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【佳學(xué)基因檢測】戈謝病基因解碼、基因檢測

一．戈謝病基因檢測總述

戈謝病基因檢測是對(duì)英文疾病名稱為Gaucher's disease，簡稱GD的疾病進(jìn)行的各類基因檢測的總稱。戈謝病又稱葡萄糖腦苷脂沉積病，是溶酶體貯積癥(Lysosomal storage disorder)中最常見的一種，為常染色體隱性遺傳病。根據(jù)《人的基因序列與人體疾病表征》，戈謝病的ICD編碼是E75.2。疾病主要被認(rèn)為是心臟病遺傳病。該病1882年由法國皮膚科醫(yī)生 Gaucher新穎報(bào)道。此病因溶酶體中β-葡糖腦苷脂酶(β-glucocerebrosidase, GBA)編碼基因異常，致使該酶活性降低，葡糖腦苷脂(Glucocerebroside)不能被水解而聚積在細(xì)胞溶酶體中，導(dǎo)致細(xì)胞失去原有的功能而產(chǎn)生一系列癥狀。

二．什么樣的人應(yīng)當(dāng)做戈謝病基因檢測？

葡糖腦苷脂(Glucocerebroside)不能被水解而聚積在腦組織、肝臟、脾等組織的溶酶體及單核－巨噬系統(tǒng)中，導(dǎo)致細(xì)胞失去原有的功能而產(chǎn)生一系列癥狀：腦損傷、肝脾腫大、骨損害、血細(xì)胞減少、生長發(fā)育遲滯等。

根據(jù)臨床表型，可將戈謝病分為3種類型：GDⅠ型(慢性型)、GDⅡ型(急性神經(jīng)型)和 GD Ⅲ型(亞急性神經(jīng)型)。Ⅰ型為最普遍的發(fā)病形式，在成人中發(fā)現(xiàn)較多，不涉及神經(jīng)系統(tǒng)病變。Ⅱ和Ⅲ型主要在嬰幼兒和青少年中發(fā)病，涉及神經(jīng)系統(tǒng)病變。罕見病伙伴平臺(tái)推出了該病癥狀量化表，以供大家參考。如表1所示。

表1 戈謝病患者臨床癥狀量化統(tǒng)計(jì)

貧血	80-99%
疲勞	80-99%
肝腫大	80-99%
脾腫大	80-99%
腹部疼痛	30-79%
關(guān)節(jié)痛	30-79%
無菌性壞死	30-79%
共濟(jì)失調(diào)	30-79%
骨痛	30-79%
青春期延遲	30-79%
延遲骨骼成熟	30-79%
抑郁癥	30-79%
發(fā)育退化	30-79%
吞咽困難	30-79%
嬰兒期喂養(yǎng)困難	30-79%
發(fā)燒	30-79%
全身性肌陣攣發(fā)作	30-79%
廣義tonic-clonic癲癇	30-79%
關(guān)節(jié)脫位	30-79%
骨量減少	30-79%
反復(fù)性骨折	30-79%
斜視	30-79%
血小板減少癥	30-79%

三．佳學(xué)基因戈謝病基因檢測大數(shù)據(jù)分析

該病在世界各地均有發(fā)病，不同群體中發(fā)病率有很大差別。據(jù)估計(jì)，全球戈謝病 I 型發(fā)病率在 1/40000~1/50000 萬左右，但在北歐猶太人(Ashkenazi Jewish)中的發(fā)病率高達(dá)1/1000；Meikle等報(bào)告澳大利亞歐裔白種人出生活嬰戈謝病發(fā)病率約為 1/57 000。在亞洲、南美洲、中東地區(qū)以及印度次大陸等地區(qū)尚無確切流行病學(xué)資料。

四．戈謝病基因的致病基因分析

此病因溶酶體中β-葡糖腦苷脂酶(β-glucocerebrosidase, GBA)編碼基因變異，致使該酶活性降低，葡糖腦苷脂(Glucocerebroside)不能被水解而聚積在細(xì)胞溶酶體中，導(dǎo)致細(xì)胞損傷或死亡。

五．戈謝病基因解碼對(duì)基因檢測的指導(dǎo)

GBA位于人體染色體1q21上，目前已發(fā)現(xiàn)GBA有400多種變異，包括點(diǎn)突變、缺失、插入、剪切位點(diǎn)突變、編碼框移動(dòng)性突變和等位基因重組等。常見的是N370S和L444P兩種突變。

六．戈謝病基因檢測與臨床診斷

根據(jù)文獻(xiàn)綜述，列出戈謝病常用診斷方法，如表2所示。

表2 戈謝病常用的實(shí)驗(yàn)室檢查方法

檢查方法	評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)
血清標(biāo)志物檢測	一些血清標(biāo)志物諸如抗酒石酸鹽的酸性磷酸酶，血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，血清鐵蛋白的升高及周血血小板減少都對(duì)戈謝病診斷有意義。
骨髓或脾臟病理活檢	骨髓或脾臟病理活檢發(fā)現(xiàn)典型的戈謝細(xì)胞可作為確診依據(jù)。
酶學(xué)檢測	β-葡糖腦苷脂酶的活性檢測成為診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”。
影像學(xué)診斷	選用T₁、T₂W1及脂肪抑制技術(shù)可正確顯示髓內(nèi)受累程度，是戈謝病骨骼病變?cè)\斷和治療評(píng)價(jià)的最佳方法。

七．戈謝病基因檢測確診后的治療及預(yù)后

以往戈謝病的治療主要為支持療法，酶替代療法(Enzyme replacement therapy，ERT)對(duì)于戈謝病治療無疑是一個(gè)重要的進(jìn)展。SRT、PCT、基因治療和細(xì)胞治療等前沿療法尚處研究階段。

表3 戈謝病治療手段

治療方法	治療標(biāo)準(zhǔn)
支持療法	貧血者被給予鐵劑或輸血治療；白細(xì)胞減少癥患者建議避免與外界接觸和服用抗生素；脾大脾功亢進(jìn)者脾部分切除以減輕癥狀；全關(guān)節(jié)置換術(shù)用于骼、膝等關(guān)節(jié)的非炎性壞死。
酶替代療法(ERT)	Ⅰ型 GD 以酶替代治療(Enzyme replacement therapy, ERT)為主，但Ⅱ型和Ⅲ型無有效的治療方法。
底物抑制劑治療 (Substrate reduction therapy, SRT)	通過減少葡糖腦苷脂合成而減少戈謝細(xì)胞的生成，其產(chǎn)品 N-丁基-1-脫氧野尻霉素(N-butyl-deoxynojirimycin)已通過 FDA以及EMEA認(rèn)證應(yīng)用于成人輕癥戈謝病患者，但是尚未批準(zhǔn)應(yīng)用于兒童。
藥理性分子伴侶治療 (Pharmacolo-gical chaperone therapy, PCT)	PCT 是一種新的正在探索的治療途徑，分子伴侶通過穩(wěn)定促進(jìn)酶的正確折疊，使酶不被分解而順利轉(zhuǎn)運(yùn)行使功能。
基因治療(Gene therapy)	近年來大量不同的病毒載體和病毒血清型包括慢病毒、腺病毒以及腺相關(guān)病毒均已用于溶酶體貯積癥的治療，特別是對(duì)神經(jīng)相關(guān)癥狀的緩解更值得關(guān)注。
細(xì)胞治療	設(shè)想是否可以取病人的皮膚培養(yǎng)誘導(dǎo) iPSc，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行修復(fù)，繼而誘導(dǎo)分化成神經(jīng)前體干細(xì)胞，重新輸入人體進(jìn)行治療，這對(duì)于神經(jīng)相關(guān)病癥的治療也是一個(gè)研究方向。