鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥基因檢測是對英文疾病名稱為orniithine  transcarbamylase deficiency的疾病進(jìn)行的各類基因檢測的總稱。該病簡寫為OTCD,OMIM代碼為311250?；蚪獯a表明，鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥是因鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶基因突變導(dǎo)致的一種以高氨血癥為主要表現(xiàn)的遺傳性代謝病，又稱“高氨血癥2型”?；颊咧饕新园敝卸炯爸悄馨l(fā)育遲緩，肝細(xì)胞活檢OTC活性極低。

根據(jù)佳學(xué)基因長期進(jìn)行的鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥基因檢測得到的大數(shù)據(jù)表明，鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥是尿素循環(huán)障礙中最常見的類型，平均發(fā)病率約為7.1/10萬，男女發(fā)病率大致相同，具有種族和地區(qū)差異。美國約為5.9/10萬，日本約為1.3/10萬，芬蘭約為1.6/10萬，意大利約為1.4/10萬。
 

OTC是一種線粒體酶，僅在肝臟和小腸黏膜細(xì)胞中表達(dá)，在細(xì)胞質(zhì)中合成，然后轉(zhuǎn)入線粒體，在線粒體中催化鳥氨酸與氨甲酸磷酸反應(yīng)生成瓜氨酸，后者被轉(zhuǎn)運(yùn)到胞質(zhì)，繼續(xù)參與尿素循環(huán)的其他生化反應(yīng)。

OTCD是因編碼OTC的基因發(fā)生突變，導(dǎo)致OTC活性喪失或低下，瓜氨酸合成受阻，尿素循環(huán)中斷，因而出現(xiàn)血氨增高、低瓜氨酸血癥；另一方面，線粒體中大量氨甲酰磷酸溢入胞質(zhì)，增加了嘧啶的生物合成，導(dǎo)致磷酸核糖焦磷酸耗竭，抑制了乳清酸磷酸核糖焦磷酸轉(zhuǎn)移酶活性及其催化的反應(yīng)，最終導(dǎo)致乳清酸蓄積，過量的乳清酸隨尿液排出致尿乳清酸排泄增加。NH3對神經(jīng)系統(tǒng)有較大毒性，干擾腦細(xì)胞的能量代謝，可引起腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)減少，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)增多，是該病患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的基礎(chǔ)。
 

OTCD屬X連鎖不有效顯性遺傳， 具有顯性基因的女性純合子和男性半合子發(fā)病，雜合子女性攜帶者也有發(fā)病，但臨床表現(xiàn)一般較男性輕。致病基因OTC定位于Xp2.1，全長約73kb,包含10個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子，編碼354個(gè)氨基酸，經(jīng)轉(zhuǎn)錄后修飾形成含322個(gè)氨基酸的鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶。該基因絕大部分在肝臟表達(dá)，很小一部分在小腸黏膜中表達(dá)。自Horwich等和Hata等對OTC基因進(jìn)行克隆和測序成功以來，國外學(xué)者OTC基因突變進(jìn)行了大量研究，目前已報(bào)道了400多種突變和29個(gè)多態(tài)位點(diǎn)，其中約84%的突變類型為單個(gè)堿基的替代突變，12%為小片段缺失或插入突變，4%為大片段缺失突變。42%的突變與新生兒期發(fā)病有關(guān)，21％突變與遲發(fā)類型有關(guān)，37%突變與女性發(fā)病有關(guān)。國外許多研究表明，盡管OTC基因突變分布于整個(gè)編碼序列，但突變往往集中于已知的有功能的區(qū)域，如90-94密碼子（氨甲酰磷酸鹽結(jié)合區(qū)域）、302-395密碼子（鳥氨酸結(jié)合位點(diǎn)）等。此外，OTC基因突變具有明顯的家族性和地域性，不同家族和地區(qū)的突變熱點(diǎn)不同，而不同的突變類型可能對患者的臨床表現(xiàn)產(chǎn)生一定影響。OTC基因突變的位點(diǎn)與OTCD起病年齡和病情嚴(yán)重程度有一定聯(lián)系，突變位于蛋白質(zhì)表面或者遠(yuǎn)離活性位點(diǎn)時(shí)，引起酶活性部分喪失，起病年齡較晚，癥狀較輕，而突變位于蛋白質(zhì)內(nèi)部或者活性位點(diǎn)時(shí)，引起酶活性大部分甚至有效喪失，往往在新生兒時(shí)期發(fā)病，癥狀重。如OTC基因的第8外顯子的第785個(gè)堿基置換(785C→T),使262編碼區(qū)發(fā)生錯(cuò)義突變，蘇氨酸突變?yōu)楫惲涟彼?，僅影響了OTC與鳥氨酸（底物）的結(jié)合。國外文獻(xiàn)報(bào)道該突變患者多為遲發(fā)型，臨床癥狀較輕。而OTC基因第5外顯子上的516C→G純合突變引起酶內(nèi)部結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象發(fā)生改變，酶很難與鳥氨酸結(jié)合，酶的活性幾乎喪失，具有該突變的患者常表現(xiàn)為新生兒期起病，癥狀較重。
 

患者可于任何年齡發(fā)病，主要表現(xiàn)為高氨血癥的一系列癥狀，血氨水平、酶活性缺失程度和基因型決定臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度。主要分為兩型：新生兒期急性起病型和遲發(fā)型。大多數(shù)男性雜合子患者由于肝細(xì)胞內(nèi)OTC酶活性缺乏，常于新生兒期發(fā)病，病情兇險(xiǎn)，多表現(xiàn)為生后數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)并迅速進(jìn)展的代謝性腦病?；純撼錾鷷r(shí)可無異常，數(shù)天內(nèi)開始出現(xiàn)易激惹、喂養(yǎng)困難、呼吸急促和昏睡等表現(xiàn)，并迅速發(fā)展為痙攣、昏迷和呼吸衰竭，若不及時(shí)治療，常在1周內(nèi)死亡，幸存者多遺留嚴(yán)重的智力損害。部分患兒表現(xiàn)為遲發(fā)型．多于嬰幼兒期起病，癥狀相對較輕，臨床表現(xiàn)多樣，如肝大、反反復(fù)作的癲癇、生長發(fā)育障礙及行為異常等；兒童和成人期發(fā)病者常表現(xiàn)為慢性神經(jīng)系統(tǒng)損傷，以各種行為異常、精神錯(cuò)亂、煩躁易怒和發(fā)作性嘔吐為特征。環(huán)境應(yīng)激、丙戊酸、高蛋白攝入和慢性疾病等因素會誘發(fā)間歇的高氨血癥發(fā)作。

雜合子女性攜帶者多數(shù)終身無癥狀，少數(shù)發(fā)病，發(fā)病年齡及臨床表現(xiàn)個(gè)體差異性明顯，與基因突變類型、等位基因異質(zhì)性及攜帶突變基因的X染色體的殘存活性有關(guān)。既可表現(xiàn)為嚴(yán)重的新生兒期急性起病型，又可表現(xiàn)為成年期發(fā)病型，大多數(shù)初次發(fā)病之前并無特異性癥狀，或僅表現(xiàn)為厭食高蛋白質(zhì)食物，常以發(fā)作性嘔吐、癲癇和腦水腫等起病，極少數(shù)以急性肝衰竭為先進(jìn)癥狀。發(fā)熱、饑餓、高蛋白飲食、感染、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，由于肌肉蛋白分解增加，可能導(dǎo)致患者高氨血癥的急性發(fā)作。
 

1.常規(guī)檢查  血氨升高（正常血氨水平<33μmol/L）。新生兒期起病的OTCD患兒急性發(fā)病時(shí)血氨水平常超過300μmol/L，并可繼續(xù)增高。遲發(fā)型患者及有癥狀的女性雜合子攜帶者，在高氨血癥發(fā)作時(shí)氨水平多高于15μmol/L，發(fā)作間期病情緩解時(shí)則可恢復(fù)正常。

2.尿有機(jī)酸檢測  氣相色譜質(zhì)譜檢測尿乳清酸排出明顯增加（正常時(shí)<5μmol/mol 肌酐)。

3.血氨基酸測定  血瓜氨酸水平降低，谷氨酸水平增高，部分患者血瓜氨酸水平正常。

4.酶活性分析及基因突變分析  鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶在肝組織和小腸黏膜中表達(dá)，因此酶活性分析有助于診斷，通常男性患者及女性發(fā)病者酶活性為正常人的5%-25%?；蛲蛔兎治鲇兄谠\斷及與CPS的鑒別診斷，能夠發(fā)現(xiàn)雜合子女性和無癥狀的男性患者。部分患者為自發(fā)突變，非遺傳于母親。

1.診斷 OTCD的診斷主要依據(jù)臨床癥狀、生化檢測、血氨基酸及尿有機(jī)酸分析測定等結(jié)果進(jìn)行綜合分析確定。血氨測定是早期診斷的關(guān)鍵。臨床上，對具有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及肝損害，血氨水平升高，尿氣相色譜質(zhì)譜有機(jī)酸分析可見尿乳清酸排出增多，血氨基酸分析谷氨酸水平亦升高，精氨酸及瓜氨酸水平降低，影像學(xué)檢查有腦水腫或腦萎縮等改變者，應(yīng)高度懷疑OTCD。血氨增高、血瓜氨酸降低、尿乳清酸增高可確診此病。若血瓜氨酸及尿乳清酸正常，則需要肝細(xì)胞活檢酶學(xué)測定及外周血基因突變分析，確診此病。

2.鑒別診斷  本病需要與其他引起高氨血癥的疾病鑒別，如尿素循環(huán)障礙中其他疾病，包括氨甲酰磷酸合成酶缺乏癥、精氨酸缺乏癥、精氨酰琥珀酸合成酶缺乏癥等；有機(jī)酸血癥，如丙酸血癥、甲基丙二酸血癥及多種羧化酶缺乏癥等；脂肪酸氧化代謝病，如中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥及原發(fā)性肉堿缺乏癥等，會出現(xiàn)血氨升高。此外，感染、Reye綜合征、肝病等會導(dǎo)致血氨升高或暫時(shí)升高。詳細(xì)的病史和實(shí)驗(yàn)室檢查包括反復(fù)的血氨測定、血氨基酸、?；鈮A及尿乳清酸、有機(jī)酸檢測有助于鑒別。

由于多數(shù)患者以肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)損害為主，臨床表現(xiàn)無特異性，易被誤診為消化系統(tǒng)疾病、膿毒血癥、其他精神疾病及腦炎等，應(yīng)注意鑒別。女性雜合子攜帶者可有蛋白質(zhì)不耐受等表現(xiàn)，需與食物過敏鑒別。
 

目前該病尚無有效治療方法，主要的治療方法是飲食控制，減少蛋白質(zhì)攝入，降低血氨產(chǎn)生，利用藥物促進(jìn)血氨的代謝。

1.急癥治療  患者出現(xiàn)進(jìn)行性腦病和高氨血癥（血氨>200μmol/L）時(shí)需耍給予緊急治療。

(1)清除體內(nèi)毒性產(chǎn)物：靜脈應(yīng)用苯甲酸鈉(0.25g/kg）或苯丁酸鈉(0.25g/kg)及精氨酸(0.36g/kg)等降氨藥物，左旋肉堿100mg/kg。血氨超過500μmmol/L需要血液透析或腹膜透析治療。

(2)抑制NH3生成：立即停止蛋白質(zhì)攝入，禁食蛋白質(zhì)48小時(shí)；盡力做到能量供給，可口服10%-20%的葡萄糖水，嚴(yán)重者可經(jīng)靜脈輸注，若血糖升高可應(yīng)用胰島素。為減少腸道產(chǎn)氨，應(yīng)注意通便，或給予適量抗生素口服，抑制腸道細(xì)菌的繁殖。

(3)糾正電解質(zhì)紊亂，維持酸堿平衡：密切監(jiān)測病情變化，預(yù)防患兒脫水、電解質(zhì)紊亂水平、去除誘因，丙戊酸鈉、阿司匹林等藥物可能誘發(fā)或加重高氨血癥，治療應(yīng)避免使用。

 2.長期治療  主要以低蛋自飲食治療為主，盡力做到熱量供給，減少氨的生成；同時(shí)予降氨藥物應(yīng)用，并補(bǔ)充精氨酸及瓜氨酸；藥物不能控制的高氨血癥，則需進(jìn)行透析治療及肝移植等。具體方法如下：

(1)飲食治療：低蛋白質(zhì)、高熱量飲食，減少氨的產(chǎn)生。具體的蛋白質(zhì)攝入量主要依據(jù)患者年齡和疾病嚴(yán)重程度而定。目標(biāo)是既能糾正患者的生化異常，又能滿足其生長發(fā)育所需營養(yǎng)。急性發(fā)作期則需禁食蛋白質(zhì)48小時(shí)。

(2）藥物降氨：利用旁路代謝途徑，促進(jìn)氨的排出。常用的藥物有苯甲酸鈉、苯丁酸鈉、精氨酸及瓜氨酸等，口服或靜脈應(yīng)用均可。苯甲酸鈉和苯丁酸鈉用量通常均為250mg/ (kg·d),急性發(fā)病時(shí)可分別增加到500mg/ (kg·d)和600mg/ (kg·d );精氨酸及瓜氨酸劑量為100-250mg/(kg·d)。由于苯甲酸鈉和苯乙酸鈉可引起體內(nèi)肉堿缺乏，故患者需補(bǔ)充左旋肉堿，用量為50-100mg/(kg·d)。

 3．血液透析或腹膜透析  若藥物不能有效控制患者血氨水平，則應(yīng)考慮盡快進(jìn)行透析治療。

 4.活體肝移植治療  前述各種辦法并不能從根本上解決患者的高氨血癥，要有效治療OTCD患者，最有效的方法是進(jìn)行肝移植?；铙w肝移植可糾正患者的尿素循環(huán)障礙，明顯降低血氨水平，極大改善患者的生活質(zhì)量，但不能逆轉(zhuǎn)已經(jīng)發(fā)生的神經(jīng)系統(tǒng)損傷。
 

1.避免近親結(jié)婚。

 2.產(chǎn)前診斷  對于先證者基因突變已經(jīng)證實(shí)者的母親再次妊娠時(shí)，可行產(chǎn)前基因診斷，判斷胎兒是否為OTCD基因攜帶者。對有本病家族史的夫婦及先證者可進(jìn)行DNA分析，并對其胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。家族成員DNA分析也可檢出雜合子攜帶者。

3.新生兒疾病篩查  可及早發(fā)現(xiàn)OTCD患兒，盡早開始治療，防止發(fā)生智力低下。但部分患兒，在出生后10天內(nèi)血瓜氨酸水平并不低，故新生兒篩查血瓜氨酸正常，并不能排除此病。

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