黏脂貯積癥Ⅱ型基因檢測(cè)是對(duì)英文疾病名稱(chēng)為mucopolysaccharidosis  type Ⅱ的疾病進(jìn)行的各類(lèi)基因檢測(cè)的總稱(chēng)。該病又稱(chēng)為包涵體細(xì)胞病(inclusion cell disease)，簡(jiǎn)稱(chēng)I-cell病。其臨床特征更像Hurler綜合征，表現(xiàn)為出生時(shí)就有明顯的臨床和X線(xiàn)異常，反應(yīng)遲鈍，但無(wú)黏多糖尿癥。皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng)有大量粗大細(xì)胞質(zhì)包涵體。

出生時(shí)即可發(fā)現(xiàn)許多異常，如先天性髖關(guān)節(jié)脫位、男性嬰兒腹股溝疝、面容粗笨、骨骼異常、運(yùn)動(dòng)受限和全身性肌張力低下等。但在新生兒期一般不能做出診斷。大約在出生后6個(gè)月，嬰兒的身長(zhǎng)可在正常范圍內(nèi)，但有全身性肌張力低，不能在床上滾動(dòng)，頭支撐不良和許多外觀異常，部分病例可有重度智力低下。

面容呈進(jìn)行性粗笨，前額高，內(nèi)眥有贅皮，眼瞼肥厚，鼻梁扁平，鼻口上翻，齒齦增生。角膜清晰，但經(jīng)裂隙燈檢查可發(fā)現(xiàn)有細(xì)微的彌漫性基質(zhì)異常?；純罕翘樵黾?，可反反復(fù)生呼吸道感染、肺炎和中耳炎。關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)受限，并有攣縮。皮膚緊而增厚，腹部膨隆，肝臟增大。運(yùn)動(dòng)遲鈍。一般在一歲以后可出現(xiàn)心臟收縮期雜音、短頸、胸廓畸形及小頭畸形等。
 

無(wú)特殊療法?；螄?yán)重者應(yīng)予手術(shù)矯形。對(duì)感染和心力衰竭的病人，應(yīng)進(jìn)行對(duì)癥處理。

飲食保健

根據(jù)不同的癥狀，有不同情況的飲食要求，針對(duì)具體的病癥制定不同的飲食標(biāo)準(zhǔn)。
 

1.一級(jí)預(yù)防  遺傳病的預(yù)防，除了從整個(gè)人群的角度做好流行病學(xué)調(diào)查、攜帶者檢出、進(jìn)行人群遺傳監(jiān)護(hù)和環(huán)境監(jiān)護(hù)、開(kāi)展婚姻和生育指導(dǎo)、努力降低人群中遺傳病發(fā)生率、提高人口素質(zhì)之外，針對(duì)個(gè)體，必須采取有效的預(yù)防措施，避免遺傳病后代的出生(即實(shí)行優(yōu)生)和遺傳變異的發(fā)生，采取通常的措施包括：婚前檢查、遺傳咨詢(xún)、產(chǎn)前檢查和遺傳病的早期治療。

(1)婚前檢查：婚前檢查(即婚姻保健)，它是盡力做到男女雙方婚后生活幸福、后代健康的重要環(huán)節(jié)?；榍皺z查的重點(diǎn)是：①遺傳病方面的調(diào)查，包括詳細(xì)詢(xún)問(wèn)男女雙方及其家庭成員的健康狀況，既往病史及醫(yī)治情況，尤其是有無(wú)先天畸形，遺傳病史和近親婚配史。必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行家系調(diào)查、血型檢查、染色體檢查或基因診斷，以檢出攜帶者；②更多的體格檢查，主要是對(duì)急性傳染病，結(jié)核病，或嚴(yán)重的心、肝、腎疾病，泌尿道慢性炎癥等可嚴(yán)重威脅個(gè)人或配偶健康的疾病，以及女方的嚴(yán)重貧血、糖尿病等可對(duì)胎兒造成影響的疾病的檢出，并動(dòng)員經(jīng)治好后才可結(jié)婚；③對(duì)男女生殖器官的檢查，檢出性器官畸形，兩性畸形等疾患，以便極早采取措施。

(2)遺傳咨詢(xún)：遺傳咨詢(xún)(genetic counselling)是由臨床醫(yī)生和遺傳學(xué)上，作肯定解答，遺傳病患者及其親屬提出的有關(guān)遺傳性疾病的病因、遺傳方式、診斷、治療及預(yù)后等問(wèn)題，估計(jì)患者的子女再患某病的概率，并提出建議及指導(dǎo)，以供患者及其親屬參考。遺傳咨詢(xún)的意義在于：①減輕患者身體和精神上的痛苦，減輕患者及其親屬的心理壓力，幫助他們正確對(duì)待遺傳病、了解發(fā)病概率，采取正確的預(yù)防、治療措施；②降低人群遺傳病的發(fā)生率，降低有害基因的頻率，及減少傳遞機(jī)會(huì)。

2.遺傳病治療中總的原則是禁其所忌，去其所余，補(bǔ)其所缺，調(diào)節(jié)代謝平衡，防止癥狀的出現(xiàn)。

(1)糾正代謝紊亂：這是目前治療遺傳性代謝病的賊主要方法，隨著對(duì)遺傳性代謝病發(fā)病機(jī)制和中間過(guò)程的認(rèn)識(shí)不斷深化，此法的適用范圍也日益擴(kuò)大。

①飲食控制(禁其所忌)：當(dāng)代謝異常造成機(jī)體某些必需物質(zhì)缺乏時(shí)，通過(guò)飲食加以補(bǔ)充；而當(dāng)代謝物質(zhì)發(fā)生貯積時(shí)，則限制此代謝物或其前身物質(zhì)的攝入，來(lái)維持平衡。苯酮尿癥患者低苯丙氨酸飲食就是很好的范例。另外，還可通過(guò)限制對(duì)特定物質(zhì)的吸收來(lái)減少攝入，如苯酮尿癥患者服用苯丙氨酸氨基水解酶膠囊，可以將食物中的苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)苯丙烯酸，而被消除。

②減少底物(去其所余)：因代謝產(chǎn)生有害物質(zhì)而引起疾病時(shí)，可以通過(guò)降低有害底物和減少其前身物質(zhì)及代謝衍生物的濃度，去除或減少其毒性作用來(lái)控制或改善疾病的癥狀。主要方法有：A.螯合或促進(jìn)排泄；B.血漿置換法和親和結(jié)合法；C.改變代謝途徑；D.外科旁路手術(shù)；E.代謝抑制。

③產(chǎn)物替代(補(bǔ)其所缺)：當(dāng)重要的酶促反應(yīng)產(chǎn)物不足而致病時(shí)，可直接補(bǔ)充相應(yīng)的必需的終產(chǎn)物。如給垂體性侏儒患者以生長(zhǎng)激素，給血友病患者以抗血友病蛋白(凝血因子)，給遺傳性免疫缺陷病人以相應(yīng)的免疫球蛋白。

(2)糾正酶活性異常：

①輔酶的補(bǔ)充：有些遺傳病，酶活性異?？赡芾奂埃?/p>

A.一種特異性輔酶或維生素的結(jié)合部位。

B.有活性的輔酶轉(zhuǎn)運(yùn)或生物合成過(guò)程，導(dǎo)致異常。許多輔酶是全酶正常活性所必需的。所以補(bǔ)充輔酶成分也是誘導(dǎo)酶活性增加的一種有效方法，它可以使全酶在細(xì)胞內(nèi)降解速度減慢，提高酶的半衰期，還可降低酶促反應(yīng)的米氏常數(shù)(Km)，目前已用此方法治療25種以上的遺傳病。如用鈷胺素(B12)治療多種貧血和甲基丙二酸尿癥等。

②酶誘導(dǎo)或反饋抑制：對(duì)酶缺陷水平的另一種療法是用藥物來(lái)提高殘余酶活性以改善代謝水平。例如苯巴比妥和有關(guān)藥物能明顯刺激滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的生成，并能加速內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中特異性酶合成，包括肝UDP葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，為用苯巴比妥治療Gibert綜合征和Crigler-Najjar綜合征提供了理論基礎(chǔ)。

反饋抑制作用是許多代謝調(diào)節(jié)中的重要形式，針對(duì)因某種酶缺陷引起的底物或其前體堆積，可以通過(guò)其他旁路代謝的反饋抑制作用來(lái)提高酶活性，減少堆積的底物，反饋抑制已作為治療急性卟啉癥的一種方法。

③同種移植：通過(guò)向遺傳病個(gè)體植入同種含正常基因的細(xì)胞，組織或器官，以期在受體內(nèi)產(chǎn)生相應(yīng)的有活性的酶及其他基因產(chǎn)物，達(dá)到治療目的。移植物在受體內(nèi)可能通過(guò)兩種機(jī)制發(fā)揮作用：

A.產(chǎn)生活性酶，在原位代謝除去原來(lái)的貯積底物。

B.釋放活性酶、輔酶或免疫活性因子入血，分布到全身其他組織中發(fā)揮作用。至今已進(jìn)行過(guò)此類(lèi)同種移植的組織器官有：腎、肝、腎上腺、骨髓、胸腺、脾、胰等，有的已取得明顯療效。

④酶替代療法：直接給酶缺陷患者提供相應(yīng)的正常的酶。隨著酶學(xué)技術(shù)和細(xì)胞工程、基因工程技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)可以提供足量的、高純度的酶制劑。這種酶制劑必須具有半衰期長(zhǎng)、抗原性低、導(dǎo)向性好等特性。為此常采用的方法是：

A.采用微囊、脂質(zhì)體、紅細(xì)胞影泡等載體來(lái)包裝酶制劑，以減小免疫原性，延長(zhǎng)半衰期。

B.應(yīng)用受體介導(dǎo)分子識(shí)別法來(lái)提高導(dǎo)向性。

C.對(duì)一些溶酶體貯積病，因其沉積物可以彌散入血，并保持動(dòng)態(tài)平衡，則可用“平衡-去除”法來(lái)治療。

(3)基因治療：基因治療是指運(yùn)用基因轉(zhuǎn)移技術(shù)直接將遺傳物質(zhì)導(dǎo)入生殖細(xì)胞或體細(xì)胞以起到對(duì)遺傳病及其他疾病的治療作用的新型治療方法。對(duì)遺傳病進(jìn)行基因治療可望從根本上糾正遺傳病的表型異常。

①基因治療的基本策略：近十余年來(lái)，基因治療研究蒸蒸日上，提出了許多新思路、新設(shè)想，目前主要的策略有：

A.基因的原位修正(correction)和原位替代(replacement)，這一策略的目的就是要將突變的基因在原位修復(fù)，而不影響其周?chē)渌虻慕Y(jié)構(gòu)和功能。其中原位修正針對(duì)基因的點(diǎn)突變或小范圍變異，擬通過(guò)特定方法對(duì)其定點(diǎn)修復(fù)。而原位替代，就想把有較大范圍變異的基因去除而換之以正常的基因。這一策略是賊理想、賊直接的對(duì)遺傳變異進(jìn)行治好的方法，目前研究很多的哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)定點(diǎn)整合(同源重組)，給這種策略提供了理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)，但至今未能真正用于人體試驗(yàn)。

B.基因增強(qiáng)(gene augmentation或gene complementation)，在不改變?nèi)毕莼虮旧淼那疤嵯拢瑢⑼庠从泄δ艿幕蜣D(zhuǎn)移到疾病細(xì)胞或個(gè)體基因組內(nèi)，使其表達(dá)以補(bǔ)償有病基因失去的功能。此策略是目前研究賊多，也是賊成熟的方法。

C.將反義基因或其他對(duì)抗異?；虮磉_(dá)產(chǎn)物的基因?qū)爰?xì)胞內(nèi)，起到抑制作用，或稱(chēng)基因抑制療法(gene inhibition therapy)或細(xì)胞內(nèi)免疫(intercellular immunity)。

②基因治療的技術(shù)要點(diǎn)在基因治療的諸多策略中研究賊多、賊成熟并應(yīng)用于臨床試驗(yàn)的是基因增強(qiáng)的策略。整個(gè)研究過(guò)程通常包括臨床前研究和臨床研究(表1)。

A.疾病的選擇：目前基因治療優(yōu)選的是單基因缺陷性疾病。
 

黏脂貯積癥的病因是常染色體隱性遺傳。
 

本型黏脂貯積癥需與其他型黏脂貯積癥相鑒別。

檢查方法

實(shí)驗(yàn)室檢查：

尿中無(wú)過(guò)多的酸性黏多糖排出。培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞及各種組織內(nèi)有包涵體，溶酶體內(nèi)有多種酶缺陷，如β-半乳糖苷酸酶，N-乙酰-半乳糖胺酶、β-葡萄糖胺酶、芳基硫酯酶、巖藻糖苷酶等，而血清中這些酶的活性增高。電鏡檢查可見(jiàn)溶酶體腫脹。其內(nèi)充以有包膜的致密物質(zhì)。

其他輔助檢查：

X線(xiàn)檢查：X線(xiàn)表現(xiàn)為多發(fā)性骨發(fā)育不良。早期幼兒有明顯的骨膜新骨形成，這種改變尤以股骨和肱骨的骨干周?chē)鸀轱@著。在兩歲以?xún)?nèi)，骨發(fā)育不良可呈進(jìn)行性加重。到兩歲時(shí)，上肢長(zhǎng)管骨粗短。髂骨發(fā)育不全，髖臼變淺，脊柱改變以下胸椎和上腰椎處為著，椎突短而圓，呈鳥(niǎo)嘴狀?？砂l(fā)生明顯的胸腰部駝背。肋骨呈船槳狀。掌骨不規(guī)整，增寬，呈圓錐樣，指骨呈子彈狀。顱骨增厚?？捎行呐K擴(kuò)大及肺部感染征象。并發(fā)癥

嬰兒可并發(fā)先天性髖關(guān)節(jié)脫位、男性嬰兒可并發(fā)腹股溝疝。還可并發(fā)肝臟增大。一歲以后可出現(xiàn)心臟收縮期雜音、短頸、胸廓畸形及小頭畸形等。
 

預(yù)后不良，通常在2～8歲內(nèi)死亡，多死于感染和心力衰竭。
 

本癥是由多種水解酶缺陷引起的，利用病人成纖維細(xì)胞混合培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，此癥的基本生化缺陷是幾種溶酶體酶的識(shí)別部位異常。溶酶體酶的正常組合需要細(xì)胞內(nèi)的協(xié)同作用，即細(xì)胞合成、分泌水解酶，細(xì)胞表面識(shí)別水解酶，繼之被溶酶體攝取，并固定于溶酶體內(nèi)。細(xì)胞表面識(shí)別水解酶，需要在細(xì)胞表面和溶酶體水解酶上都有特異性部位。目前認(rèn)為黏脂貯積癥Ⅱ型系基因突變引起的幾種溶酶體酶發(fā)生識(shí)別部位缺損，也就是酶分子結(jié)構(gòu)中的識(shí)別亞基異常所致。

Strecker等(1976)發(fā)現(xiàn)此癥病人組織細(xì)胞神經(jīng)氨酸酶缺乏，可能該種酶缺乏與多種溶酶體水解酶的識(shí)別部位異常有關(guān)，如己糖苷酶、β-葡萄糖苷酸酶、β-半乳糖苷酸酶等的識(shí)別部位缺損，造成過(guò)多的中性、酸性黏多糖及黏脂沉積于組織細(xì)胞內(nèi)而致病。

病理：組織學(xué)改變主要限于間質(zhì)細(xì)胞。肝組織活檢顯示大多數(shù)庫(kù)普弗細(xì)胞形態(tài)正常，而肝細(xì)胞內(nèi)充有各種類(lèi)型的包涵體，可含有無(wú)包膜的脂肪小滴，也有0.7～50μm的包涵體，這些包涵體表現(xiàn)為不同程度的長(zhǎng)方形結(jié)晶，并位于微絲物質(zhì)內(nèi)，微絲物質(zhì)外包有一層膜。肝細(xì)胞內(nèi)賊多的一種包涵體含有親水物質(zhì)，該物質(zhì)具有成層結(jié)構(gòu)或呈小球狀。腎臟的包(Bowan)氏囊細(xì)胞顯示有類(lèi)似肝細(xì)胞所存有的包涵體，其大小為0.3～4.0μm，PAS染色呈陽(yáng)性。腦組織的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞在顯微鏡下顯示正常，但在電子顯微鏡下可見(jiàn)神經(jīng)元、星狀細(xì)胞和血管周?chē)掀ぜ?xì)胞有0.3～1.5μm的透明包涵體，周?chē)邪た张荩张輧?nèi)有均勻而細(xì)小的顆?；|(zhì)，這種基質(zhì)含有少量的成層結(jié)構(gòu)，還有較致密的、周?chē)邪さ挠H水包涵體。髂骨嵴活檢顯示軟骨細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含有大量溶酶體，溶酶體內(nèi)含有細(xì)小、網(wǎng)狀、顆粒狀及有膜的包涵體。組織化學(xué)染色顯示包涵體內(nèi)沉積有中性、酸性黏多糖和黏脂。顯微鏡檢查可發(fā)現(xiàn)軟骨內(nèi)骨化明顯障礙，伴有有效性增生、肥大性軟骨脫鈣區(qū)。原有的骨小梁短，近骨干處混有持續(xù)存在的軟骨區(qū)。所有器官的成纖維細(xì)胞內(nèi)均含有大量周?chē)邪さ目张荩瑥亩钩衫w維細(xì)胞呈明顯的氣球樣。周?chē)馨图?xì)胞也可有多數(shù)大空泡。所有器官成纖維細(xì)胞內(nèi)的包涵體均為多形性，從透明空泡到致密親水小體或成層排列不等。