【佳學基因檢測】基因檢測具有ALK 融合突變而且是高 PD-L1 表達的晚期肺腺癌患者 ALK-TKI 靶向藥物治療

晚期肺癌靶向藥物治療基因檢測

呼吸科腫瘤基因解碼表明，肺癌中≥50%的PD-L1陽性比例分數(shù)很少與表皮生長因子受體（EGFR）和間變性淋巴瘤激酶（ALK）等癌變驅(qū)動基因重疊。肺癌致病基因鑒定基因及用藥指導基因解碼對一個患者的初步基因檢測顯示具有ALK融合突變，PD-L1檢測呈現(xiàn)高表達。根據(jù)基因檢測結果，三甲醫(yī)院主任醫(yī)師制定了靶向藥物治療方案。

肺癌患者情況介紹：

一名 34 歲女性新穎出現(xiàn)“反反復燒咳嗽 20 天”?；颊卟淮嬖谄渌魏螡撛诓∈?。

肺癌正確用用藥基因檢測結果：

經(jīng)過一系列影像學檢查和穿刺活檢，患者被診斷為IV期肺腺癌伴多發(fā)肝和骨轉(zhuǎn)移，基因檢測存在EML4-ALK融合，PD-L1腫瘤陽性細胞數(shù) 80%）。

肺癌正確用藥治療及干預方案

患者最初接受艾樂替尼靶向治療。出現(xiàn)病情進展后，進行了第二輪基因檢測，檢測出患者同時具有 ALK 融合和 BRAF 突變。隨后患者先后改用恩沙替尼聯(lián)合達拉非尼、勞拉替尼聯(lián)合達拉非尼治療。

靶向藥物治療結果：

艾樂替尼初始療效評價為部分有效（PR），其中無疾病進展期達到4個月。

靶向藥物治療醫(yī)生評價：

具有 ALK 融合和高 PD-L1 表達的非小細胞肺癌對大多數(shù)當前的治療方案反應不佳，ALK-酪氨酸激酶抑制劑治療后的存活時間明顯短于僅僅存在 ALK 融合基因突變的患者。

關鍵詞： ALK，非小細胞肺癌，PD-L1

1．肺癌基因檢測結果及治療方案介紹

近年來，肺癌的診斷和治療取得了許多進展。其中，驅(qū)動基因相關靶向治療和免疫治療的進展尤為令人鼓舞。重要的是，這些進展為轉(zhuǎn)移性肺癌患者帶來了更好的長期生存的可能性。這些遺傳驅(qū)動因素的存在預示著相應口服酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 的治療效果。免疫檢查點抑制劑（ICIs）的出現(xiàn)為缺乏驅(qū)動基因突變的患者帶來了新的希望。先前的研究表明，PD-L1腫瘤陽性細胞數(shù)（TPS)≥50% 很少與表皮生長因子受體 (EGFR)、間變性淋巴瘤激酶 (ALK)、c-ros 癌基因 1 (ROS1) 和其他驅(qū)動癌基因的存在重疊，然而，我們在此報告了一名患者，其最初的基因檢測顯示 ALK 融合與高 PD-L1 表達相結合。治療的優(yōu)先選擇應該是什么？

2.臨床資料

患者（女，34歲）因“反反復熱、咳嗽20天”于2020年4月入住佳學基因合作醫(yī)院呼吸科?；颊叩腅COG評分為1?；颊邲]有潛在的病史吸煙或酗酒史，以及癌癥家族史。

2020年4月，患者胸部CT示“雙肺多發(fā)結節(jié)，縱隔及肺門多發(fā)腫大淋巴結；附著于肝右葉，略呈低密度腫塊影”（圖 1）。???（圖4A，4A、B）和腹部CT顯示“肝臟多發(fā)腫塊”（圖1）。???（圖 4C）。骨掃描顯示“身體多個部位的骨代謝異常增強”。2020年4月19日，對“右肝腫塊和右鎖骨上腫塊”進行活檢，病理指征（右肝腫塊抽吸、右鎖骨上腫塊抽吸）為低分化腺癌。結合免疫組化結果，首先考慮的是肺腺癌轉(zhuǎn)移。最終診斷為“IV期肺腺癌伴多發(fā)肝和骨轉(zhuǎn)移”?；驒z測顯示“EML 4-ALK 融合，PD-L1 腫瘤陽性細胞數(shù)TPS 80%”（圖 2）。???（圖1和???和2）。

圖1: 2020 年 4 月的 PD-L1 表達報告。

圖 2:2020年4月基因檢測報告。

圖 3：2020年9月基因檢測報告。

圖 4:2020 年 4 月 (A-C) 和 2020 年 6 月 (D-F) 的 CT 掃描。CT = 計算機斷層掃描。

2020年5月1日，患者開始口服艾樂替尼靶向藥物進行治療，2020年6月25日復查，確定治療效果為PR（部分有效）（根據(jù)RECIST1.1）顯示肺病灶和肝轉(zhuǎn)移灶明顯減少（圖1）。???（圖 3D-F）。2020 年 8 月 27 日復查確定治療效果為疾病進展(PD, progressive disease)，根據(jù) RECIST1.1顯示肝臟病變變大（圖 1）???（圖 4A-D）。進行了第二次肝活檢，隨后的病理學顯示“（肝）低分化癌，結合免疫組織化學分析考慮肺腺癌轉(zhuǎn)移”。組織活檢進行了第二輪基因檢測，結果顯示“BRAFV600E 14.79%，EML 4-ALK fusion 14.47%”（圖 1）???（圖 5）。2020年9月20日，對患者我以為用恩沙替尼聯(lián)合達拉非尼靶向治療。治療開始后，患者出現(xiàn)明顯發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力和厭食。期間患者左側(cè)出現(xiàn)大量胸腔積液，胸腔積液中脫落細胞為“非典型細胞，考慮為腺癌”。隨后，該患者接受了 1 次胸腔內(nèi)鉑輸注。

圖 5：2020 年 6 月（A 和 B）和 2020 年 8 月（C 和 D）的 CT 掃描。CT = 計算機斷層掃描。

1個月后復查顯示肺部和肝內(nèi)病變進展（圖1）。???（圖 6A-C）（根據(jù)RECIST1.1），她的抗腫瘤治療改為“培姆曲塞加卡鉑和貝伐單抗”的治療一個周期。2020年12月至2021年1月，再次改變患者的治療方案，這次改為“勞拉替尼聯(lián)合達拉非尼”靶向治療。使用 PD 聯(lián)合胸部和腹部 CT 評估療效（圖 1）。???（圖 6D-F）（根據(jù) RECIST1.1）?；颊邿o法耐受化療、靶向治療、IO 治療或任何其他積極的抗腫瘤治療。這是因為患者的一般情況較差，包括發(fā)燒、腹痛和膽紅素水平升高等癥狀。隨后，給予患者靜脈營養(yǎng)、鎮(zhèn)痛等對癥支持治療?；颊哂?2021 年 2 月 4 日去世，總生存期（OS）為 10 個月。

圖 6：2020 年 11 月 (A-C) 和 2022 年 1 月 (D-F) 的 CT 掃描。CT = 計算機斷層掃描。

晚期肺癌基因檢測結果及靶向藥物治療分析

根據(jù)對2020年全球癌癥數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析，估計新增癌癥病例220萬例，死亡180萬例。其中，肺癌是第二大最常見的癌癥，也是癌癥死亡的主要原因。非小細胞肺癌 (NSCLC) 占所有肺癌病例的 80% 以上，腺癌是最常見的類型。至關重要的是，大約 50% 的非小細胞肺癌患者在診斷時已經(jīng)轉(zhuǎn)移。這使得這些患者的治療效不好。

據(jù)佳學基因解碼基因檢測的總結，非小細胞肺癌患者的5年相對生存率僅為5.5%。盡管如此，近年來肺癌的診斷和治療都取得了許多進展。其中，驅(qū)動基因相關靶向治療和免疫治療的進展尤為令人鼓舞。重要的是，這些進展為轉(zhuǎn)移性肺癌患者帶來了更好的長期生存的可能性。

在晚期非小細胞肺癌患者中，驅(qū)動基因的突變率高達60%。常見的驅(qū)動基因包括 EGFR、ALK、ROS1、Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物 (KRAS) 和人表皮生長因子受體 2。這些腫瘤驅(qū)動基因的存在預示著相應口服 TKI 的治療效果，與常規(guī)化療相比，這些 TKI 靶向藥物治療常常有更持久的結果、更少的毒性和更好的生活質(zhì)量相關。其中，TKI 治療對 ALK 突變腫瘤的益處尤為顯著。因此，它被稱為“鉆石突變”。2007年，EML4-ALK融合型在非小細胞肺癌中新穎被發(fā)現(xiàn)，并被證實為肺癌的驅(qū)動基因。ALK融合陽性非小細胞肺癌的發(fā)病率約為5%，東西方人群之間無顯著差異。 ALK-TKI，如艾樂替尼、克唑替尼和勞拉替尼，已被證明比化療更有效。

ICI的出現(xiàn)為缺乏驅(qū)動基因突變的患者帶來了新的希望。免疫檢查點分子抑制劑靶向藥物（ICI)單獨或與化療聯(lián)合使用已被證明可顯著延長肺癌患者的 OS 時間。更具體地說，經(jīng)免疫檢查點分子抑制劑靶向藥物（ICI)治療的晚期非小細胞肺癌患者的 5 年生存率已顯示超過 15%。盡管免疫檢查點分子抑制劑靶向藥物（ICI)的預測性生物標志物仍然未知，基因解碼臨床研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計表明，腫瘤和免疫細胞中的 PD-L1 表達與非小細胞肺癌患者的治療結果相關。

在這里介紹的案例研究中，最初的基因檢測表明存在 ALK 融合與高 PD-L1 表達相結合。更大的問題仍然存在：這是巧合還是兩者的表達之間存在關系？先前的研究表明，PD-L1腫瘤陽性細胞數(shù)（TPS)≥50% 很少與 EGFR、ALK、ROS1 和其他驅(qū)動癌基因的存在重疊。然而，馬等人表明，PD-L1蛋白在具有EML4-ALK融合基因的人肺腺癌細胞系中的表達高于沒有融合基因的相同細胞系中的表達。此外，當在人肺腺癌細胞中誘導 EML4-ALK 表達時，PD-L1 蛋白表達顯著增加。為此，Yoneshima等對80例EGFR/ALK陽性肺腺癌患者進行了回顧性分析。觀察到以下細分： 9 例發(fā)生 ALK 重排；PD-L1 TPS≥1%占5例，其中TPS≥50%2例，占22.2%。高等人使用免疫組織化學評估 532 例肺腺癌中 PD-L1 的表達，包括 58 例 ALK 易位腫瘤。58 名 ALK 易位患者中有 47 名 (81%) 檢測到 PD-L1。在確定PD-L1表達為中度至強的患者中，PD-L1表達的患者比例高達25.9%。這顯著高于在具有 EGFR 突變、具有 KRAS 突變但缺乏 ALK 突變或具有 EGFR 或 KRAS 突變的肺腺癌中觀察到的結果（所有P < .005）。此外，佳學腫瘤靶向藥物基因檢測發(fā)現(xiàn)，在常氧和缺氧條件下，這種 ALK 依賴性的 PD-L1 表達上調(diào)可能是由信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子 3 和缺氧誘導因子 1α 介導的。Li等人的工作和其他研究人員也提出，ALK 陽性非小細胞肺癌患者的 PD-L1 表達率較高。也就是說，具有這些驅(qū)動癌基因的患者中 PD-L1腫瘤陽性細胞數(shù)（TPS)≥50% 的頻率是未知的?？偟膩碚f，目前與這個問題相關的基因解碼仍然集中在小樣本上，需要進一步的研究。

TKI 和免疫檢查點分子抑制劑靶向藥物（ICI)都是晚期非小細胞肺癌的重要治療方法。大多數(shù)探索免疫檢查點分子抑制劑靶向藥物（ICI)的臨床研究都排除了驅(qū)動基因陽性患者。然而，當患者臨床基因檢測結果顯示驅(qū)動基因陽性和PD-L1高表達時，應該如何選擇治療？

Li 等人研究了 68 名 ALK 重排和 PD-L1 陽性的患者。他們的結果表明，高 PD-L1 表達患者的中位 PFS 較短。在隨后的多變量分析中，PD-L1 表達（TPS ≥ 50%）仍然是第二代 ALK-TKI 在 ALK 重排非小細胞肺癌中臨床療效的負面預后因素。Koh 等人^[¹⁷^]分析了 81 例 ALK 突變患者的 PD-L1 表達與預后的相關性。與 PD-L1 表達陰性的患者相比，PD-L1 表達陽性的患者 PFS 和 OS 更短。此外，PD-L1強表達患者的PFS和OS明顯短于其他患者。

TKI 與免疫檢查點分子抑制劑靶向藥物（ICI)結合怎么樣？在 Checkmate370 中，一個 ALK 陽性非小細胞肺癌患者亞組接受了納武單抗聯(lián)合克唑替尼治療。該隊列計劃招募 20 名患者，但被提前終止。這是因為參加聯(lián)合治療的 13 名患者中，5 名（38%）出現(xiàn)嚴重肝毒性，2 名死亡。ALK-TKI聯(lián)合免疫治療的相關研究較少，但其他TKI也有類似研究，如免疫治療聯(lián)合EGFR-TKI。例如，奧希替尼聯(lián)合 durvalumab 的 Ib 期 TATTON 研究表明，間質(zhì)性肺病的發(fā)病率可能會增加。在另一項對 56 名接受 durvalumab 與吉非替尼聯(lián)合治療的患者進行的 I 期研究中，肝臟 AE 的發(fā)生率顯著高于先前報道的吉非替尼或 durvalumab 單藥治療。在阿特珠單抗加厄洛替尼的 Ib 期研究中，39% 的患者發(fā)生了 3/4 級不良事件，包括 ALT 升高 (7%)、發(fā)熱 (7%) 和皮疹 (7%)。其中，18% 的患者經(jīng)歷了導致治療中斷的不良事件。鑒于與 TKI 和免疫療法聯(lián)合使用相關的毒性發(fā)生率相對較高，這種方法的進一步發(fā)展仍存在爭議。鑒于此，使用 TKI 和免疫療法的組合需要進一步研究。也有病例報道選擇同時具有EGFR/ALK突變和PD-L1高表達的患者進行一線貝伐單抗聯(lián)合放化療治療肺部病變。在此治療方案下，療效達到PR，隨后進行ALK-TKI維持治療。最終，患者實現(xiàn)了持續(xù)緩解。一般來說，聯(lián)合突變患者的治療效果較差，治療方案需要進一步研究。

這里介紹的患者最初具有高 PD-L1 表達的 ALK 融合。她的初始 PFS 僅為 4 個月，這與腫瘤靶向藥物基因解碼中報道的其他 ALK 融合合并 PD-L1 陽性患者的短 PFS 一致。在艾樂替尼治療后，患者隨后在ALK融合的基礎上出現(xiàn)了BRAF突變并進展。不幸的是，勞拉替尼聯(lián)合達拉非尼的副作用太顯著了。結果，患者沒有接受足夠量的上述藥物，這可能影響了結果。最遺憾的是，該患者反復高燒，后期黃疸，PS評分差。因此，她無法接受免疫治療或聯(lián)合化療/靶向治療等主動抗腫瘤治療。否則，

盡管晚期肺癌的患者使用艾樂替尼的 PFS 僅 4 個月，OS 僅 10 個月，但該病例提醒臨床，當患者檢測到 ALK 和 PD-L1 陽性時，ALK-TKI 單藥治療的療效可能差，最優(yōu)治療模式還需進一步探索。

Response to treatment with an ALK-TKI in a patient with advanced lung adenocarcinoma with concurrent ALK fusion and high PD-L1 expression: A case report

Medicine (Baltimore)； 2022 Aug 19;101(33):e30094.

(責任編輯：佳學基因)

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