【佳學(xué)基因檢測(cè)】靶向藥物西米普利單抗與化療藥物對(duì)肺癌的治療效果比較

靶向藥物基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

PD-1 和 PD-L1 抑制劑是晚期非小細(xì)胞肺癌全身治療的主要支柱，患者沒(méi)有可治療的腫瘤基因組畸變，例如表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR) 突變、間變性淋巴瘤激酶 (ALK) 易位或 ROS 原癌基因 1 ( ROS1) 融合。 帕博利珠單抗 和 阿替利珠單抗（抗 PD-L1）都被批準(zhǔn)作為一線療法與基于鉑的化療和其他療法聯(lián)合用于某些轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者群體，盡管 阿替利珠單抗 與鉑雙藥化療的批準(zhǔn)僅限于非鱗狀細(xì)胞癌 組織學(xué)。 檢查點(diǎn)抑制劑的組合——易普利姆瑪（抗細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白 4）加納武單抗（抗 PD-1）加或不加化療——也被批準(zhǔn)用于晚期非小細(xì)胞肺癌患者，無(wú)論組織學(xué)如何，但這些藥物的臨床效用 與單藥檢查點(diǎn)治療單獨(dú)或聯(lián)合化療相比尚不清楚。

在 EMPOWER-Lung 中證明 西米普利單抗作為單藥療法優(yōu)于化療后，西米普利單抗在美國(guó)和歐盟被批準(zhǔn)作為晚期非小細(xì)胞肺癌和 PD-L1⟩≥⟩50% 且無(wú) EGFR、間變性 ALK 或 ROS1 基因組畸變，并且是美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (NCCN) 指南對(duì)這些患者的先進(jìn)治療方法。

在 EMPOWER-Lung 中，腫瘤正確用藥基因檢測(cè)在鱗狀或非鱗狀組織學(xué)和任何級(jí)別的 晚期非小細(xì)胞肺癌（轉(zhuǎn)移性或不可切除的局部晚期疾病，不適合治好性化放療）患者中檢查了一線 西米普利單抗聯(lián)合研究者選擇的鉑雙藥化療 PD-L1 的表達(dá)。

靶向藥物西米普利單抗基因檢測(cè)與化療藥物對(duì)肺癌的治療效果比較

EMPOWER-Lung 3 第二部分根據(jù) IDMC 的建議提前停止，基于滿足預(yù)設(shè)的 OS 療效標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致初步分析顯示 西米普利單抗聯(lián)合化療在晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療中顯示出優(yōu)于安慰劑聯(lián)合化療的療效，通過(guò)以下指標(biāo)衡量 OS（主要終點(diǎn)）和 PFS 和 ORR（關(guān)鍵次要終點(diǎn)）。 西米普利單抗聯(lián)合化療后的中位 OS 為 21.9 個(gè)月，與安慰劑聯(lián)合化療相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 29%。 與安慰劑加化療相比，西米普利單抗加化療還與更高的中位 PFS（8.2 個(gè)月對(duì) 5.0 個(gè)月）、ORR（43.3% 對(duì) 22.7%）和 DOR（15.6 個(gè)月對(duì) 7.3 個(gè)月）相關(guān)。 從基線和時(shí)間到患者報(bào)告的疼痛癥狀發(fā)生明確臨床意義惡化的總體變化優(yōu)于 西米普利單抗聯(lián)合化療。 西米普利單抗是第二種在晚期 NSCLC 中顯示療效的抗 PD-1/PD-L1 藥物，無(wú)論是作為單一療法還是與化療聯(lián)合治療鱗狀和非鱗狀組織學(xué)。

EMPOWER-Lung 3 第二部分旨在在鱗狀和非鱗狀 NSCLC 患者的單項(xiàng) 3 期研究中有效評(píng)估 西米普利單抗聯(lián)合化療的療效。 這避免了對(duì)這兩個(gè)主要腫瘤組織學(xué)類別進(jìn)行單獨(dú)臨床試驗(yàn)的需要，避免了不植根于臨床實(shí)踐的區(qū)分。 使用這種實(shí)用的設(shè)計(jì)，無(wú)論組織學(xué)和 PD-L1 表達(dá)水平如何，該研究都能夠在總體人群中檢測(cè)到統(tǒng)計(jì)上穩(wěn)健的結(jié)果。 此外，本研究的患者資格標(biāo)準(zhǔn)旨在與現(xiàn)實(shí)世界中接受晚期 NSCLC 一線治療的患者群體非常相似，包括不適合治好性放化療的無(wú)法切除的局部晚期疾病患者； 先前接受過(guò)治療和控制的腦轉(zhuǎn)移患者（癥狀在沒(méi)有免疫抑制劑量的類固醇的情況下得到控制，這在臨床實(shí)踐中最常見(jiàn)，沒(méi)有對(duì)治療有反應(yīng)的強(qiáng)制性放射學(xué)證據(jù)）； 患有已知受控病毒感染（例如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或 HIV）的患者； 以及從不吸煙的患者。 與這些廣泛的納入標(biāo)準(zhǔn)一致，參加本研究的大多數(shù)患者的 ECOG PS 為 1 (84.3%)，高于在類似環(huán)境中參加試驗(yàn)的患者。

在這項(xiàng)研究中，大多數(shù)患者都在中歐和東歐登記，那里的吸煙比美國(guó)更普遍，尤其是男性。 因此，登記的男性人數(shù)多于女性，這與東歐肺癌發(fā)病率的男女比例 (2:1) 一致。 在美國(guó)和西歐沒(méi)有入組是由于批準(zhǔn)的抗 PD-1 療法聯(lián)合鉑類雙藥化療可用于晚期非小細(xì)胞肺癌患者，無(wú)論 PD-L1 表達(dá)如何，在 本研究。 盡管登記的地理區(qū)域不同，但患者特征相似，結(jié)果具有普遍性。 對(duì)照組的中位 PFS 和 OS 以及本研究中觀察到的安全性與在不同地區(qū)進(jìn)行的研究中觀察到的一致，包括那些主要在西歐和美國(guó)進(jìn)行的研究。

在總體人群和大多數(shù)亞組中，西米普利單抗加化療的中位 OS 高于安慰劑加化療，PD-L1 < 1%、從不吸煙者和女性除外。 這三個(gè)亞組相對(duì)較小、重疊且 OS 評(píng)估的功效不足； 此外，在這些亞組中，PFS 和 ORR 等早期終點(diǎn)的 HR 點(diǎn)估計(jì)值均小于 1，并且 ORR 始終優(yōu)于單獨(dú)化療。 鑒于 西米普利單抗聯(lián)合化療在所有亞組中均顯示出始終如一的優(yōu)越 PFS 和 ORR，因此需要等待更長(zhǎng)期的隨訪數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)一步了解 OS 結(jié)果。

西米普利單抗聯(lián)合化療顯示出良好的獲益-風(fēng)險(xiǎn)特征。 治療組之間的 TEAE 發(fā)生率相似，盡管 西米普利單抗加化療組（43.6%，136/312 名患者）的 ≥ 3 級(jí) TEAE 發(fā)生率高于安慰劑加化療組（31.4%，48/153 名患者）。 兩個(gè)治療組均觀察到導(dǎo)致停藥的不良事件發(fā)生率較低，安全性與 西米普利單抗單藥治療和鉑類化療報(bào)告的安全性基本一致8。 GHS 和 QoL 的維持以及疼痛癥狀的改善表明，西米普利單抗加化療顯示出良好的收益風(fēng)險(xiǎn)特征，不會(huì)產(chǎn)生干擾晚期非小細(xì)胞肺癌患者生活質(zhì)量的毒性。 <

EMPOWER-Lung 3 解決了不適合手術(shù)切除或治好性放化療的局部晚期疾病患者未滿足的臨床需求。 NCCN 指南建議，不可切除的 IIIA 期和 IIIB 期 NSCLC 患者接受明確的同步化放療，然后接受 度伐利尤單抗（抗 PD-L1）1 鞏固治療。 然而，對(duì)于不適合同步放化療的患者，基于鉑的化療仍然是唯一可用的標(biāo)準(zhǔn)治療。 EMPOWER-Lung 3 納入了不適合治好性放化療的局部晚期疾病患者（占患者總數(shù)的 14.8%），從而提供了前瞻性數(shù)據(jù)來(lái)指導(dǎo)對(duì)這些患者的治療，而不是從 IV 期疾病進(jìn)行推斷，這在 IV 期疾病中經(jīng)常進(jìn)行 實(shí)踐。 因此，這項(xiàng)研究填補(bǔ)了對(duì)臨床實(shí)踐很重要的現(xiàn)有證據(jù)的空白，并為這些患者建立了一種潛在的新標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

EMPOWER-Lung 3 的結(jié)果表明，西米普利單抗聯(lián)合鉑類雙藥化療是晚期鱗狀和非鱗狀 NSCLC 患者的潛在一線治療選擇，無(wú)論 PD-L1 表達(dá)水平如何以及沒(méi)有 EGFR、ALK 或 ROS1 基因突變。

靶向藥物西米普利單抗與化療藥物對(duì)肺癌的治療效果比較研究適用的患者人群

入組患有鱗狀或非鱗狀 NSCLC 且具有任何 PD-L1 表達(dá)水平的成年患者。 根據(jù)方案，鱗狀組織學(xué)患者的數(shù)量上限為 50%。 PD-L1 亞組也被限制以確保所有 PD-L1 水平的同質(zhì)表示。 PD-L1 水平上限如下：至少 30% 但不超過(guò) 40% 的入組患者必須具有在≥50% 的腫瘤細(xì)胞中表達(dá) PD-L1 的腫瘤； 其腫瘤在 <1% 的腫瘤細(xì)胞中表達(dá) PD-L1 的患者的入組上限為 30%； 在 <50% 的腫瘤細(xì)胞中表達(dá) PD-L1 的腫瘤患者的入組將被限制在 70%。

納入標(biāo)準(zhǔn)包括≥18歲的男性和女性（日本患者≥20歲）； 可用的檔案或研究中獲得的福爾馬林固定、石蠟包埋的腫瘤組織樣本； 根據(jù)實(shí)體瘤 1.1 版 (RECIST 1.1) 中的反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)至少有一個(gè)放射學(xué)可測(cè)量的病變； 組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的鱗狀或非鱗狀 IIIB/C 期（如果被認(rèn)為不是治好性放化療的候選者）或 IV 期 NSCLC； ECOG PS≤1； 預(yù)期壽命至少 3 個(gè)月； 足夠的器官和骨髓功能； 愿意并有能力遵守門診就診和研究相關(guān)程序； 提供簽署的知情同意書； 理解和完成與研究相關(guān)的問(wèn)卷調(diào)查的能力。

排除標(biāo)準(zhǔn)包括活動(dòng)性或未治療的腦轉(zhuǎn)移或脊髓壓迫（接受充分治療且臨床穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者符合條件）； EGFR突變、ALK易位或ROS1融合陽(yáng)性的腫瘤； 入學(xué)前一年發(fā)生腦炎、腦膜炎或無(wú)法控制的癲癇發(fā)作； 過(guò)去 5 年內(nèi)有間質(zhì)性肺病或活動(dòng)性非感染性肺炎病史，需要免疫抑制劑量的糖皮質(zhì)激素來(lái)協(xié)助治療或肺炎； 需要全身免疫抑制治療的大量自身免疫性疾病的持續(xù)或近期證據(jù)； 需要全身治療的活動(dòng)性或疑似自身免疫性疾病； 隨機(jī)化后 14 天內(nèi)進(jìn)行皮質(zhì)類固醇治療； 另一種正在進(jìn)展或需要治療的惡性腫瘤（已接受潛在治好性治療的非黑色素瘤皮膚癌或已治療的任何其他局部腫瘤除外，并且患者被認(rèn)為在入組前至少 2 年內(nèi)有效緩解） ; 活動(dòng)性乙型或丙型肝炎； 既往抗 PD-1/PD-L1 治療； 免疫調(diào)節(jié)劑引起的與治療相關(guān)的免疫介導(dǎo)的不良事件； 在注冊(cè)后 30 天內(nèi)收到研究藥物或設(shè)備； 在計(jì)劃開(kāi)始研究藥物后的 30 天內(nèi)收到活疫苗； 第一次給藥前 4 周內(nèi)進(jìn)行過(guò)大手術(shù)或嚴(yán)重外傷； 記錄在案的過(guò)敏或急性超敏反應(yīng)歸因于抗體治療； 已知的精神或物質(zhì)濫用障礙； 孕婦或哺乳期婦女； 以及在治療開(kāi)始前不愿實(shí)施高效避孕的具有生育潛力的性活躍成人。 值得注意的是，從不吸煙者（定義為一生中吸煙少于 100 支的人）被允許參與該研究。
 

靶向藥物西米普利單抗與化療藥物對(duì)肺癌的治療效果比較研究中的治療方案

EMPOWER-Lung 3 (NCT03409614) 是一項(xiàng)分為兩部分的隨機(jī)第 3 期研究（完整研究方案參見(jiàn)補(bǔ)充信息）。 本手稿報(bào)告了 EMPOWER-Lung 3 第二部分的結(jié)果，該部分比較了 西米普利單抗加化療與安慰劑加化療在晚期非小細(xì)胞肺癌和任何 PD-L1 表達(dá)水平患者中的效果。 第二部分的主要分析時(shí)間點(diǎn)已到，結(jié)果報(bào)告于此。 第一部分被認(rèn)為是一項(xiàng)單獨(dú)的研究，評(píng)估 西米普利單抗加簡(jiǎn)化化療和 ipilimumab 或 西米普利單抗加化療與單用鉑類雙藥化療相比，其腫瘤在 <50% 的腫瘤細(xì)胞中表達(dá) PD-L1 的晚期非小細(xì)胞肺癌患者（第一部分正在進(jìn)行中，結(jié)果 將單獨(dú)報(bào)告）。

患者通過(guò)交互式網(wǎng)絡(luò)響應(yīng)系統(tǒng)以 2:1 的比例隨機(jī)分配，并根據(jù)組織學(xué)和 PD-L1 表達(dá)（<1%、1–49% 和 ≥50%，使用 PD-L1 免疫組織化學(xué)測(cè)定法測(cè)量）分層，接受 西米普利單抗350 mg 每 3 周一次或安慰劑每 3 周一次，與四個(gè)周期的化療相結(jié)合。 研究者選擇的組織學(xué)特異性化療方案包括紫杉醇加卡鉑、紫杉醇加順鉑、培美曲塞加卡鉑和培美曲塞加順鉑（補(bǔ)充表 6）。 患者接受最多 108 周的治療，或直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。 對(duì)于分配到含培美曲塞方案的非鱗狀組織學(xué)患者，必須維持培美曲塞。

患者保留隨時(shí)以任何理由退出研究的權(quán)利。 停止治療的標(biāo)準(zhǔn)包括在最后一次治療輸注后 84 天內(nèi)未消退的毒性； 任何嚴(yán)重或危及生命的事件； 懷孕; 治療輸注期間或治療輸注后直接發(fā)生 ≥ 3 級(jí)輸注反應(yīng)。

研究期間發(fā)生的主要方案修訂（EMPOWER-Lung 3 第二部分）包括將 PFS 更新為關(guān)鍵的次要終點(diǎn)而不是主要終點(diǎn)； 除了計(jì)劃中的 70% OS 事件的中期分析外，還添加了 50% OS 事件的中期分析； 并補(bǔ)充說(shuō)明，如果超過(guò)統(tǒng)計(jì)邊界，西米普利單抗治療的優(yōu)效性或無(wú)效性將在中期分析中確定，因?yàn)槭褂昧穗p側(cè)測(cè)試。

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