糖原累積?、笮?a href=http://deyicom.cn/tk/jiema/cexujishu/2021/31933.html>基因檢測是對英文疾病名稱為glycogen storage disease Ⅲ，簡稱為GSDⅢ，又叫做cori disease的疾病進行的各種基因檢測的總稱。該病的OMIM是232400?；蚪獯a表明，糖原累積?、笮褪怯捎谔窃撝福╣lycogendebrancher enzyme）缺陷引起，可分成a、b、c、d等四個亞型。Ⅲ a型約占85%，肝臟和肌肉均受累；15％約占Ⅲb型，僅肝臟受累；其余兩個類型罕見。GSDⅢ患者在嬰兒和兒童期以肝大和空腹低血糖為主要表現(xiàn)，但青春期后肝臟癥狀和低血糖明顯減輕，而肌肉無力和（或）心肌病變逐漸出現(xiàn)并進行性加重，表現(xiàn)為進行性肌無力、肌萎縮、心肌病、心室肥大和心功能衰竭等。
 

根據(jù)佳學基因的長期大量對糖原累積病基因檢測的結查分析，該病的發(fā)病率為1：25 600到1：100 000，之間。Ⅲ型約占已經(jīng)分型明確的糖原累積病十余個類型中的25％，是除Ⅰ型外患者最多的一種類型。
 

糖原主鏈是以α-1,4糖苷鍵連接，分支則以α-1,6糖苷鍵連接到主鏈上。在糖原分解過程中，在糖原磷酸化酶作用下分解下1個葡萄糖基，生成1-磷酸葡萄糖。磷酸化酶只能分解α-1，4糖苷鍵，對α-1，6糖苷鍵無分解作用。當糖鏈上的葡萄糖基逐個磷酸水解至離分支點約4個葡萄糖基時，磷酸化酶不能再發(fā)揮作用。這時需要脫支酶的葡聚糖轉移酶活性將3個葡萄糖基轉移到鄰近糖鏈的末端，仍以α-1，4糖苷鍵連接。剩下一個以α-1，6糖苷鍵與糖鏈形成分支的糖基被脫支酶的α-1，6葡萄糖苷酶水解成游離葡萄糖。除去分支后，磷酸化酶即能繼續(xù)發(fā)揮作用，糖原分解得以繼續(xù)。GSD Ⅲ型患者糖原分解過程中由于脫支酶活性的缺乏，糖原鏈除去分支過程受阻斷，磷酸化酶無法繼續(xù)發(fā)揮作用，支鏈糖原大量堆積于肝臟、肌肉組織，而出現(xiàn)相應組織受累表現(xiàn)如肝大、肌肉酸痛、肌萎縮、肌無力、心肌肥厚。過去認為由于磷酸化酶能分解α-1，4糖苷鍵，糖原分解仍能生成少量的游離葡萄糖，并且GSDⅢ型患者仍能通過糖異生途徑獲得葡萄糖，所以Ⅲ型患者臨床癥狀較Ⅰ型患者為輕。但目前有學者認為，GSD Ⅲ型患者的低血糖發(fā)作甚至可能比Ⅰ型患者更嚴重，可導致昏迷甚至腦損傷及死亡。由于不能充分動員肝糖原維持血糖供能，促進了脂肪的β氧化，出現(xiàn)高脂血癥、高膽固醇血癥。當酮體生成超過肝外組織利用的能力，引起血中酮體升高，引起酮尿。GSDⅢ患者葡萄糖-6-磷酸酶活性及其轉運是正常的，因而患者的血乳酸及尿酸水平常正常的。GSDⅢ型患者糖酵解途徑受抑制，且乳酸糖異生途徑正常，低血糖時機體糖異生活躍，所以GSDⅢ型患者的血乳酸維持在基本正常水平。但仍有一些GSDⅢ型患者出現(xiàn)無法解釋的血乳酸和尿酸的輕度升高。機制尚不清楚。
 

AGL基因定位于染色體1p21，DNA全長85kb，包含35個外顯子。根據(jù)不同剪切起始點，AGL基因至少可形成6種剪切異構體，其中異構體1在各種組織中表達最廣泛，編碼分子量為160kD的1532個氨基酸的單體可溶性蛋白。該蛋白有兩個獨立的活性位點，分別發(fā)揮α-1,4葡萄糖基轉移酶和淀粉1,6-葡萄糖苷酶作用。AGL基因突變有顯著的異質性，目前國外已報道的脫支酶基因已經(jīng)有90余種不同的突變，大部分是無義、錯義、缺失、插入和剪切突變以無義突變最為多見。不同種族同地理來源的人群有不同的突變類型。在亞洲人的報道中，IVS14+1G>T現(xiàn)次數(shù)較多，推測此突變可能為亞洲地區(qū)較為常見的突變。在國內(nèi)外報道的突變中，有的是不同亞型所特有，如發(fā)生在外顯子3的Q6X、17de1AG為GSD Ⅲ b型的特異突變位點，有的突變卻是在a、b型中均有報道如R864X、R1228X、p.W1327X。
 

GSDⅢ型患者的臨床表常與GSDⅠ型臨床表現(xiàn)類似但較輕?？杀憩F(xiàn)為肝大、低血糖、高脂血癥、矮小。低血糖和高脂血癥常見，但與Ⅰ型GSD不同，可有輕度脾大，但腎臟大小正常。

GSD Ⅲ型患者低血糖表現(xiàn)常不顯著，但空腹血糖常輕度降低，部分患者尤其是嬰兒期可有嚴重低血糖甚至昏迷。部分患者可有低血糖所致的智力發(fā)育落后。10歲以后空腹血糖逐漸升高，多數(shù)成人可以耐受空腹。雖然患者空腹所致酮尿癥，但多不至于引起酮癥酸中毒。大部分Ⅲ型患者隨著年齡增長，肝大會逐漸改善，青春期或成人后肝臟大小可正常，但長期并發(fā)癥如肝纖維化、肝硬化、肝功衰竭、肝腺瘤、肝細胞癌均有報道，但研究發(fā)現(xiàn)44例Ⅲ型患者30歲以后僅2例因肝衰需要肝移植。GSD Ⅲ型患者生長發(fā)育可以有效正常，但也有部分患者有明顯矮小。也有腎小管酸中毒的報道。

GSDⅢ型患者空腹12小時后可出現(xiàn)脂肪酸分解代謝增強和酮體生成增多。患者血脂會升高，但升高程度不如Ⅰ型。隨著年齡增長血脂趨于下降，一般不會發(fā)生黃色瘤，肝酶升高和酮癥較Ⅰ型更加明顯，但血乳酸和尿酸水平正常或輕度升高。患者肝酶升高的情況也會隨年齡而減輕。

遲發(fā)性肌病在GSD Ⅲa型患者比較多見，肌病除了表現(xiàn)為肌無力外，還可表現(xiàn)為肌張力低和肌肉萎縮?；颊唠m不能耐受劇烈運動，但常無肌肉痙攣和肌紅蛋白尿現(xiàn)象。部分患者在兒童期肌無力癥狀較輕，到30-40歲出現(xiàn)進行性肌無力，并隨年齡的增長而惡化。肌電圖可有肌肉纖顫的肌源性病變，神經(jīng)傳導速度正常。血清肌酸激酶水平常升高，肌酸激酶升高用來判斷肌肉是否受累，但正常不能有效排除肌肉該酶缺陷?？捎羞M行性胸部和脊柱畸形。也有部分患者有肌束震顫提示有運動神經(jīng)元疾病和周圍神經(jīng)病變。

患者也可有心肌病表現(xiàn)，雖然心電圖和心臟彩超常發(fā)現(xiàn)有雙心室肥厚，卻罕見心臟癥狀。30歲后患者心臟受累的癥狀會變得更為突出，也有充血性心力衰竭、呼吸困難、胸痛和猝死的報道。雖本病也有多囊卵巢的報道，但并不影響患者的受孕。
 

 1.生化異常  低血糖、血脂升高，肝功能異常，血清肌酸激酶升高，血乳酸和尿酸水平多正?；蜉p度升高。

2.口服糖耐量試驗  空腹測定血糖和血乳酸，給予葡萄糖2g/kg（最多50g）口服，服糖后30、60、90、120、180分鐘測定血糖和血乳酸，血乳酸可輕度升高。

3.胰高血糖素刺激試驗  空腹和餐后2小時，肌注胰高血糖素30-100μg/kg，于注射后15、30、45、60分鐘測定血糖?？崭勾碳ぴ囼?，正常時45分鐘內(nèi)血糖可升高超過1.4mmol/L，而患者血糖無明顯升高。餐后刺激試驗可誘導餐后血糖進一步升高。

4.肝組織活檢和酶活性測定  肝組織光鏡可見PAS染色陽性物增多；肝臟組織學變化為特征性的普遍性肝細胞擴張和纖維間隔，存在肝纖維化和脂肪變性少是與Ⅰ型相鑒別之點，電鏡見胞質糖原增多。

5．外周血白細胞DNA分析，進行基因診斷。家庭如需生育第二胎，可進行產(chǎn)前基因診斷。
 

肝大，空腹酮性低血糖和肝酶升高及CK升高均為GSDⅢ型的特點，但患者CK也可不升高。血乳酸正常和天冬氨酸氨基轉移酶和丙氨酸氨基轉移酶升高為本病的診斷線索。胰高血糖素刺激試驗可進一步輔助診斷。AGL基因分析可明確診斷。

鑒別診斷主要包括與其他類型糖原累積病相鑒別，青少年后以肌病為主要表現(xiàn)的患者需要與其他代謝性肌病的病因相鑒別。
 

增加進餐次數(shù)和生玉米淀粉飲食治療在嬰兒和兒童早期是GSD Ⅲ維持血糖正常的重要手段。嬰兒期主要治療為高蛋白飲食和頻繁喂養(yǎng)（每3-4小時一次）以盡力做到血糖在正常范圍，少數(shù)患者需要夜間胃管喂養(yǎng)。由于果糖和乳糖能夠利用，故無需給予特殊配方奶。一歲左右時開始可每天給予4次生玉米淀粉，每次1-2g/kg以維持血糖正常，同時推薦蛋白攝入量為3g/(kg·d）。由于Ⅲ型蛋白質經(jīng)糖異生產(chǎn)生葡萄糖的通路是正常的，生長遲緩和肌病患者可進行高蛋白飲食（蛋白可達每天總熱量20%-25%，碳水化合物達40%-50%），有報道高蛋白或口服丙氨酸〔0.25-2.0g/ (kg · d）〕可以明顯改善肌肉癥狀。對嚴重肝纖維化、肝衰竭和肝癌的患者可行肝移植，但肝移植會加重肌病和心肌病。
 

1．避免近親結婚。

2.對有先癥者病史的家庭，產(chǎn)前咨詢及產(chǎn)前診斷是一項重要措施。對有本病家族史的夫婦及先證者可進行DNA分析，家族成員DNA分析也可檢出雜合子攜帶者，進行遺傳咨詢。再次妊娠可進行產(chǎn)前診斷。

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