糖原累積?、裥?a href=http://deyicom.cn/tk/jiema/cexujishu/2021/31933.html>基因檢測(cè)是對(duì)英文疾病名稱為(glycogen storage disease typeⅠ、簡(jiǎn)稱為GSDⅠ的疾病進(jìn)行的各類基因檢測(cè)的總稱。基因解碼表明：該病是由于葡萄糖-6-磷酸酶系統(tǒng)缺陷所致的糖原代謝障礙性疾病，又稱Von Gierke病。葡萄糖-6-磷酸酶系統(tǒng)對(duì)于維持血糖穩(wěn)定發(fā)揮重要作用。主要有兩種亞型：GSDⅠa和GSDⅠb,GSD Ⅰa亞型（MIM 232200）因葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase, G6PC）催化亞單位先天性缺陷所致;GSDⅠb亞型(MIM 232220)因葡萄糖-6-磷酸酶轉(zhuǎn)運(yùn)體（glucose-6-phosphatase transporter, G6PT）缺陷所致。兩種亞型患者主要表現(xiàn)為生長(zhǎng)落后、肝臟腫大、空腹低血糖、高乳酸血癥、高脂血癥等。GSDⅠb患者同時(shí)有中性粒細(xì)胞數(shù)量減少和（或）反復(fù)感染癥狀。目前尚未確認(rèn)其他亞型（Ⅰc和Ⅰd)的存在。
 

GSDⅠ型的活產(chǎn)兒中發(fā)病率約為1：100 000，約占肝糖原累積病的30%，其中GSDⅠa約占80%，是肝糖原累積病中最常見類型。
 

G6PC和G6PT均為細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白，G6PT可將葡萄糖6磷酸(glucose-6-phosphate, G6P)從細(xì)胞胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，并被G6PC分解成葡萄糖和磷酸。G6PC是糖異生和糖原降解的限速酶，僅在肝臟、腎臟、小腸、胰腺等組織中表達(dá)，而G6PT在人體各種組織中均有表達(dá)，但G6PT僅在G6PC存在下轉(zhuǎn)運(yùn)G6P的功能才明顯，故兩者對(duì)維持血糖穩(wěn)定均發(fā)揮重要作用。

G6PC和G6PT先天性缺陷使糖原僅能分解到 G6P水平，糖異生途徑也受阻。當(dāng)外源性葡萄糖消耗殆盡時(shí)，血糖水平迅速下降，血糖降低使升糖激素分泌增多，過(guò)多的G6P轉(zhuǎn)化為丙酮酸的旁路亢進(jìn)，丙酮酸繼續(xù)酵解產(chǎn)生的大量乳酸；其次患者單糖和雙糖利用障礙，單糖和雙糖通過(guò)旁路代謝為乳酸，導(dǎo)致高乳酸血癥。長(zhǎng)期高乳酸血癥可導(dǎo)致生長(zhǎng)遲緩。另一方面，低血糖使脂肪大量動(dòng)員，脂肪分解的中間代謝物乙酰輔酶A、丙酮、游離脂肪酸等升高，導(dǎo)致高脂血癥、脂肪肝等，患者高甘油三酯血癥較高膽固醇血癥嚴(yán)重，據(jù)統(tǒng)計(jì)73%GSDⅠa和43%GSDⅠb均伴有嚴(yán)重甘油三酯血癥，以及VLDL、LDL等脂蛋白增高，HDL降低，這都是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，但患者并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化并不多見，其機(jī)制可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)：①患者apoE較正常人群高，apoE能將甘油三酯高通量地轉(zhuǎn)運(yùn)出血管內(nèi)皮細(xì)胞，并以膽汁酸的形式排泄；②血管清道夫—尿酸水平升高，有助于拮抗內(nèi)皮粥樣斑塊形成；③血小板凝聚功能下降。G6PC的底物G6P堆積使戊糖代謝旁路活躍，產(chǎn)生過(guò)量嘌吟，嘌吟分解產(chǎn)生大量尿酸；同時(shí)體內(nèi)其他有機(jī)酸如乳酸、丙酮酸等異常增多對(duì)尿酸在腎小管上皮的主動(dòng)分泌存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制，兩方面因素導(dǎo)致高尿酸血癥。長(zhǎng)期高尿酸血癥可對(duì)腎臟造成損害。此外，Mundy報(bào)道戊糖旁路的中間產(chǎn)物磷酸丙糖積聚，合成過(guò)量甘油二酯，蛋白激酶C信號(hào)傳導(dǎo)通路被激活，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)持續(xù)性興奮是腎功能進(jìn)行性不全原因之一。
 

典型的GSDⅠa患兒常在生后甚至出生時(shí)開始出現(xiàn)癥狀，主要表現(xiàn)為新生兒或嬰兒早期低血糖和乳酸中毒，但新生兒期因其對(duì)治療反應(yīng)良好或者很容易被控制使許多患者導(dǎo)致患者延誤診斷，嬰兒早期患者先進(jìn)癥狀可僅表現(xiàn)為嚴(yán)重的酸中毒。出生時(shí)常有肝大，肝臟腫大常進(jìn)行性腫大至平臍或入盆，但無(wú)脾臟腫大。超聲常發(fā)現(xiàn)腎臟腫大。患兒可表現(xiàn)為明顯腹部膨隆及所伴隨的脊柱前凸和步態(tài)不穩(wěn)。隨著年齡增長(zhǎng)，腹部膨隆漸好轉(zhuǎn)。患兒生長(zhǎng)落后，表現(xiàn)為勻稱性矮小。由于面頰部脂肪沉積出現(xiàn)娃娃臉表現(xiàn)，四肢肌力小，而且瘦弱。

GSDⅠa患兒低血糖癥狀常在生后3-4個(gè)月開始當(dāng)夜間吃奶減少時(shí)出現(xiàn)，表現(xiàn)為低血糖所致的易激惹、蒼白、多汗、睡眠不穩(wěn)甚至驚厥，或表現(xiàn)為清晨的嘔吐和驚厥，在喂養(yǎng)或給予葡萄糖后緩解，頻繁喂養(yǎng)可減少發(fā)作。隨著嬰兒長(zhǎng)大和活動(dòng)量增加，低血糖癥狀出現(xiàn)的頻率會(huì)增加。部分患者可導(dǎo)致驚厥和有效性神經(jīng)系統(tǒng)損傷。但多數(shù)患兒對(duì)低血糖能較好耐受，血糖甚至低到通常認(rèn)為可致驚厥的水平臨床卻無(wú)明顯異常，智力發(fā)育受累的情況并不常見，可能的原因一方面在于慢性低血糖不會(huì)導(dǎo)致血糖水平的劇烈變化和表現(xiàn)，另外還與患兒父母及本身大概能感知低血糖的耐受程度有關(guān)，也可能與腦能夠利用乳酸和酮體有關(guān)。部分患者無(wú)臨床癥狀，僅僅在偶然體檢中發(fā)現(xiàn)肝大才被診斷。多數(shù)患者喜食淀粉類食物，而且食量大。

出血也是本病的一個(gè)主要表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為鼻出血，出血量可相當(dāng)大，甚至需要外科止血和干預(yù)。原因可能與血小板功能障礙有關(guān)，檢查可發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)時(shí)間和血小板黏附功能以及膠原和血小板凝集功能缺陷。

患者也可有反復(fù)間歇性腹瀉，便次增多。這可能影響葡萄糖的吸收，但并無(wú)有研究顯示單糖、雙糖和脂肪的吸收受影響。小腸活檢并未顯示有感染。

可在臀部、肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)等處發(fā)生皮下黃色瘤，這與甘油三酯升高的程度相關(guān)。高脂血癥也可導(dǎo)致視網(wǎng)膜黃斑處分散和黃色的病變，但不影響視力。多數(shù)患者有骨質(zhì)疏松，X形腿或O形腿，甚至發(fā)生骨折。年長(zhǎng)兒可因尿酸升高出現(xiàn)腎結(jié)石、痛風(fēng)發(fā)作和皮下尿酸結(jié)節(jié)。

50%以上患者可有發(fā)育延遲和骨齡落后。成年女性患者可出現(xiàn)多囊卵巢綜合征。

諸多長(zhǎng)期并發(fā)癥中肝腺瘤惡變、進(jìn)行性腎功能不全最為突出。肝腺瘤陽(yáng)性率在低年齡組(0.6-29歲）患者中平均達(dá)22%，高年齡組（18-43歲）中可近75%。所有患者肝腺瘤首診平均年齡為15歲。近2/3患者表現(xiàn)為多發(fā)肝腺瘤，ESGSDI隨訪發(fā)現(xiàn)，只要將代謝水平控制良好，肝腺瘤可長(zhǎng)期靜止甚至縮小。肝腺瘤的患者常有嚴(yán)重的缺鐵性貧血。但肝腺瘤有惡變傾向，Nakamura報(bào)道19名727g→t純合子GSD Ⅰa患者中3例發(fā)生肝細(xì)胞癌、1例發(fā)生膽管細(xì)胞癌,7例發(fā)生肝臟腺瘤，肝細(xì)胞癌平均發(fā)生年齡48歲，肝腺瘤和肝癌患者常規(guī)生化指標(biāo)差異無(wú)顯著性。故建議定期肝臟B超監(jiān)測(cè)肝腺瘤發(fā)生。局部腺瘤病灶不能手術(shù)者和可疑惡變者可行肝臟移植。GSDⅠ患者嬰兒期腎球?yàn)V過(guò)率就有異常增高，平均13歲時(shí)31%患者可出現(xiàn)尿微量蛋白陽(yáng)性，平均16歲時(shí)13%患者可出現(xiàn)尿蛋白陽(yáng)性，大于25歲時(shí)尿微量蛋白和尿蛋白陽(yáng)性率分別達(dá)到100%和50%。長(zhǎng)期合理飲食和藥物治療，可使近端腎小管功能保持正常，但無(wú)法逆轉(zhuǎn)遠(yuǎn)端腎小管功能進(jìn)行性下降。嚴(yán)重的高甘油三酯血癥可誘發(fā)胰腺炎的發(fā)生，雖然并不導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和心血管并發(fā)癥的增加。肺動(dòng)脈高壓是嚴(yán)重而少見的并發(fā)癥，預(yù)后會(huì)很差。

GSDⅠb型患兒除上述典型的GSDⅠa特征外，常出現(xiàn)中性粒細(xì)胞和（或）單核細(xì)胞減少和功能障礙，可導(dǎo)致反復(fù)性細(xì)菌感染，口腔潰瘍，感染性腸炎（Crohn’s病）常見，77％的成人患者可表現(xiàn)為腹瀉、持續(xù)腹痛、發(fā)熱、腸道出血和肛周病變。與Ⅰa型患者不同，GSDⅠb型患者常合并脾大，尤其是那些接受人重組粒-單核細(xì)胞集落刺激因子治療的患者。
 

 1.生化異常  低血糖，血乳酸明顯升高甚至乳酸酸中毒，明顯高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥，高尿酸血癥，肝功能異常，酮尿癥的程度輕。

2.口服糖耐量試驗(yàn)  空腹測(cè)定血糖和血乳酸，給予葡萄糖2g/kg（最多50g）口服，服糖后30、60、90、120、180分鐘測(cè)定血糖和血乳酸，正常時(shí)血乳酸升高不超過(guò)20%，基礎(chǔ)值明顯升高而在服糖后血乳酸明顯下降提示GSDⅠ型。

3.胰高血糖素刺激試驗(yàn)  空腹和餐后2小時(shí)，肌注胰高血糖素30-100μg/kg，于注射后15、30、45、60分鐘測(cè)定血糖?？崭勾碳ぴ囼?yàn)，正常時(shí)45分鐘內(nèi)血糖可升高超過(guò)1.4mmol/L，而患者血糖無(wú)明顯升高，但乳酸可升高。餐后刺激試驗(yàn)，正常時(shí)可誘導(dǎo)餐后血糖進(jìn)一步升高，而GSDⅠa患者無(wú)血糖升高。

 4.肝組織活檢和酶活性測(cè)定  肝組織可見HE染色的空泡變性，PAS染色陽(yáng)性物增多，可有廣泛脂肪沉積；電鏡見胞質(zhì)糖原增多。組織酶活性降低，糖原含量增加但糖原結(jié)構(gòu)正常。由于該方法有創(chuàng)目前較少應(yīng)用。

5.外周血白細(xì)胞DNA分析，進(jìn)行基因診斷和產(chǎn)前診斷。
 

主要診斷依據(jù)是肝臟腫大、空腹低血糖、高乳酸血癥、高尿酸血癥、高脂血癥；次要診斷依據(jù)是生長(zhǎng)遲緩、娃娃臉、中心性肥胖、腹瀉、反復(fù)鼻出血。初診為GSDⅠ的患者結(jié)合有無(wú)粒細(xì)胞減低和反復(fù)感染癥狀分為Ⅰa和Ⅰb型，再分別進(jìn)行G6PC和G6PT的基因檢測(cè)，但有報(bào)道指出GSDⅠb型亦可無(wú)粒細(xì)胞減少。若基因突變檢查為陰性，GSD其他亞型的患者可有低血糖等癥狀，此時(shí)需進(jìn)行其他類型相關(guān)基因檢測(cè)或者做肝組織酶活檢才能確診。產(chǎn)前診斷必須明確先證者的兩個(gè)致病突變，一般在母親懷孕12-18周時(shí)采集絨毛或羊水進(jìn)行產(chǎn)前基因診斷。

多數(shù)患者嬰兒期可以明確診斷，典型的臨床表現(xiàn)結(jié)合特征性的實(shí)驗(yàn)室檢查多可提示糖原累積?、裥?。年齡大的患者由于對(duì)空腹低血糖的耐受性提高導(dǎo)致診斷相對(duì)困難一些。需要與其他類型的糖原累積病相鑒別，GSDⅢ型的患者空腹的乳酸和尿酸多正常，轉(zhuǎn)氨酶卻明顯高于Ⅰ型，對(duì)于Ⅵ型和Ⅸ型中的重型患者也需要進(jìn)行鑒別診斷。原發(fā)性肝臟腫瘤和肝母細(xì)胞瘤可以通過(guò)臨床和超聲及病理進(jìn)行鑒別。
 

GSDⅠ治療的總目標(biāo)是維持血糖正常，盡可能抑制低血糖所繼發(fā)的各種代謝紊亂，減少長(zhǎng)期并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量。

1.飲食治療  攝入熱量不足將不足以糾正低血糖和代謝紊亂，而治療過(guò)度則導(dǎo)致糖原過(guò)度負(fù)荷、肝大、高脂血癥和肥胖。膳食結(jié)構(gòu)上碳水化合物需占總能量的60%-65%，蛋白質(zhì)供能占10%-15%，脂肪攝入占20%-30%a，以亞油酸等不飽和脂肪酸為主。應(yīng)該限制乳糖、果糖、蔗糖等攝入，但仍應(yīng)補(bǔ)充適量水果和乳制品滿足生長(zhǎng)發(fā)育所需。

飲食治療主要通過(guò)增加進(jìn)餐次數(shù)維持血糖水平正常。只要維持血糖水平正常，高乳酸血癥、高脂血癥、高尿酸血癥可以明顯改善，并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)也大大降低。糖攝入不足則不能糾正代謝紊亂，導(dǎo)致生長(zhǎng)遲緩；而補(bǔ)充過(guò)多則加重肝糖原累積、肝大、高脂血癥和肥胖。因此需要根據(jù)生化代謝水平和實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)血糖水平，制訂個(gè)體化治療方案。1984年，Chen等提出采用生玉米淀粉（uncooked cornstarch，UCS）的飲食療法，使患者生活質(zhì)量有明顯改善。嬰兒期可每2-3小時(shí)母乳或麥芽糊精按需喂養(yǎng)，也可胃管持續(xù)鼻飼葡萄糖或者采用胃導(dǎo)管法（gastric drip feeding, GDF)將葡萄糖或葡萄糖聚合物通過(guò)胃微造瘺口注入胃腸道。9-12個(gè)月后可逐漸改用UCS替代麥芽糊精。幼兒期：UCS每次1.6g/kg，間隔4-6小時(shí)一次。學(xué)齡前和學(xué)齡期：UCS每次1.7-2.5g/kg，4-6小時(shí)一次。成人：UCS 1.7-2.5g/kg，睡前一次。白天可采用多餐飲食法，夜間可口服2-3次UCS。小于6月齡患兒因胰淀粉酶尚未成熟推薦胃導(dǎo)管法治療方法，但需行胃微造瘺術(shù)，易并發(fā)感染，故GSDⅠb宜口服UCS為主。GSDⅠa和GSDⅠb患者出現(xiàn)發(fā)熱，腹瀉，嘔吐時(shí)，需增加外源性葡萄糖攝入維持血糖濃度，經(jīng)靜脈滴注療效更佳。GSDⅠ患者對(duì)空腹耐受性低，進(jìn)食間隔時(shí)間延長(zhǎng)或過(guò)度運(yùn)動(dòng)都可能導(dǎo)致急性代謝紊亂，處理原則是盡快恢復(fù)血糖水平和糾正酸中毒。

2.輔助治療  輔助治療包括補(bǔ)充維生素（維生素D和維生素B1等）、鈣（限制牛奶攝入所致）、鐵（有貧血時(shí)）即使飲食治療很到位，高乳酸血癥、高甘油三酯血癥、高尿酸血癥仍可存在。因此，仍需結(jié)合其他治療措施改善癥狀。血甘油三酯大于10.0mmol/L應(yīng)服用降脂藥物，因魚肝油能加速脂蛋白氧化促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，故應(yīng)避免常規(guī)添加。29%患者有血尿酸升高，宜加用嘌吟抑制劑別嘌吟醇和堿化尿液制劑。微量蛋白尿若持續(xù)3個(gè)月就應(yīng)加用而管腎張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，可改善患者腎功能，血壓升高則應(yīng)加用降血壓藥物，妊娠患者應(yīng)立即停用。生長(zhǎng)發(fā)育延遲者不宜采用生長(zhǎng)激素和性激素治療，這可能影響最終成人身高。部分對(duì)飲食和藥物治療不敏感者，可行肝移植，可顯著改善代謝紊亂，但無(wú)法糾正腎臟并發(fā)癥。最近有報(bào)道肝腎共移植可獲得較滿意的療效。

GSDⅠb患者可使用人重組粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)糾正粒細(xì)胞減少，減少細(xì)菌性感染發(fā)生頻率和控制感染性腸炎，每2-3周使用一次，每次5μg/kg。G-CSF的治療需要密切監(jiān)測(cè)，注意一些意外的不良反應(yīng)：脾大、血小板減少和腎臟腫瘤，接受治療的患者應(yīng)密切觀察脾臟大小，血細(xì)胞計(jì)數(shù)和骨密度等。
 

早期飲食治療可以有效降低致死和致殘率，多數(shù)患者可以通過(guò)治療過(guò)正常人生活。如果血糖能夠維持在正常水平，除了血脂外的多數(shù)代謝和臨床指標(biāo)能夠獲得明顯改善，肝臟腺瘤發(fā)生率明顯減低，但腎臟病變不能避免。在治療反應(yīng)不理想或者持續(xù)矮小的患者可能需要做肝移植或肝腎聯(lián)合移植。GSDⅠb患者由于反復(fù)感染和腸炎，代謝指標(biāo)的控制會(huì)更困難。

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