CT 上肺部 (AD) 和雙側(cè)腎上腺 (EH) 病變的變化。A/E：預(yù)處理。B/F：EGFR-TKI靶向治療2個(gè)月。C/G：派姆單抗單藥治療 1 個(gè)周期。D/H：派姆單抗單藥治療 5 個(gè)周期。

圖 4：帕博利珠單抗單藥治療后皮疹的狀況。A：ICI單藥治療5個(gè)周期后，患者腿部出現(xiàn)1級(jí)斑丘疹。B/C：皮疹加重至 3 級(jí)，并在一周后蔓延到他幾乎所有的腿和背部。

圖 5：顯示該患者治療的時(shí)間線。

2021年11月末次隨訪情況良好，與2020年12月相比，所有病灶穩(wěn)定。

3. 鱗狀細(xì)胞肺癌的基因檢測(cè)及靶向藥物治療分析

鱗狀細(xì)胞肺癌是一種獨(dú)特的非小細(xì)胞肺癌組織學(xué)亞型，該亞型患者的 EGFR 突變率<4%。對(duì)來(lái)自 18 項(xiàng)研究的 3969 名患者的匯總分析表明，與野生型 EGFR 突變腫瘤相比，EGFR 突變的非小細(xì)胞肺癌患者不太可能是 PD-L1 陽(yáng)性，優(yōu)勢(shì)比為 0.59 ( P < .02)。 Deepa等人還報(bào)告說(shuō)，PD-L1 ≥ 50%的患者很少存在驅(qū)動(dòng)癌基因 EGFR突變。鑒于鱗狀細(xì)胞肺癌中進(jìn)行靶向藥物治療的稀有性，鱗狀細(xì)胞肺癌患者同時(shí)攜帶 EGFR 驅(qū)動(dòng)基因突變和 PD-L1 過(guò)表達(dá)的頻率極低。據(jù)呼吸科腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)基因解碼，迄今為止僅發(fā)表了1例與該問(wèn)題相關(guān)的病例報(bào)告。

多項(xiàng)臨床研究已經(jīng)表明，鱗狀細(xì)胞肺癌患者對(duì) EGFR-TKI 治療的敏感性通常低于腺癌患者。據(jù)報(bào)道，EGFR-TKI 治療 EGFR 突變鱗狀細(xì)胞肺癌的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為 3 個(gè)月，匯總分析結(jié)果表明客觀緩解率（ORR）和疾病控制率分別為 30% 和 70%。盡管如此，先前的基因解碼表明，EGFR 突變的豐度可能與 EGFR-TKI 的功效有關(guān)。與具有高豐度 EGFR 突變的組相比，具有低豐度 EGFR 突變的非小細(xì)胞肺癌患者可能會(huì)經(jīng)歷降低的 ORR 和更短的 PFS 時(shí)間。這些基因解碼的數(shù)據(jù)表明，在呼吸科腫瘤正確用藥基因解碼的病例中，對(duì)患者使用 EGFR-TKI 治療可能相對(duì)無(wú)效，并且患者確實(shí)對(duì) EGFR-TKI 治療產(chǎn)生了原發(fā)性耐藥。

據(jù)報(bào)道，大約 10-30% 的具有EGFR 突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者對(duì) EGFR-TKI 沒(méi)有表現(xiàn)出客觀反應(yīng)。許多因素導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌對(duì) EGFR-TKI 敏感的 EGFR 突變產(chǎn)生原發(fā)性耐藥。首先，T790M/TP53/RB1/PTEN/PIK3CA 中同時(shí)發(fā)生的基因改變可能在 EGFR-TKI 的主要耐藥機(jī)制中發(fā)揮作用。在這種情況下，為了排除同時(shí)發(fā)生的基因突變，對(duì)患者選擇基因檢測(cè)包進(jìn)行了基于下一代測(cè)序的基因檢測(cè)，但結(jié)果為陰性?；蛘?，PD-L1 表達(dá)可能是 EGFR-TKI 原發(fā)性耐藥的進(jìn)展因素。多項(xiàng)研究回顧性研究了 PD-L1 表達(dá)與 EGFR-TKI 療效之間的關(guān)系，其中大部分研究表明 PD-L1 表達(dá)對(duì) EGFR 突變患者的臨床結(jié)果具有負(fù)面影響。

事實(shí)上，對(duì)于具有 EGFR 突變的非小細(xì)胞肺癌患者，PD-L1 的高表達(dá)不僅對(duì) EGFR-TKI 的療效產(chǎn)生負(fù)面影響，而且據(jù)報(bào)道，與野生型患者相比，PD-1 抑制劑作為一線治療治療在該亞組患者中的效果較差。在 PD-L1 陽(yáng)性的 TKI 初治 EGFR 突變非小細(xì)胞肺癌患者中進(jìn)行的派姆單抗 II 期臨床試驗(yàn)顯示沒(méi)有反應(yīng)。此外，CheckMate 057、KEYNOTE-010、POPULAR 和 OAK 臨床試驗(yàn)的匯總分析表明，對(duì)于 EGFR-TKI 治療失敗的 EGFR 突變非小細(xì)胞肺癌患者，免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (ICI)單藥治療與多西他賽相比沒(méi)有任何益處。此外，ImmunoTarget 試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，EGFR 突變的非小細(xì)胞肺癌患者在任何治療線接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療的 ORR 和 PFS 分別為 12% 和 2.1 m。

盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑在具有致癌性基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者中的療效較差，但 PD-L1 狀態(tài)仍然被認(rèn)為是識(shí)別最有可能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑中受益的患者的最有效的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。除了高 PD-L1 水平，有限的數(shù)據(jù)表明吸煙史， L858R 突變亞型，或罕見(jiàn)的 EGFR 突變類(lèi)型也與免疫療法治療后更好的結(jié)果有關(guān)。最近的一項(xiàng)研究回顧性分析了接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的對(duì) EGFR-TKI 耐藥的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。結(jié)果表明，對(duì) EGFR-TKI 的 PFS 較短的患者在 EGFR 突變非小細(xì)胞肺癌中對(duì)隨后的基于抗 PD-1/PD-L1 的免疫治療表現(xiàn)出更好的反應(yīng)。考慮到這些觀點(diǎn)，患者可以從免疫檢查點(diǎn)抑制劑中受益，因?yàn)樗母?PD-L1 表達(dá)、吸煙史以及對(duì) EGFR-TKI 的 PFS 短。

在免疫相關(guān)毒性方面，一些研究表明 PD-L1 抑制劑和 EGFR-TKI 聯(lián)合治療可能與毒性風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。相反，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)厄洛替尼加阿特珠單抗或厄洛替尼加納武單抗沒(méi)有表現(xiàn)出過(guò)多的毒性。關(guān)于 PD-L1 抑制劑和 EGFR-TKI 序貫療法，據(jù)報(bào)道，序貫 PD-L1 阻斷和奧希替尼治療導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良事件。盡管如此，在接受奧希替尼繼以 PD-L1 或 PD-L1 繼以阿法替尼或厄洛替尼治療的患者中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良事件。然而，我們的患者在 EGFR-TKI 治療失敗后接受派姆單抗時(shí)出現(xiàn)了 3 級(jí)免疫相關(guān)性皮炎。很難區(qū)分皮炎是僅與免疫治療有關(guān)，還是與 EGFR-TKI 治療后 PD-1 抑制劑治療引起的不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

該報(bào)告表明，高 PD-L1 表達(dá)可能與治療 EGFR 突變的初始晚期非小細(xì)胞肺癌對(duì) EGFR-TKI 的原發(fā)性耐藥相關(guān)。對(duì)于鱗狀細(xì)胞肺癌患者，如果他們的 EGFR 突變分?jǐn)?shù)較低，但 PD-L1 表達(dá)較高，免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (ICI)單藥治療可能是一種治療選擇。在 ICIs 治療期間，應(yīng)密切關(guān)注與免疫相關(guān)的不良事件。然而，需要進(jìn)一步研究對(duì)具有 EGFR 突變和 PD-L1 過(guò)表達(dá)的鱗狀細(xì)胞肺癌的最佳治療方法來(lái)證實(shí)這一假設(shè)。

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)

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