【佳學基因檢測】CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因多態(tài)性基因檢測如何預測肺癌風險？

腫瘤基因檢測與靶向藥物選擇導讀：

背景

許多研究已經檢查了 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因多態(tài)性與不同人群肺癌風險之間的關聯，但他們的結果并不一致。

方法

為了更正確地評估這種關系，進行了薈萃分析和審查。在 PubMed、Embase、Web of Science 和 CNKI 數據庫中搜索截至 2010 年 6 月發(fā)表的病例對照研究。提取數據并計算具有 95% 置信區(qū)間 (CI) 的匯總優(yōu)勢比 (OR)。

結果

最終，納入了 64 項研究，包括來自 49 個 MspI 基因型病例對照研究的 18,397 名受試者和來自 40 個外顯子 7 基因型病例對照研究的 18,518 名患者。肺癌風險顯著升高與 2 種 MspI 基因型變異相關（C 型與 A 型：OR = 1.26，95% CI = 1.12-1.42；B 型和 C 型聯合與 A 型：OR = 1.20，95% CI = 1.13-1.28) 在總人口中。在分層分析中，在亞洲人、高加索人、肺 SCC、肺 AC 和男性人群中發(fā)現了顯著相關性，而不是在混合人群、肺 SCLC 和女性人群中。然而，在肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數確定課題組的薈萃分析中觀察到 CYP1A1 外顯子 7 的結果不一致，外顯子 7 多態(tài)性的兩個變體與肺癌風險顯著升高相關（對于 Val/Val 與 Ile/Ile：OR = 1.24, 95% CI = 1.09-1.42；(Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile: OR = 1.15, 95% CI = 1.07-1.24) 在總人口中。在分層分析中，在亞洲人、高加索人、肺 SCC 和女性人群中發(fā)現了顯著的相關性，而不是在混合人群、肺 AD、肺 SCLC 和男性人群中。此外，在吸煙人群中發(fā)現了 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因的顯著關聯，而在非吸煙人群中未發(fā)現。

結論

該薈萃分析表明，CYP1A1 的 MspI 和外顯子 7 多態(tài)性與肺癌易感性增加相關，并且 CYP1A1 多態(tài)性的兩種基因型與吸煙之間存在相互作用，但這些關聯因不同種族人群、肺癌組織學類型和性別而異病例和對照人群。

關鍵詞： CYP1A1，多態(tài)性，肺癌，易感性，Meta分析

1. 基因檢測與靶向藥物基礎知識：

盡管診斷和治療技術有所改進，但肺癌仍然是全球最致命的癌癥。其發(fā)病率在世界許多地區(qū)尚未見頂，特別是在中國，已成為全球重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。肺癌發(fā)生的機制尚不清楚。盡管吸煙是肺癌的主要原因，但并非所有吸煙者都會患肺癌，這表明遺傳易感性等其他原因可能會導致個體肺癌風險的變化。許多環(huán)境致癌物需要通過藥物代謝酶進行代謝激活。近年來，一些常見的低外顯率基因被認為是潛在的肺癌易感基因。

細胞色素 P450 1A1 (CYP1A1) 將幾種疑似致癌物，特別是多環(huán)芳烴 (PAHs) 代謝成高活性中間體。這些化合物與 DNA 結合形成加合物，如果不加以修復，就會引發(fā)或加速致癌作用。雖然 PAHs 在環(huán)境中無處不在，但引起最大關注的顯著暴露源包括吸煙、空氣污染、飲食和某些職業(yè) 。已經描述了 CYP1A1 基因的兩個功能上重要的非同義多態(tài)性，即外顯子 7 中密碼子 462 的堿基取代，導致異亮氨酸被纈氨酸取代（Ile462Val（外顯子 7））（國家生物技術信息中心單核苷酸多態(tài)性（SNP）標識符rs1048943；腺嘌呤 (A) 到 2455 (2455A.G) 核苷酸處的鳥嘌呤 (G) 取代和 3'-非翻譯區(qū) MspI 位點的點突變 (胸腺嘧啶 (T) 到胞嘧啶 (C)) (rs4646903; 3801T.C) 。MspI 限制性位點多態(tài)性導致三種基因型：沒有 MspI 位點的主要純合 m1 等位基因（基因型 A）、雜合子（基因型 B）和具有 MspI 位點的純合罕見 m2 等位基因（基因型 C）。外顯子 7 限制性位點多態(tài)性導致三種基因型：主要純合子 (Ile/Ile)、雜合子 (Ile/Val) 和稀有純合子 (Val/Val)。

Kawajiri 及其同事于 1990 年在亞洲研究人群中新穎報道了 CYP1A1 多態(tài)性與肺癌之間的關聯 (Febs Lett 1990;263:131-133)，之后許多研究分析了 CYP1A1 多態(tài)性對肺癌風險；然而，沒有達成明確的共識。此外，3 項薈萃分析報告了相互矛盾的結果。Houlston RS 在 Le Marchand L 等人進行的薈萃分析中發(fā)現，2000 年 MspI 多態(tài)性與肺癌風險之間沒有統計學上的顯著關聯。僅包括 11 項研究，外顯子 7 多態(tài)性與肺癌風險無關。時 × 然而，在僅包括中國人群的薈萃分析中指出，CYP1A1 MspI 和外顯子 7 多態(tài)性攜帶者患肺癌的風險更大。

一項研究可能不足以檢測多態(tài)性對肺癌的微小影響，特別是在相對較小的樣本量中。各種類型的研究人群和研究設計也可能促成了這些不同的發(fā)現。為了闡明 CYP1A1 多態(tài)性對肺癌風險的影響，肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數確定課題組對迄今為止所有符合條件的病例對照研究進行了更新的薈萃分析，并根據種族來源、肺癌的組織學類型、病例和對照人群的性別和吸煙狀況。

2。材料和方法

2.1 出版物檢索

肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數確定課題組使用術語“CYP1A1”、“Cytochrome P450 1A1”、“polymorphism”和“肺癌。” 應用了 2010 年 6 月的日期上限；沒有使用較低的日期限制。搜索是在沒有任何語言限制的情況下進行的，重點是在人類身上進行的研究。肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數確定課題組還查閱了 Cochrane 圖書館的相關文章。同時，手動搜索評論和檢索文章的參考列表。當相同的患者群體出現在多個出版物中時，只有最近的或完整的研究被納入該薈萃分析。

2.2 納入標準

納入研究必須滿足以下標準：他們（1）評估了 CYP1A1 基因多態(tài)性和肺癌風險；(2)分別為病例對照研究或嵌套病例對照研究；(3) 分別提供肺癌病例和對照中 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 多態(tài)性的個體基因型數量；(4) 證明基因型在對照組之間的分布處于哈代-溫伯格平衡。

2.3 數據提取

根據上述納入標準，由 2 位作者獨立從所有符合條件的出版物中仔細提取信息。分歧通過兩位作者之間的討論得到解決。

從每項研究中收集以下數據：第一作者的姓氏、出版年份、種族、病例和對照的總數，以及分別攜帶 MspI 和外顯子 7 基因型的病例和對照的數量。如果主要研究中未報告任何類別的數據，則將這些項目指定為“不適用”。肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數確定課題組沒有聯系主要研究的作者索取信息。種族分為亞洲人、高加索人和混合種族。在肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數確定課題組的薈萃分析中，肺癌的組織學類型分為肺鱗狀細胞癌（SCC）、腺癌（AC）和小細胞肺癌（SCLC）。吸煙史的定義非常復雜。如果每天吸煙的數量或煙草產品的類型發(fā)生變化，則吸煙史涵蓋不同時期。香煙類型分為過濾或未過濾的商業(yè)產品和當地傳統手工制作的 khii yo 和 yamuan，均未過濾。根據一般標準，不吸煙者被定義為一生中吸煙量少于 100 支的受試者。盡管研究中從不吸煙狀態(tài)的正確定義略有不同，但在肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數確定課題組的薈萃分析中，吸煙狀態(tài)被分為非吸煙者（或從不吸煙者）和吸煙者（無論吸煙程度如何）。肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數確定課題組沒有要求將研究納入肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數確定課題組的薈萃分析的最低患者數量。非吸煙者被定義為一生中吸煙少于 100 支的受試者。盡管研究中從不吸煙狀態(tài)的正確定義略有不同，但在肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數確定課題組的薈萃分析中，吸煙狀態(tài)被分為非吸煙者（或從不吸煙者）和吸煙者（無論吸煙程度如何）。肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數確定課題組沒有要求將研究納入肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數確定課題組的薈萃分析的最低患者數量。非吸煙者被定義為一生中吸煙少于 100 支的受試者。盡管研究中從不吸煙狀態(tài)的正確定義略有不同，但在肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數確定課題組的薈萃分析中，吸煙狀態(tài)被分為非吸煙者（或從不吸煙者）和吸煙者（無論吸煙程度如何）。肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數確定課題組沒有要求將研究納入肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數確定課題組的薈萃分析的最低患者數量。

2.4 統計分析

使用具有 95% CI 的 OR（優(yōu)勢比）來確定 CYP1A1MspI 和外顯子 7 多態(tài)性與肺癌風險之間的關聯強度。肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數確定課題組評估了變異組合（即，MspI 的 B 型和 C 型以及外顯子 7 的 Ile/Val 和 Val/Val）與野生型純合子（MspI 的 A 型和外顯子 7 的 Ile/Ile）組合的這種風險）。

計算了風險的匯總 OR。按種族進行亞組分析。異質性假設通過基于卡方的 Q 檢驗進行評估。Q 檢驗的 AP 值大于 0.10 表明研究之間缺乏異質性，因此通過固定效應模型（Mantel-Haenszel 方法）計算每項研究的匯總 OR 估計值。否則，使用隨機效應模型（DerSimonian 和 Laird 方法）。此外，還進行了按種族、性別和肺癌組織學類型分層的亞組分析。

進行單向敏感性分析以確定結果的穩(wěn)定性——薈萃分析中的每項單獨研究都被省略以反映單獨數據集對匯總 OR 的影響。

通過漏斗圖估計潛在的發(fā)表偏倚，其中將每項研究的 log (OR) 標準誤差與其 log (OR) 作圖。不對稱圖表明存在發(fā)表偏倚。漏斗圖不對稱性通過 Egger 線性回歸測試評估，這是一種線性回歸方法，可在 OR 的自然對數標度上測量漏斗圖不對稱性。正如 Egger 所建議的那樣，截距的顯著性由 t 檢驗確定（P < 0.05 被認為是具有統計學意義的發(fā)表偏倚）。

所有計算均使用 STATA 10.0 版（Stata Corporation，College Station，TX）進行。

3. 結果

3.1 研究特點

審查了 257 篇可能相關的引文，64 篇出版物符合納入標準并被納入肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數確定課題組的薈萃分析。研究檢索流程如圖1。

表格1介紹了這些研究的主要特征。對于 MspI 基因型，最終分析了 7658 例肺癌病例和 11839 例對照的 49 項研究。Raimondi 的研究對高加索人和亞洲人的數據進行了分類；因此，在匯總亞組分析中，研究中的每一組都被單獨考慮。對于外顯子 7 多態(tài)性，分析了 6067 例肺癌病例和 12451 例對照的 40 項研究。

圖1：搜索策略流程圖。

表格1

CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因型在本薈萃分析中包括的肺癌病例和對照中的分布

第一作者年	種族（原籍國）	總樣本量（病例/對照）	MspI基因型肺癌病例			MspI 基因型的對照			外顯子7基因型肺癌病例			外顯子7基因型的控制
			B型	C型	A型	B型	C型	A型	Ile/Val	值/值	伊萊/伊萊	Ile/Val	值/值	伊萊/伊萊

川尻 K-1990	亞洲（日本）	68/104	28	16	24	42	11	51	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
特弗雷 T-1991	高加索人（挪威）	221/212	47	2	172	43	2	167	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
希爾沃寧 A-1992	高加索人（芬蘭）	87/121	22	0	65	24	2	95	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
盾牌 PG-1993	混合人群	56/48	11	2	43	12	3	33	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
中地 K-1993	亞洲（日本）	31/127	7	13	11	55	11	61	11	6	14	44	4	79
亞歷山大AK-1994	高加索人（瑞典）	296/329	44	4	248	52	1	276	16	0	280	23	0	306
凱爾西 KT -1994	混合（非裔美國人）	72/97	11	1	60	21	2	74	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
坎特萊 AM-1995	高加索人（愛丁堡）	129/281	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	21	2	106	33	3	245
木原 M-1995	亞洲（日本）	97/258	45	16	36	105	41	112	31	5	59	98	14	143
許XP-1996	高加索人（美國）	207/238	35	2	170	48	2	233	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
加西亞-克洛薩M-1997	混合人群	416/446	75	4	337	73	4	369	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
石部 N-1997	混合（墨西哥和非洲）	171/295	68	12	91	106	35	154	31	7	132	70	20	204
洪永生-1998	亞洲（韓國）	85/63	45	6	34	31	3	29	68	1	16	60	1	2
太奧利E-1998	混合人群	105/307	30	9	59	101	18	170	8	1	94	18	0	272
杉村 H-1998	亞洲（日本）	247/185	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	94	28	125	84	7	94
勒馬爾尚 L-1998	混合人群	341/456	121	35	183	160	44	250	68	6	263	105	13	335
薛KX-1999	亞洲（中國）	103/131	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	31	18	54	36	11	36
胡永利-1999	亞洲（中國）	59/132	22	15	22	76	22	34	33	7	19	102	9	21
倫敦 SJ-2000	亞洲（中國）	214/669	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	39	8	167	130	27	512
德雷斯勒 CM-2000	高加索人（美國）	158/149		37*	121		17*	132	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
宋N-2001	亞洲（中國）	217/404	129	28	60	175	56	173	130	9	78	181	13	210
拉特納辛格 D-2001	高加索人（美國）	282/324	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	36	3	243	48	3	273
醌類 L-2001	高加索人（智利）	60/174	29	10	16	38	16	86	35	10	15	52	14	54
陳S-2001	亞洲（中國）	106/106	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	38	10	58	33	3	70
薛KX-2001	亞洲（中國）	106/106	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	38	10	58	33	3	33
尹LH-2002	亞洲（中國）	84/84	34	13	37	38	18	28	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
周學文-2002	亞洲（中國）	92/98	43	15	34	34	13	51	66	11	15	65	6	65
蔡XL-2003	亞洲（中國）	91/138	23	36	32	46	39	53	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
清原 C-2003	亞洲（日本）	158/259	64	17	77	115	28	116	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
太油E-2003	混合人群	109/424 MspI 110/707外顯子7	20	5	84	75	4	345	16	1	93	70	2	635
王J-2003	亞洲（中國）	162/181	76	22	64	78	38	65	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
迪亞萊娜 IA-2003	高加索人（希臘）	122/178	28	5	89	45	3	130	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
董CT-2004	亞洲（中國）	82/91	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	36	18	28	32	10	32
顧YF-2004	亞洲（中國）	180/224		129 *	51		138*	86	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
梁GY-2004	亞洲（中國）	152/152	82	20	50	71	11	70	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
陳SD-2004	亞洲（中國）	58/62	15	23	20	20	18	24	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
楊XR-2004	亞洲（中國）	200/144	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	96	11	90	39	7	98
Sobti RC-2004	亞洲（印度）	100/76	45	6	49	29	5	42	67	29	4	53	15	8
文茨拉夫 AS-2005	高加索人（美國）	128/181	35	0	93	30	4	116	5 #		124	14 #		134
扳手 MR-2005	混合人群	371/944 MspI 363/930外顯子7		166*	205		472*	472		64 #	302		219 #	711
吳DP-2005	亞洲（新加坡）	126/162	61	22	41	87	19	56	39	13	74	63	7	91
拉森 EJ-2005	高加索人（澳大利亞）	1050/581	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	84	8	958	27	2	552
雷蒙迪 S-2005	白種人	165/519 MspI 175/723外顯子7		43*	122		102*	417		32 #	143		67 #	656
雷蒙迪 S-2005-2	亞洲人	46/138 MspI 60/212 外顯子7		28*	18		95*	43		30 #	30		96 #	116
斯雷亞 L-2005	亞洲（印度）	146/146	53	22	71	45	8	93	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
阿多尼斯 M-2005	混合人群	57/103	31	11	15	33	26	44	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
別洛古波娃-2006	高加索人（俄羅斯）	141/450	35	2	104	90	3	357	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
李博士-2006	亞洲（中國）	150/152	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	104	14	32	105	8	105
皮薩尼 P-2006	亞洲（泰國）	211/408	87	55	26	155	78	53	79	10	78	129	23	135
楊MH-2007	亞洲（韓國）	314/349	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	116	16	182	111	18	220
陶WH-2007	亞洲（中國）	47/94	19	4	24	37	14	43	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
科特 ML-2007	混合人群	354/440	80	5	269	95	6	339	19	0	326	34	6	400
夏Y-2008	亞洲（中國）	58/116	36	5	17	58	18	40	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
齊XS-2008	亞洲（中國）	53/72	29	7	17	38	11	23	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
尹KA-2008	亞洲（韓國）	213/213	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	76	10	127	87	10	116
加列戈斯-阿雷奧拉-2008	混合人群	222/248	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	91	40	91	104	11	133
沙阿PP-2008	亞洲（印度）	200/200		94*	106		63*	137		67 #	133		44 #	156
庫馬爾 M-2009	亞洲（印度）	93/253	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	17	3	73	40	3	210
科特 ML-2009	混合人群	502/523	109	14	373	110	7	402	38	0	464	32	2	489
本間 HN-2009	混合人群	200/264	76	11	113	94	9	161	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
克林奇 J-2009	亞洲（泰國）	85/82		66*	19		66*	16		47 #	33		42 #	38
蒂莫菲耶娃 MN-2009	高加索人（德語）	619/1264	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	248	61	260	545	117	585
沙菲SM-2009	亞洲（印度）	109/163		81*	28		85*	78	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
金宇-2010	亞洲（中國）	124/154		71*	79		70*	80	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
萊特 CM-2010	高加索人（澳大利亞）	1040/784	219	24	797	128	10	646	103	8	929	40	3	741

NA，不適用；*，TypeB和TypeC基因型的組合數；#，組合的 Ile/Val 和 Val/Val 基因型的數量。

在 64 篇出版物中，50 篇以英文出版，14 篇以中文出版。樣本量從 104 到 1824 不等。所有病例均經組織學證實。對照組主要是健康人群，并與年齡、種族和吸煙狀況相匹配。

MspI有26組亞洲人，11組高加索人，12個混合人群；對于外顯子7，有22組亞洲人，10組高加索人，8個混合人群。對照受試者中的所有多態(tài)性均處于Hardy-Weinberg平衡。

3.2 Meta分析結果

3.2.1 CYP1A1 MspI 變異與肺癌風險的關聯

桌子???

表2

2列出主要結果?？傮w而言，肺癌風險顯著升高與 CYP1A1 MspI 的 2 種變體相關（C 型與 A 型：OR = 1.26，95% CI = 1.12-1.42，異質性P = 0.003；B 型和 C 型組合與A 型：OR = 1.20，95% CI = 1.13-1.28，異質性P = 0.000）（圖???2）。

表 2

本薈萃分析中 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因多態(tài)性的各種對比的總結 OR

亞組分析	MspI基因型			外顯子7基因型
	對比	研究	OR（95%）PH	對比	研究	OR（95%）PH
全部的	C型與A型（B型+C型）與A型	49	1.26(1.12-1.42) 0.003 1.20(1.13-1.28) 0.000	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile	40	1.24(1.09-1.42) 0.004 1.15(1.07-1.24) 0.000
種族
亞洲人	C型與A型（B型+C型）與A型	26	1.24(1.12-1.43) 0.004 1.30(1.17-1.44) 0.002	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val)vs Ile/Ile	22	1.22(1.16-1.59) 0.016 1.21(1.09-1.34) 0.000
白種人	C型與A型（B型+C型）與A型	11	1.25(1.09-1.36) 0.053 1.35(1.18-1.54) 0.046	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile	10	1.24(1.17-1.43) 0.090 1.28(1.12-1.45) 0.000
混合人口	C型與A型（B型+C型）與A型	12	1.05(0.89-1.28) 0.140 1.02(0.92-1.14) 0.330	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile	8	0.84(0.77-1.03) 0.090 0.92(0.79-1.06) 0.001
組織學類型
SCC	C型與A型（B型+C型）與A型	13	1.87(1.58-2.14)0.005 1.93(1.62-2.30) 0.000	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile	11	1.38(1.12-1.66) 0.004 1.42(1.18-1.70) 0.007
交流電	C型與A型（B型+C型）與A型	12	1.34(1.14-1.56)0.014 1.20(1.01-1.43) 0.000	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile	10	0.90(0.72-1.08) 0.005 0.95(0.79-1.15) 0.001
小細胞肺癌	C型與A型（B型+C型）與A型	8	0.96(0.70-1.26)0.864 1.06(0.77-1.45) 0.976	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile	7	0.84(0.68-1.08)0.068 0.78(0.53-1.14) 0.039
性別
男性	C型與A型（B型+C型）與A型	3	1.39(1.23-1.79) 0.210 1.46(1.07-1.98) 0.380	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile	7	1.18(0.92-1.35) 0.360 1.15(0.96-1.39) 0.298
女性	C型與A型（B型+C型）與A型	7	0.92(0.84-1.16) 0.003 0.85(0.71-1.02) 0.000	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile	3	1.29(1.08-1.51) 0.000 1.24(1.05-1.47) 0.002
吸煙狀況		13			10
吸煙者	C型與A型（B型+C型）與A型		1.62(1.33-1.96) 0.000 1.75(1.44-2.13) 0.003	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile		1.84(1.36-2.08) 0.003 1.62(1.24-2.11) 0.004
不吸煙者	C型與A型（B型+C型）與A型		1.18(0.96-1.48) 0.086 1.09(0.90-1.33) 0.114	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile		1.18(0.96-1.38) 0.080 1.07(0.88-1.31) 0.002

異質性檢驗 Q 檢驗的P h P 值

圖 2：對于 B 型和 C 型與 A 型的組合，與 CYP1A1 MspI 相關的肺癌風險的森林圖（隨機效應模型）。每個框代表 OR 點估計，其面積與研究的權重成正比。菱形（和虛線）代表總體匯總估計，CI 由其寬度表示。不間斷的垂直線設置為空值（OR = 1.0）。

在按種族進行的分層分析中，在亞洲人中，C 型與 A 型（OR = 1.24, 95% CI = 1.12-1.43； P = 0.004 異質性）、B 型和 C 型組合與 A型的風險顯著增加（ OR = 1.30，95% CI = 1.17-1.44；異質性P = 0.002）。在白種人中，C 型與 A 型（OR = 1.25；95% CI = 1.09-1.36；P = 0.052 異質性）、B 型和 C 型組合與 A 型（OR = 1.35；95% CI = 1.18-1.54；異質性P = 0.046）。然而，在混合人群中，沒有觀察到顯著的關聯（表???

（表2）。

64 項研究中有14 項檢查了 CYP1A1 MspI 基因型與不同組織學類型肺的風險之間的關系癌癥包括 SCC、AC 和 SCLC。在肺 SCC 和肺 AC 中，C 型與 A 型、B 型和 C 型聯合與 A 型的風險顯著增加。然而，在肺 SCLC 中，C 型與 A 型均未觀察到顯著相關性（OR = 0.96；95% CI = 0.70-1.26；P= 0.864（異質性）或 B 型和 C 型結合與 A 型（OR = 1.06；95% CI = 0.77-1.45；P = 0.976 異質性）（圖???3）。

圖 3：與 CYP1A1 MspI 相關的肺癌風險的森林圖（隨機效應模型），用于按肺癌組織學類型分層的 B 型和 C 型與 A 型的組合。

64項研究中有7項包括CYP1A1 MspI基因型與按性別（男性和女性）分層的肺癌風險的關聯。對于男性人群（3 項研究），C 型與 A 型（OR = 1.39；95% CI = 1.23-1.79；P = 0.210 異質性）、B 型和 C 型聯合與 A 型（OR = 1.46；95% CI = 1.07-1.98；異質性P = 0.380）。然而，對于女性人群（7 項研究），C 型與 A 型均未觀察到顯著相關性（OR = 0.92；95% CI = 0.84-1.16；P= 0.003 異質性）或 B 型和 C 型結合與 A 型（OR = 0.85；95% CI = 0.71-1.02；P = 0.000 異質性）（圖???4）。

圖 4：按人口性別分層的 B 型和 C 型與 A 型組合的與 CYP1A1 MspI 相關的肺癌風險的森林圖（隨機效應模型）。

64 項研究中有13 項包括 CYP1A1 MspI 基因型與按吸煙狀況分層的肺癌風險（非吸煙者或從不吸煙者和吸煙者）的關聯）。對于吸煙者，C 型與 A 型（OR = 1. 62；95% CI = 1.33-1.96；P = 0.000 異質性）、B 型和 C 型組合與 A 型（OR = 1.75； 95% CI = 1.44-2.13；P= 0.003 異質性）。然而，對于非吸煙者，C 型與 A 型（OR = 1.18；95% CI = 0.96-1.186；P = 0.086 異質性）或 B 型和 C 型結合與 A 型（OR = 1.09；95% CI = 0.90-1.33；異質性P = 0.114）（圖???

（圖5）。

圖 5：根據人群吸煙狀況分層的 B 型和 C 型與 A 型組合的與 CYP1A1 MspI 相關的肺癌風險的森林圖（隨機效應模型）。

3.2.2 CYP1A1外顯子7變異與肺癌風險的關聯

對于薈萃分析中的所有研究，基因型、肺癌風險增加與 2 個外顯子 7 變異相關（對于 Val/Val 與 Ile/Ile：OR = 1.24，95% CI = 1.09-1.42，P = 0.004異質性；對于 Ile/Val 和 Val/Val 組合與 Ile/Ile：OR = 1.15, 95% CI = 1.07-1.24, P = 0.000 異質性）（圖???6）。

圖 6：聯合 Ile/Val 和 Val/Val 與 Ile/Ile 的 CYP1A1 外顯子 7 基因型相關肺癌風險的森林圖（隨機效應模型）。

在按種族進行的分層分析中，Val/Val 與 Ile/Ile 的亞洲攜帶者的風險更高（OR = 1.22，95% CI = 1.16-1.59；異質性P = 0.016），Ile/Val 和 Val/Val 結合vs Ile/Ile（OR = 1.21, 95% CI = 1.09-1.34；P = 0.000 表示異質性）。Val/Val 與 Ile/Ile（OR = 1.24；95% CI = 1.17-1.43； P = 0.090 異質性）和 Ile/Val 和 Val/Val 組合與 Ile/Ile的白種人攜帶者中也觀察到顯著相關性（ OR = 1.28；95% CI = 1.12-1.45；異質性P = 0.000）。然而，在混合人群中，Val/Val 與 Ile/Ile 均未觀察到顯著相關性（OR = 0.84；95% CI = 0.77-1.03；P= 0.090（異質性）或 Ile/Val 和 Val/Val 組合 vs Ile/Ile（OR = 0.92；95% CI = 0.79-1.06；異質性P = 0.001）（表???

（表2）。

64 項研究中的12 項] 研究了 CYP1A1 外顯子 7 基因型與不同組織學類型肺癌（包括 SCC、AC 和 SCLC）的風險之間的關系. 在肺 SCC 中，觀察到 Val/Val 與 Ile/Ile（OR = 1.38；95% CI = 1.12-1.66；P = 0.004 異質性）或 Ile/Val 和 Val/Val 組合與 Ile/Ile的風險顯著增加（OR = 1.42；95% CI = 1.18-1.70；P= 0.007 表示異質性。然而，在肺 AC 和 SCLC 中，沒有觀察到 Val/Val 與 Ile/Ile 或 Ile/Val 和 Val/Val 組合與 Ile/Ile 的顯著關聯（圖???7）。

圖 7：肺癌組織學類型與 CYP1A1 外顯子 7 基因型聯合 Ile/Val 和 Val/Val 與 Ile/Ile 相關的肺癌風險森林圖（隨機效應模型）。

64項研究中有8 項]包括CYP1A1外顯子7基因型與按性別（男性和女性）分層的肺癌風險的關聯。對于女性人群（3 項研究），觀察到 Val/Val 與 Ile/Ile（OR = 1.29；95% CI = 1.08-1.51；P = 0.000 異質性）、Ile/Val 和 Val/Val 組合的風險顯著增加vs Ile/Ile（OR = 1.24；95% CI = 1.05-1.47；異質性P = 0.002）。然而，對于男性人群（7 項研究），沒有觀察到 Val/Val 與 Ile/Ile 的顯著關聯（OR = 1.18；95% CI = 0.92-1.35；異質性P = 0.360）或 Ile/Val 和 Val/Val 組合 vs Ile/Ile（OR = 1.15；95% CI = 0.96-1.39；異質性P = 0.298）（圖???8）。

圖 8：按人口性別分層的 Ile/Val 和 Val/Val 與 Ile/Ile 組合的 CYP1A1 外顯子 7 基因型相關肺癌風險的森林圖（隨機效應模型）。

64項研究中有10 項包括 CYP1A1 外顯子7基因型與按吸煙狀況（非吸煙者或從不吸煙者和吸煙者）分層的肺癌風險的關聯。對于吸煙者，觀察到 Val/Val 與 Ile/Ile（OR = 1.84；95% CI = 1.36-2.08；異質性P = 0.003）、Ile/Val 和 Val/Val 組合與 Ile/Ile 的風險顯著增加（ OR = 1.62；95% CI = 1.24-2.11；異質性P = 0.004）。然而，對于非吸煙者，Val/Val 與 Ile/Ile 沒有顯著相關性（OR = 1.18；95% CI = 0.96-1.38；P= 0.080（異質性）或 Ile/Val 和 Val/Val 組合 vs Ile/Ile（OR = 1.07；95% CI = 0.88-1.31；異質性P = 0.002）（圖???

9）。

圖 9：根據人群吸煙狀況分層的 Ile/Val 和 Val/Val 與 Ile/Ile 組合的 CYP1A1 外顯子 7 基因型相關肺癌風險的森林圖（隨機效應模型）。

3.3 敏感性分析

在省略每項單獨研究時，相應的匯總 OR 沒有發(fā)生重大變化（數據未顯示）。

3.4 發(fā)表偏倚

進行 Begg 漏斗圖和 Egger 檢驗以確定任何發(fā)表偏倚。漏斗圖沒有表現出任何明顯的不對稱（圖???10和

和 11）。通過 Egger 檢驗（用于提供漏斗圖對稱性的統計證據）沒有發(fā)表偏倚的證據（MspI 的發(fā)表偏倚 P = 0.558，外顯子 7 的發(fā)表偏倚 P = 0.722）。

圖 10：Begg 的 CYP1A1 MspI 基因多態(tài)性和 B 型和 C 型與 A 型組合的肺癌風險的漏斗圖。

圖 11：Begg 的 CYP1A1exon7 基因多態(tài)性和 Ile/Val 和 Val/Val 與 Ile/Ile 組合的肺癌風險的漏斗圖。

4。討論

CYP 基因是內質酶和胞質酶的大家族，它們分別催化反應性親電子化合物的活化和解毒，包括許多環(huán)境致癌物（例如苯并[a]芘）。CYP1A1 是一種 I 期酶，可調節(jié)主要類別的煙草致癌物（如芳香胺和 PAH）的代謝活化。因此，它可能會影響環(huán)境致癌物的代謝并改變肺癌的易感性。這項薈萃分析探討了 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因多態(tài)性與肺癌風險之間的關聯，并進行了按種族、肺癌組織學類型、性別和病例和對照人群的吸煙狀況分層的亞組分析。肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數確定課題組的結果表明 CYP1A1 MspI 基因多態(tài)性與亞洲人、高加索人、肺 SCC、肺 AC 和男性人群的肺癌風險之間存在顯著關聯，而在混合人群、肺 SCLC 和女性人群中未發(fā)現顯著關聯。有趣的是，在肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數確定課題組的薈萃分析中觀察到 CYP1A1 外顯子 7 多態(tài)性的結果不一致。對于 CYP1A1 外顯子 7 基因多態(tài)性與肺癌風險之間的關聯，在亞洲人、高加索人、肺 SCC 和女性人群中發(fā)現了顯著的關聯，在混合人群、肺 AD、肺 SCLC 和男性人群中未發(fā)現顯著關聯。此外，在吸煙人群中發(fā)現 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 多態(tài)性與非吸煙人群之間存在顯著關聯。

當根據種族分層時，在亞洲人和白種人中發(fā)現 2 個 MspI 基因型變體的風險顯著增加，但在混合人群中未發(fā)現顯著相關性。對于外顯子 7 多態(tài)性，在亞洲人和白種人中發(fā)現了相同的風險，而不是在混合人群中。這些發(fā)現表明 CYP1A1 MspI 的多態(tài)性和外顯子 7 的多態(tài)性在肺癌患者的特定種族中可能很重要。人口分層是一個值得關注的領域，并且可能導致標記與疾病之間關聯的虛假證據，表明種族差異可能在遺傳背景和他們生活的環(huán)境中發(fā)揮作用。事實上，不太常見的外顯子 7 基因型 Val 等位基因在不同種族之間的分布差異很大，東亞人的患病率約為 25%，高加索人的患病率約為 5%，其他人群的患病率約為 15%。此外，在肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數確定課題組的薈萃分析中，研究間異質性存在于總體人群中，MspI 和外顯子 7 基因型的亞洲和高加索亞組。因此，需要進一步的研究來進一步驗證這種功能多態(tài)性對肺癌風險影響的種族差異。

越來越多的生物學和流行病學數據表明，不同的肺癌病理亞型，尤其是最常見的兩種，是不同的病因，應分別分析。當考慮按病理類型進行亞組分析時，發(fā)現 CYPIAl Mspl 和外顯子 7 變異等位基因與肺 SCC 風險增加 1.4-1.9 倍相關。對于肺 AC，只有 CYPIAl Mspl 基因多態(tài)性是顯著的，然而，對于肺 SCLC，沒有發(fā)現兩種基因型的顯著關聯。肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數確定課題組的研究結果與 Le Marchand L 等人的研究一致，其中病例和對照樣本量最大。勒馬爾尚等人。假設對 PAHs 的遺傳易感性主要導致肺 SCC，而亞硝胺導致肺 AC。隨著過濾嘴卷煙的引入，吸煙者可能減少了多環(huán)芳烴的暴露，增加了他們對亞硝胺的暴露，相對于 AC 的增加，SCC 的減少趨勢間接支持了這一假設。由于存在功能上不同的 CYP1A1 Mspl 和外顯子 7 基因多態(tài)性，不同的致癌過程可能參與各種腫瘤類型的發(fā)生。然而，解釋這些組織學特異性肺癌風險差異的可能分子機制仍未解決。

最近的流行病學和生化研究表明，與男性相比，女性對煙草致癌物的易感性增加。此外，與男性吸煙者相比，已觀察到女性吸煙者的肺中 CYP1A1 mRNA 表達高出兩倍以上。另一個可能是由于循環(huán)雌激素的作用，已被證明可誘導 PAH 代謝酶（如 CYP1A1）的表達，從而增加致癌物的代謝活化。在絕經前婦女中，可以預期雌激素的更高表達。雌激素本身可以參與致癌作用，此外，它可以刺激女性體內 CYP 的表達。在肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數確定課題組的薈萃分析中，肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數確定課題組發(fā)現 CYP1A1 外顯子 7 基因型的影響僅在女性中觀察到，然而，對于 CYP1A1 Mspl，這種影響僅在男性中觀察到。肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數確定課題組的結果以及上述涉及的先前研究表明 CYP1A1 基因型的兩種多態(tài)性在女性和男性肺癌易感性中的不同作用。

眾所周知，除了遺傳因素外，吸煙是肺癌的主要危險因素。64 項研究中的大多數研究報告了有關病例和對照組吸煙習慣的信息，但只有 16 篇符合條件的出版物提供了非吸煙者的信息。肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數確定課題組的薈萃分析結果表明，吸煙者的 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因多態(tài)性和肺癌風險顯著增加，然而，在非吸煙者中，無論是 CYP1A1 MspI 還是外顯子 7 基因型，均未發(fā)現顯著相關性. 煙草煙霧中含有許多致癌物和致癌物，例如苯并芘和亞硝胺。這些化合物被包括 CYP 家族酶在內的 I 期酶代謝，并被 II 期酶轉化為無活性的代謝物。肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數確定課題組的結果應該表明 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因多態(tài)性與吸煙在肺癌發(fā)展中的相互作用。然而，煙霧暴露程度與肺癌風險之間的關聯尚不清楚，需要更大樣本量的進一步研究來提供對關聯的見解。

肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數確定課題組的數據與之前一項薈萃分析的主要結果一致這表明 CYP1A1 的 MspI 和 Ile-Val 多態(tài)性是與肺癌易感性增加相關的危險因素，并且這些關聯在不同種族人群中有所不同。然而，該薈萃分析僅根據種族、吸煙和組織學類型進行分層分析，無法深入分析分層結果。由于納入研究的限制，他們無法證明吸煙狀況、肺癌的主要危險因素和 CYP1A1 多態(tài)性的兩種基因型之間的相互作用。肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數確定課題組按種族、組織學類型、吸煙狀況和性別進行了更全面的分層分析，并發(fā)現了男性和女性人群中的不同關聯。

應該承認該薈萃分析的一些局限性。首先，異質性會干擾對薈萃分析結果的解釋。盡管肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數確定課題組通過仔細搜索已發(fā)表的研究、使用明確的研究納入標準并執(zhí)行嚴格的數據提取和分析來最大限度地降低這種可能性，但幾乎每次比較都存在顯著的研究間異質性。異質性的存在可能是由于控制選擇的差異、年齡分布和生活方式因素的流行造成的。此外，該薈萃分析僅包括已發(fā)表的研究。發(fā)表偏倚的存在表明可能未發(fā)表不重要或負面的發(fā)現。最后，在亞組分析中，不同種族與其他人群混淆，這可能會帶來一些異質性。由于目前在印度人和非洲人中的研究有限，因此應開展包括更廣泛主題在內的進一步研究，以調查這些變體在不同人群中的作用。

總之，肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數確定課題組的薈萃分析結果提供了全面而令人信服的證據，表明 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 多態(tài)性是決定肺癌易感性的重要調節(jié)因素。CYP1A1 多態(tài)性的兩種基因型的影響通過按種族、肺癌組織學類型以及病例和對照人群的性別分層的亞組分析是不同的。更重要的是，肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數確定課題組的研究證實了 CYP1A1 多態(tài)性的兩種基因型與吸煙之間存在相互作用。對于未來的研究，將需要嚴格選擇患者、匹配良好的對照和更大的樣本量。此外，還應考慮基因-基因和基因-環(huán)境的相互作用。

CYP1A1 MspI and exon7 gene polymorphisms and lung cancer risk: an updated meta-analysis and review.

Zhan P, Wang Q, Qian Q, Wei SZ, Yu LK.

J Exp Clin Cancer Res. 2011 Oct 20;30(1):99. doi: 10.1186/1756-9966-30-99.

(責任編輯：佳學基因)

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