【佳學(xué)基因檢測(cè)】精神分裂癥基因檢測(cè)

精神分裂癥基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

隨著后基因組時(shí)代的到來(lái)，新技術(shù)為診斷和個(gè)性化治療創(chuàng)造了非凡的可能性，改變了當(dāng)今的醫(yī)學(xué)?！毒穹至寻Y基因檢測(cè)》以醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和臨床精神病學(xué)為基礎(chǔ)，旨在成為新興基因組技術(shù)作為精神病學(xué)診斷工具的當(dāng)前和未來(lái)潛在應(yīng)用的綜合信息來(lái)源，超越了傳統(tǒng)的患者方法概念。《精神分裂癥基因檢測(cè)》介紹了選定的方法，從當(dāng)前使用的技術(shù)（下一代測(cè)序 (NGS) 和微陣列）開(kāi)始，然后是較新的選項(xiàng)（反向表型分析）。接下來(lái)，精神分裂癥的致病基因鑒定和個(gè)性化治療基因檢測(cè)以新的角度描述一個(gè)舊概念（內(nèi)表型），隨后提出一種復(fù)雜的方法（基因網(wǎng)絡(luò)），最后是一個(gè)新興領(lǐng)域（計(jì)算精神病學(xué)）?！毒穹至寻Y基因檢測(cè)》進(jìn)一步討論了將基因組研究轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)世界患者評(píng)估所面臨的挑戰(zhàn)和障礙。精神分裂癥的致病基因鑒定和個(gè)性化治療基因檢測(cè)強(qiáng)調(diào)，只有范式轉(zhuǎn)變才能給精神病學(xué)實(shí)踐帶來(lái)根本性的變化，從而解開(kāi)精神疾病的復(fù)雜性。如上所述，所有診斷方法都旨在揭示系統(tǒng)的完整性，包括復(fù)雜結(jié)構(gòu)中的多種關(guān)系。綜合系統(tǒng)方法提供了將遺傳背景與特定疾病實(shí)體聯(lián)系起來(lái)的新機(jī)會(huì)，或者同時(shí)與癥狀聯(lián)系起來(lái)，而不管診斷如何。為了推動(dòng)該領(lǐng)域的發(fā)展，精神分裂癥的致病基因鑒定和個(gè)性化治療基因檢測(cè)建議跨學(xué)科共同努力，提供一個(gè)診斷平臺(tái)，該平臺(tái)在復(fù)雜性精神疾病的遺傳發(fā)病機(jī)制的一般層面上運(yùn)作，而不是在特定疾病的個(gè)體層面上運(yùn)作。

精神分裂癥的正確診斷和治療為什么需要基因檢測(cè)？

了解精神疾病的遺傳基礎(chǔ)有望對(duì)這些疾病的分類(lèi)和管理產(chǎn)生重大影響。所有主要的精神疾病，例如精神分裂癥 (SCZ)、雙相情感障礙、強(qiáng)迫癥 (OCD)、重度抑郁癥 (MDD)、焦慮癥 (AD)、自閉癥和注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD)，在遺傳上都是復(fù)雜的。精神特征的多基因結(jié)構(gòu)由各種相互作用的因素組合決定，例如多種常見(jiàn)和罕見(jiàn)的單核苷酸多態(tài)性 (SNP)、小插入缺失、拷貝數(shù)變異 (CNV) 和大型染色體重排。精神病基因組學(xué)聯(lián)盟( PGC)是精神病學(xué)歷史上最大的科學(xué)網(wǎng)絡(luò)，它利用全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 數(shù)據(jù)證明，精神疾病的遺傳性很大一部分可歸因于常見(jiàn)遺傳變異的總體效應(yīng)。與傳統(tǒng)的候選基因研究方法相比，只有全基因組方法才能至少部分地解開(kāi)復(fù)雜的遺傳結(jié)構(gòu)，并深入了解精神疾病的生物學(xué)背景。美國(guó)國(guó)立精神衛(wèi)生研究所 (NIMH) 致力于制定出色的研究策略，以縱觀人類(lèi)基因組，促進(jìn)精神疾病預(yù)防和管理的快速進(jìn)展。盡管如此，盡管全基因組方法取得了成功，但目前利用這些結(jié)果修改當(dāng)前診斷策略的臨床實(shí)踐仍然有限。正在進(jìn)行的大型項(xiàng)目正在努力創(chuàng)建可能影響精神病學(xué)常規(guī)臨床實(shí)踐的診斷性基因測(cè)試。然而，神經(jīng)科學(xué)因其在這方面的過(guò)度雄心勃勃的主張而受到廣泛批評(píng)，因?yàn)榛隗w征和癥狀的精神病學(xué)與神經(jīng)生物學(xué)發(fā)現(xiàn)之間存在無(wú)法解釋的差異。因此，精神病學(xué)核心缺乏科學(xué)有效性，影響了對(duì)精神障礙進(jìn)行精確科學(xué)測(cè)試的潛在前景，而這些測(cè)試可以廣泛應(yīng)用于臨床護(hù)理。

精神疾病什么時(shí)候依賴基于臨床觀察的診斷還是基于基因診斷？

目前，精神疾病是通過(guò)收集癥狀和觀察到的臨床表型來(lái)分類(lèi)的，如《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第五版（DSM-5）（www.dsm5.org）所述，因缺乏生物學(xué)基礎(chǔ)而受到嚴(yán)厲批評(píng)。將癥狀分配到特定診斷類(lèi)別的困難因多種因素而變得更加復(fù)雜，例如患者能否始終如一地用言語(yǔ)表達(dá)自己的經(jīng)歷以及醫(yī)療專業(yè)人員的感知能力。由于 DSM-5 缺乏科學(xué)有效性，源自 19 世紀(jì)的描述性 DSM 類(lèi)別不能作為精神病實(shí)體分子分類(lèi)的基準(zhǔn)。另一方面，迄今為止的基因組研究還未能提出任何替代系統(tǒng)，并且精神疾病的遺傳傾向往往會(huì)跨越這些描述性類(lèi)別。為了進(jìn)一步探索精神障礙之間的分子重疊，NIMH 啟動(dòng)了研究領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn) (RDoC) 計(jì)劃。 RDoC 的主要目標(biāo)是根據(jù)生物學(xué)背景和人類(lèi)行為為主要精神病特征開(kāi)發(fā)一個(gè)新框架（www.nimh.nih.gov/research-priorities/rdoc/index.shtml）。RDoC試圖將表現(xiàn)型與潛在的生物學(xué)結(jié)構(gòu)以及當(dāng)前 DSM-5 分類(lèi)法中的遺傳傾向聯(lián)系起來(lái)。由于這些疾病的共病現(xiàn)象十分普遍，診斷標(biāo)準(zhǔn)和描述性特征重疊，這進(jìn)一步強(qiáng)化了了對(duì)疾病特異性基因測(cè)試的需要。此外，在臨床現(xiàn)實(shí)中，精神疾病的明確定義正被大范圍的疾病所取代。關(guān)于基于遺傳標(biāo)記的精神疾病新分類(lèi)法的爭(zhēng)論仍在繼續(xù)，最終希望能夠開(kāi)發(fā)出一種基于生物學(xué)的這些疾病的診斷系統(tǒng)。

目前精神病學(xué)中的診斷基因檢測(cè)

目前，精神病診斷測(cè)試的唯一真正機(jī)會(huì)是在一些臨床情況下用于補(bǔ)充診斷過(guò)程：

預(yù)測(cè)藥物的反應(yīng)或副作用。藥物遺傳學(xué)標(biāo)記可以支持精神病學(xué)的治療決策，從而降低治療失敗和嚴(yán)重副作用的風(fēng)險(xiǎn)。目前，CYP450 測(cè)試使用的新指南已經(jīng)發(fā)布（www.pharmgkb.org）。

不包括與精神狀況類(lèi)似或引起精神疾病特定癥狀的疾病（即某些神經(jīng)代謝或神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥和其他儲(chǔ)存障礙、卟啉癥）。

確認(rèn)診斷或支持治療選擇。然而，目前只有少數(shù)此類(lèi)檢測(cè)被使用（例如，脆性 X 綜合征、苯丙酮尿癥、唐氏綜合征和22q11缺失綜合征）。檢測(cè)罕見(jiàn)致病變異可能為攜帶者提供個(gè)性化護(hù)理的新可能性。

檢測(cè)與重大精神疾病高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的變異，盡管這種可能性存在爭(zhēng)議?；蚪獯a表明組合各種測(cè)試的結(jié)果是有助于確定總體風(fēng)險(xiǎn)或影響治療決策。目前，尋找對(duì)大腦功能至關(guān)重要的基因中的新生罕見(jiàn)和破壞性突變，特別是在極端表型和有多名受影響成員的家族中，表明這是一種有效的方法。

新一代測(cè)序

目前，新一代測(cè)序 (NGS) 為全球識(shí)別影響大腦功能的基因做出了貢獻(xiàn)。全外顯子組測(cè)序 (WES) 比單基因檢測(cè)更有利于識(shí)別復(fù)雜的精神疾病特征，因?yàn)樗梢酝瑫r(shí)分析數(shù)千個(gè)基因的編碼區(qū)。與傳統(tǒng)的基因檢測(cè)相比，NGS 為精神疾病的遺傳基礎(chǔ)提供了新的見(jiàn)解，因?yàn)樵摷夹g(shù)可以揭示大量且多樣的變異。目前，NGS 檢測(cè)可用于：

神經(jīng)發(fā)育障礙，

早發(fā)性神經(jīng)精神疾病，

沒(méi)有任何相關(guān)精神疾病家族史的患者（尋找新生變異），

有嚴(yán)重精神疾病史的家庭成員（尋找傳播的變異）。

外顯子組測(cè)序可能發(fā)現(xiàn)與罕見(jiàn)疾病和復(fù)雜性狀相關(guān)的遺傳缺陷，特別是當(dāng)它與外顯子組側(cè)翼非編碼區(qū)域測(cè)序相結(jié)合時(shí)。結(jié)果分析應(yīng)參考可用的已發(fā)表數(shù)據(jù)。目前， NGS臨床應(yīng)用的一個(gè)關(guān)鍵信息是在數(shù)據(jù)解釋過(guò)程中需要準(zhǔn)確和謹(jǐn)慎。必須使用基因組數(shù)據(jù)庫(kù)并進(jìn)行適當(dāng)?shù)纳镄畔W(xué)分析。此外，在不確定的病例中解釋結(jié)果時(shí)，進(jìn)行蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析和非常規(guī)功能研究也很重要。此外，必須向患者及其家屬說(shuō)明數(shù)據(jù)解釋的復(fù)雜性。

精神病學(xué)中的微陣列檢測(cè)

目前，NGS 已成為有關(guān)單核苷酸變異的空前信息來(lái)源，而基于微陣列的比較基因組雜交技術(shù)以及細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)仍然是檢測(cè)結(jié)構(gòu)變異（即從 >1000 bp 到涉及兆堿基的 DNA 的變異）的分析的最重要工具。盡管 CNV 不是疾病特異性的，但結(jié)構(gòu)變異已被證實(shí)是多種精神疾病的危險(xiǎn)因素。以稀有頻率分離的大型 CNV（> 1 Mb 且存在于 <1 %的個(gè)體中）會(huì)增加 SCZ、ASD、物質(zhì)使用障礙 (SUD)、智力障礙、ADHD 和發(fā)育遲緩的風(fēng)險(xiǎn)。精神障礙常常與22q11染色體的CNV 有關(guān)。在SCZ患者中，22q11中的微缺失頻率明顯更高。在散發(fā)病例中，新生CNV 的頻率更高，而遺傳性 CNV 在家族性病例中則更為常見(jiàn)。精神分裂癥的基因解碼基因檢測(cè)認(rèn)為，患與 22q11 CNV 相關(guān)的 SCZ 的風(fēng)險(xiǎn)等于“兩個(gè)精神分裂癥父母或受累患者的同卵雙胞胎的孩子的風(fēng)險(xiǎn)”。因此，這些作者假設(shè)與該區(qū)域相關(guān)的 SCZ 風(fēng)險(xiǎn)增加是該基因位點(diǎn)多個(gè)基因的總體效應(yīng)的結(jié)果。國(guó)際精神分裂癥聯(lián)盟在一項(xiàng)全基因組研究中，在3391例 SCZ 病例中檢測(cè)到 22q11.2 染色體區(qū)域有 13 個(gè)大缺失，而在 3181 名非精神分裂癥患者中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何缺失。此外，這些作者聲稱大約 30% 的 22q11.2 缺失綜合征患者會(huì)患上精神疾病。與這項(xiàng)研究一致，精神分裂癥基因檢測(cè)在對(duì)來(lái)自 9 項(xiàng)研究的 2500 名個(gè)體進(jìn)行分析后，在患有自閉癥、智力障礙和 SCZ 的患者中發(fā)現(xiàn)了 22q11 區(qū)域中的 31 個(gè) CNV。值得注意的是，部分基因解碼專業(yè)人員發(fā)現(xiàn)，他們?cè)?50名患有 SCZ 的個(gè)體和 268 名祖先匹配的對(duì)照中檢測(cè)到了大量微缺失和微重復(fù)。被破壞的基因編碼了與神經(jīng)發(fā)育有關(guān)的蛋白質(zhì)。

精神分裂癥基因解碼基因檢測(cè)使用大型 SNP 陣列進(jìn)行了全基因組研究，證實(shí)了罕見(jiàn)新生（但非遺傳）CNV 與 SCZ 存在顯著關(guān)聯(lián)。他們發(fā)現(xiàn)，非家族性 SCZ 病例中新生微觀染色體異常的發(fā)生率比未受影響的對(duì)照高出約八倍。

精神病表型的逆向表型分析

精神病學(xué)中一種有前途的方法是反向表型分析。這種方法可以根據(jù)遺傳標(biāo)記而不是表型對(duì)患者進(jìn)行診斷分類(lèi)。這一概念源于這樣的觀察：當(dāng)特定基因被破壞時(shí)，會(huì)出現(xiàn)相似的表型。此外，它繞過(guò)了關(guān)于修訂精神病分類(lèi)法的爭(zhēng)論，不依賴于黃金標(biāo)準(zhǔn)，也不需要完全了解疾病的病因。這樣的系統(tǒng)可以與傳統(tǒng)的診斷系統(tǒng)共存。例如，這種方法已將MBD5確定為與精神障礙（如躁郁癥）相關(guān)的潛在新候選基因。因此，生物精神病學(xué)領(lǐng)域可能需要改變研究的開(kāi)展和報(bào)告方式。反向基因分型概念包括初始基因分型，然后根據(jù)基因型信息進(jìn)行詳盡的表型分析。通過(guò)反向表型分析細(xì)化表型定義可能會(huì)持續(xù)提高對(duì)精神病特征遺傳結(jié)構(gòu)的理解。精神分裂癥的致病基因鑒定基因解碼分析了 38779 名因各種神經(jīng)精神疾病而接受檢測(cè)的個(gè)體的微陣列結(jié)果。在所分析的人群中，1113 人攜帶包含假定的 SCZ 易感基因座的 CNV。其中，1035 人的 CNV 為六個(gè)復(fù)發(fā)基因座之一。為基因檢測(cè)尋找、積累科學(xué)依據(jù)的致病基因鑒定基因解碼得出結(jié)論，他們對(duì) SCZ 易感基因座進(jìn)行的基因型優(yōu)先分析（迄今為止最大規(guī)模的分析）的結(jié)果表明，與 SCZ 相關(guān)的 CNV 的表型效應(yīng)是多效性的，并進(jìn)一步表明各種神經(jīng)精神疾病之間存在共同的生物學(xué)途徑。在另一項(xiàng)研究中，基因解碼在對(duì)兩個(gè)因全面發(fā)育遲緩和學(xué)習(xí)障礙而轉(zhuǎn)診的家庭進(jìn)行詳細(xì)的臨床評(píng)估后，排除了推定的致病錯(cuò)義變異RABL6是該疾病的根本原因，而是證明了該疾病是由于純合的INPP5E突變引起的。反向表型分析與仔細(xì)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析和功能測(cè)試一起，在實(shí)現(xiàn)正確診斷方面發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。對(duì)與INPP5E相關(guān)的突變和表型譜的進(jìn)一步深入研究表明，該基因的突變會(huì)導(dǎo)致一系列具有相當(dāng)大的家族內(nèi)表型變異性的纖毛病表型。這項(xiàng)研究表明，反向表型分析能夠識(shí)別和匯編廣泛的INPP5E相關(guān)疾病表型譜。