【佳學基因檢測】小細胞肺癌靶向藥物度伐利優(yōu)單抗的基因檢測
靶向藥物基因檢測所揭示的度伐利優(yōu)單抗Durvalumab 的藥效學特性
基因檢測中的靶點是PD-L1 在腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境中腫瘤相關免疫細胞上的表達可由炎癥信號(例如 IFN-γ)誘導,是一種適應性免疫反應,可幫助腫瘤逃避免疫系統(tǒng)的檢測和消除。通過與其受體 PD-1 和 CD80 (B7.1) 相互作用,PD-L1 抑制 T 細胞功能和活化,并降低細胞毒性 T 細胞活性、增殖和細胞因子產(chǎn)生。
度伐利優(yōu)單抗一種人免疫球蛋白 G1 kappa (IgG1κ) 單克隆抗體,可選擇性阻斷 PD-L1 與 PD-1 和 CD80 的相互作用,從而增強抗腫瘤免疫反應并增加 T 細胞活化。 度伐利優(yōu)單抗與抗體依賴性細胞介導的細胞毒性的誘導無關。在共同移植的人類腫瘤和免疫細胞異種移植小鼠模型中,使用度伐利優(yōu)單抗阻斷 PD-L1 與腫瘤大小減小相關。
由于對度伐利優(yōu)單抗的藥效學活性和功效的潛在干擾,不建議在開始度伐利優(yōu)單抗之前使用全身性皮質(zhì)類固醇或免疫抑制劑 [除了生理劑量的全身性皮質(zhì)類固醇(即≤ 10 mg/天潑尼松或等效物)];這些藥物可在開始使用度伐利優(yōu)單抗后使用,或用于控制免疫相關的不良反應。
治療性蛋白質(zhì)可能具有免疫原性。然而,在 III 期 CASPIAN 試驗中,在既往未治療的 ES-SCLC 成人患者中接受度伐利優(yōu)單抗加化療的可評估患者 (n = 201) 中未檢測到治療引起的抗藥抗體或中和抗體。
基因檢測選擇度伐利優(yōu)單抗后,藥物在體內(nèi)的變化
小細胞肺癌腫瘤靶向藥物基因檢測已在超過 2900 名實體瘤患者中研究了 durvalumab 單一療法的藥代動力學,每 2、3 或 4 周靜脈注射一次劑量范圍為 0.1 至 20 mg/kg。 度伐利優(yōu)單抗在劑量 < 3 mg/kg 時表現(xiàn)出大于劑量比例的暴露,在劑量 ≥ 3 mg/kg 每 2 周表現(xiàn)出劑量比例暴露;在 ≈ 16 周時達到穩(wěn)定狀態(tài)。在每 2 周接受度伐利優(yōu)單抗單藥治療 ≥ 10 mg/kg 患者中幾何均數(shù)穩(wěn)態(tài)分布容積為 5.6 L。
度伐利優(yōu)單抗的清除率隨著時間的推移而降低,與基線值相比平均最大降低 ≈ 23%,第 365 天的幾何平均穩(wěn)態(tài)清除率為 8.2 mL/h;穩(wěn)態(tài)清除率的降低不被認為具有臨床意義。根據(jù)基線清除率,度伐利優(yōu)單抗的幾何平均終末半衰期為 ≈ 18 天。 度伐利優(yōu)單抗主要通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)或靶標介導的處置通過蛋白質(zhì)分解代謝消除。當用作單一療法或與化療聯(lián)合使用時,durvalumab 的藥代動力學特性之間沒有臨床意義差異 。
度伐利優(yōu)單抗的藥代動力學不受年齡(19-96 歲)、體重(31-149 公斤)、性別、白蛋白水平、乳酸脫氫酶水平、肌酐水平、可溶性 PD-L1、腫瘤類型、種族、輕度或中度腎功能損害、輕度肝功能損害或 ECOG/WHO 體能狀態(tài)。不知道嚴重腎受損和中度或嚴重肝受損對 durvalumab 藥代動力學的影響,盡管預計肝功能改變不會影響度伐利優(yōu)單抗暴露,因為 IgG 單克隆抗體不主要通過肝途徑清除。
基于 CASPIAN 中期分析的群體藥代動力學和暴露-反應分析結(jié)果(第 4 部分)支持使用固定劑量的度伐利優(yōu)單抗(1500 mg)聯(lián)合依托泊苷加卡鉑或順鉑治療初治 ES 患者-小細胞肺癌。在接受固定劑量度伐利優(yōu)單抗治療的患者中,暴露或體重(> 30 kg)對療效或安全性沒有有意義的影響,總體而言,durvalumab 藥代動力學與無進展生存期 (PFS) 之間沒有臨床意義的暴露-反應關系生存 (OS) 或安全終點。
度伐利優(yōu)單抗預計不會發(fā)生代謝性藥物相互作用,因為它的消除涉及途徑;然而,尚未對度伐利優(yōu)單抗進行正式的藥代動力學相互作用研究。
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