【佳學(xué)基因檢測】基因解碼基因檢測揭示癌癥 風(fēng)險基因BRCA1和BRCA2導(dǎo)致青少年綜合征性智力障礙

同一基因突變導(dǎo)致多種疾病對基因解碼基因檢測的需求

BRCA1和BRCA2基因的致病性基因突變與乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險增加有關(guān)。同一個體的兩個基因同時發(fā)生突變是罕見的，但在識別時會帶來特定的挑戰(zhàn)。因為它需要通過多基因檢測包（多基因面板測試）或者是基因解碼所采用的全外顯子或全基因組測序分析。佳學(xué)基因檢測介紹了一名患有綜合征性智力障礙的 15 歲女性患者，其外顯子組再分析明確了致病性BRCA1和BRCA2突變的額外分析結(jié)果。這兩個突變都是父系遺傳。致病基因突變的功能分析基因解碼討論了這一發(fā)現(xiàn)在非語言智力殘疾青少年的遺傳咨詢和癌癥風(fēng)險管理中帶來的困難，以及對其家庭的影響。這個案例突出了基于全外顯子組測序的基因解碼分析在增加診斷率以及在兒科患者中發(fā)現(xiàn)可以采用的額外的發(fā)現(xiàn)。

關(guān)鍵詞： 癌癥早期發(fā)現(xiàn),婦科,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),偶然發(fā)現(xiàn),智力障礙,兒科,預(yù)防與控制,全外顯子組測序

癌癥風(fēng)險基因突變對綜合征性智力障礙的影響

癌癥風(fēng)險致病基因突變的基因解碼討論了患有非語言智力障礙的青少年發(fā)現(xiàn)同時存在BRCA1和BRCA2突變的青少年所進行遺傳咨詢和癌癥風(fēng)險管理困難。這一病例突出了基于全外顯子組測序的基因解碼在提高診斷率以及進行除主要關(guān)注疾病的病因發(fā)現(xiàn)以外其他病因發(fā)現(xiàn)的重要性。

1. 癌癥風(fēng)險基因檢測對其他疾病病因分析影響

乳腺癌易感基因 1 和2（BRCA1和BRCA2）中的生殖系致病變異與遺傳性乳腺癌和卵巢癌綜合征 (HBOC) 相關(guān)。這些基因的突變顯著增加了女性和男性乳腺癌、卵巢癌的風(fēng)險，在較小程度上增加了前列腺癌、胰腺癌和黑色素瘤（癌癥風(fēng)險因受影響的基因而異）。鑒于這些風(fēng)險（以及在癌癥診斷事件所揭示出的治療效果不良相關(guān)性），盡早明確致病基因突變存在并進行癌癥風(fēng)險管理是獲得優(yōu)質(zhì)生活的優(yōu)先事項。BRCA1/2女性乳腺癌篩查致病變異依賴于從 30 歲開始的年度臨床乳房檢查、乳房 X 光檢查和乳房 MRI。雙側(cè)預(yù)防性乳房切除術(shù)作為一種選擇提供給患者，因為它可以將BRCA1/2突變患者的乳腺癌發(fā)病率降低 90% 或更多。不幸的是，沒有任何篩查測試或算法被證明可以降低卵巢癌死亡率；連續(xù)經(jīng)陰道超聲和血清癌抗原 125 (CA-125)一種方法。在缺乏有效篩查計劃的情況下，雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)可以最大程度地降低高危女性患卵巢癌的風(fēng)險：該手術(shù)已被證明可將卵巢癌的終生風(fēng)險降低約 80%。

BRCA1和BRCA2基因（雙雜合 [DH]）同時存在突變是罕見的事件。由于BRCA1突變?nèi)橄侔┖吐殉舶┑脑\斷年齡較低等因素，雙雜合（DH) 突變患者應(yīng)與BRCA1突變攜帶者而不是BRCA2突變攜帶者類似地進行管理。然而，關(guān)于雙雜合（DH) 突變患者的現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)很少，而且都與成人病例有關(guān)。

佳學(xué)基因解碼介紹了一名患有耐藥性癲癇、非語言智力障礙的 15 歲女性患者，其最初的基因檢查無法確診。這家人同意進行全外顯子組測序（WES），同時要求進行除主要關(guān)注點以外其他解碼結(jié)果。外顯子組基因解碼分析確定與主要關(guān)注點有關(guān)的遺傳自父親的致病性BRCA2變異第二發(fā)現(xiàn)。兩年后，外顯子組再分析顯示，候選基因中具有不確定意義的雙等位基因變異可以解釋她的神經(jīng)發(fā)育問題，NHL 重復(fù)序列 2 ( NHLRC2 )，以及新的次要發(fā)現(xiàn)，致病性BRCA1變異，也是父系起源。

這個案例突出了基于WES基因解碼分析在兒科和青少年患者中的可以發(fā)現(xiàn)除主要關(guān)注點以外額外健康問題的醫(yī)學(xué)原因，從而帶來健康管理方式與方法。此外，它拓展了基于 WES的基因解碼可以進行額外發(fā)現(xiàn)這一普遍現(xiàn)象的意義，并在后續(xù)數(shù)年的再分析中提高對致病基因發(fā)現(xiàn)率，并提高診斷率。

2. 病案或者是病例介紹

患者是非近親父母的第二個孩子。該患者在 37.5 周時因無并發(fā)癥妊娠后的母體偏頭痛而通過引產(chǎn)出生。她在出生時有一些輕微的呼吸窘迫，很快就會好轉(zhuǎn)。她的出生體重為 3.03 公斤（第 54 個百分位）。作為嬰兒，她因含乳無效而出現(xiàn)喂養(yǎng)困難，但通過奶瓶喂養(yǎng)適當增加了體重。4個月大時有斜頸病史。

她在 9 個月大之前符合運動功能發(fā)育指標，之后觀察到顯著的運動延遲。她在 18 個月大時以蹲姿行走。目前，16歲的她可以獨立短距離行走，步態(tài)不尋常，后凸姿勢；她需要不斷的監(jiān)督。她的精細運動技能從未超越童年，并且受到限制。她說了幾句話，然后又丟了，她仍然是非語言的。作為嬰兒，她有驚嚇行為，類似于痙攣；然而，腦電圖（EEG）并未提示嬰兒痙攣。6 歲時，她開始出現(xiàn)失神發(fā)作和部分性和全身性強直-陣攣性癲癇發(fā)作，此后一直持續(xù)。她的癲癇被歸類為難治性癲癇，由于幾種抗癲癇藥失效，她目前使用迷走神經(jīng)刺激器進行控制。該患者還在 7 歲時被診斷出患有乳糜瀉，原因是持續(xù)性腹瀉導(dǎo)致高鈉血癥和住院，以及對無麩質(zhì)飲食的臨床反應(yīng)（未進行活檢）。

4 至 10 歲之間的基因檢測正常，包括染色體微陣列分析、Angelman、Rett 綜合征檢測、綜合癲癇基因檢測和線粒體 DNA 檢測。隨后，在其他機構(gòu)進行了臨床三人組 WES基因檢測，但是沒有建立起基因突變與患病發(fā)病原因之間的相關(guān)性，在這次檢測者發(fā)現(xiàn)了BRCA2基因 (c.475+1G>T) 致病性變異，該變異來自父親。通過這次基因檢測，通過基因解碼遺傳咨詢師的幫助，患者 41 歲的父親明確了與BRCA2致病性突變相關(guān)的癌癥風(fēng)險。開始老每年一次的血清前列腺特異性抗原 (PSA) 檢測以早期篩查列腺癌，同時轉(zhuǎn)診至泌尿科進行持續(xù)監(jiān)測。

三年后，因接受到關(guān)于基因解碼方面的知識，加上基因組醫(yī)學(xué)知識的快速積累以及可用于分析的新基因，患者家屬及病人選擇進行基于全外顯子組基因測序的數(shù)據(jù)重新分析。外顯子組再分析確定了候選基因NHLRC2上存在雙等位基因突變（每個等位基因有一個突變）。據(jù)基因解碼數(shù)據(jù)，其中一種變異是致病的（c.1750delC），并且是從她的母親那里遺傳的。另一個變體在其他基因檢測分析中被確定為意義不確定的基因突變（c.2074 G>T），并且是從她父親那里遺傳的。外顯子組測序的再分析證實了先前鑒定的BRCA2致病變異，并在BRCA1基因中發(fā)現(xiàn)了一個新的致病變異（c.5096G>A），該變異同樣遺傳自患者的父親。位于BRCA1基因上的這一 c.5096G>A突變最初被歸類為意義不確定的變體。然而，在 2018 年，使用多種分析方法對 129 個家族的大型隊列進行的分析證實，c.5096G > A BRCA1基因突變與中等癌癥風(fēng)險相關(guān)（與普通BRCA1的截斷基因突變相比）。這一突變在先證者患者中被驗證。有趣的是，與典型的BRCA1致病性變異相比，該變異被發(fā)現(xiàn)具有較低的相關(guān)癌癥風(fēng)險（女性在 70 歲時患乳腺癌的風(fēng)險為 20%，患卵巢癌的風(fēng)險為 6%）。

基因解碼在仔細進行家族史分析時，發(fā)現(xiàn)患者祖母在 40 多歲時患有乳腺癌。外祖母64歲患結(jié)腸癌。無其他惡性腫瘤家族史。患者的母親患有偏頭痛。她的父親和祖母患有克羅恩病。家庭中沒有患有癲癇發(fā)作、智力殘疾或其他神經(jīng)系統(tǒng)問題的人。

鑒于患者的嚴重智力障礙和對日常生活活動的有效依賴，沒有獨立生活或組建家庭的前景。因此，她的家人比典型的預(yù)防性手術(shù)干預(yù)更早地想知道。進行了婦科咨詢以審查遺傳學(xué)和其他臨床挑戰(zhàn)。這最初集中在患者的功能、月經(jīng)和衛(wèi)生方面的挑戰(zhàn)以及她的發(fā)育遲緩，進一步的討論集中在對患者和家庭背景下的治療選擇的反應(yīng)上。家庭決策的重大挑戰(zhàn)之一是手術(shù)與更保守或醫(yī)療選擇相比的發(fā)病率和預(yù)期壽命。

這些侵入性手術(shù)的風(fēng)險和潛在并發(fā)癥，如疼痛、感染，以及更重要的長期影響，包括更年期過早、骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險增加和最終影響生活質(zhì)量的心血管疾病，超過了癌癥預(yù)防的微小差異。通過轉(zhuǎn)診給婦科醫(yī)生的早期干預(yù)咨詢對于管理家庭的期望至關(guān)重要，重點是平衡患者當前的需求與未來的期望。因此，家人同意放棄任何預(yù)防性手術(shù)干預(yù)，直到生命后期，并提供適當?shù)淖稍儭?/p>

3. 采用基于全外顯子的基因解碼基因檢測對提高檢出率、發(fā)現(xiàn)額外醫(yī)學(xué)結(jié)查的分析

由于新發(fā)現(xiàn)的疾病基因和升級的疾病基因變異分類等因素，WES的再分析可以將分子診斷率提高10%~20%。對患者的 WES 進行再分析，確定了候選基因NHLRC2中的雙等位基因變異。該基因的變異僅被報道與以纖維化、神經(jīng)變性和腦血管瘤病 (FINCA) 為特征的嚴重疾病有關(guān)。盡管 WES 再分析尚未導(dǎo)致確診的診斷或患者神經(jīng)系統(tǒng)管理的變化，但它提供了一個額外但不相關(guān)的風(fēng)險因素，并揭示了一個可以進一步研究的潛在候選基因。因此，外顯子組再分析是未確診的罕見遺傳病的第一步，可以因新發(fā)現(xiàn)而改變臨床管理，并最終使患者及其家人受益。需要考慮的一個警告是，再分析會增加偶然/次要結(jié)果的可能性；因此，仔細的測試前咨詢?nèi)匀槐夭豢缮佟?/p>

在本例中，BRCA1和BRCA2致病變異的次要發(fā)現(xiàn)對患者及其直系親屬具有重要意義。對于先證者，由于智力障礙，定期和終生進行影像監(jiān)測可能會帶來挑戰(zhàn)；因此，降低風(fēng)險的干預(yù)措施，如預(yù)防性雙側(cè)乳房切除術(shù)和輸卵管卵巢切除術(shù)，可以為預(yù)防癌癥提供最佳保護。歷史數(shù)據(jù)表明，與單一雜合子女性相比，雙雜合（DH) 個體的先進癌癥發(fā)病時間大約提前 10 年。

目前，治療計劃側(cè)重于患者的生活質(zhì)量，特別是管理激素對癲癇發(fā)作的影響。關(guān)注月經(jīng)史，患者有規(guī)律的月經(jīng)周期，但有時會出現(xiàn)嘔吐，與圍經(jīng)期基線相比，這導(dǎo)致癲癇發(fā)作活動增加。值得注意的是，聯(lián)合使用激素避孕藥已成為一種降低卵巢癌風(fēng)險的方法（估計為 40%–50%），包括BRCA1/2攜帶者。使用復(fù)方激素避孕藥的BRCA1/2攜帶者患乳腺癌的風(fēng)險沒有增加或減少。因此，該患者最初嘗試服用激素避孕藥和后來的僅含孕激素的避孕藥，但由于煩躁和乳房發(fā)育等副作用，避孕藥被停用。因此，正在試驗每月注射一次亮丙瑞林，一種促性腺激素釋放激素 (GnRH) 類似物。此外，患者的母親目前正在記錄她的行為、情緒和月經(jīng)期間的癲癇發(fā)作，以確定這是否是一個可行的選擇。

次要發(fā)現(xiàn)還促使對可能具有家族致病性變異并需要加強監(jiān)測和早期干預(yù)的高危親屬進行級聯(lián)檢測。一些家庭成員目前正在尋求遺傳咨詢和BRCA1和BRCA2變異測試，以確定他們的攜帶者身份。

4. 基于全外顯子測序的臨床獲益方式的共識

我們的案例以在患有綜合征性智力障礙的兒科患者中發(fā)現(xiàn)多種遺傳性癌癥易感性突變所帶來的獨特挑戰(zhàn)為特色。這個罕見的案例突出了 WES 再分析的潛在增加診斷率和二次醫(yī)學(xué)可操作結(jié)果的不可預(yù)見的后果，特別是在兒科和青少年患者中。這些后果也延伸到可能需要進一步檢測并可能增加監(jiān)測和早期干預(yù)的高危親屬。因此，在這些罕見的情況下，適當?shù)淖稍儭⑥D(zhuǎn)診給適當?shù)膶＜液突谧C據(jù)的管理，并承認遺傳性癌癥篩查和管理指南通常會根據(jù)新信息及時改變，對于醫(yī)生、患者及其家人來說是必不可少的。

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)

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