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【佳學(xué)基因檢測】魚鱗病基因檢測揭示哪些患者可以采用一經(jīng)濟(jì)有效療法

關(guān)于遺傳性魚鱗病患者的維生素 D 狀態(tài)的數(shù)據(jù)很少,而且對于遺傳亞型也不具體。魚鱗病精準(zhǔn)用藥基因檢測確定了 87 名魚鱗病患者的血清 25-羥基維生素 D3 (25(OH)D3) 水平;另外還對 69 名患者進(jìn)行

佳學(xué)基因檢測】魚鱗病基因檢測揭示哪些患者可以采用一經(jīng)濟(jì)有效療法


遺傳性魚鱗病的精準(zhǔn)治療基因檢測

關(guān)于遺傳性魚鱗病患者的維生素 D 狀態(tài)的數(shù)據(jù)很少,而且對于遺傳亞型也不具體。魚鱗病精準(zhǔn)用藥基因檢測確定了 87 名魚鱗病患者的血清 25-羥基維生素 D3 (25(OH)D3) 水平;另外還對 69 名患者進(jìn)行了甲狀旁腺激素分析。角化病性魚鱗病 ( n = 17;中位數(shù) 25(OH)D3:10.5 ng/ml)、多色魚鱗病 ( n = 2;7.0 ng/ml) 和罕見綜合征亞型 ( n = 3;7.0 ng/ml) 中維生素 D 缺乏的情況很明顯。 TG1 功能正常的板層狀魚鱗病 ( n = 15; 8.9 ng/ml)、TG1 缺陷的板層狀魚鱗病 ( n = 12; 11.7 ng/ml)、先天性魚鱗病樣紅皮病 ( n = 13; 12.4 ng/ml)、Netherton 綜合征 ( n = 7; 10.7 ng/ml) 和 X 連鎖魚鱗病 ( n = 8; 13.9 ng/ml) 患者的維生素 D 水平降低。尋常型魚鱗病的 25(OH)D3 水平較高 ( n = 10; 19.7 ng/ml)。12 名患者的甲狀旁腺激素升高。25(OH)D3 水平低與鱗屑嚴(yán)重程度高有關(guān) ( p = 0.03),表明鱗屑是維生素 D 缺乏的危險因素。因此,魚鱗病基因解碼基因檢測建議篩查和替代維生素 D 缺乏作為魚鱗病確診后的精準(zhǔn)治療所需要的額外檢測。

《魚鱗病基因檢測揭示哪些患者可以采用一經(jīng)濟(jì)有效療法》關(guān)鍵詞:

魚鱗病, 維生素D缺乏, 甲狀旁腺激素

為什么要探索魚鱗病的精準(zhǔn)治療基因檢測?

遺傳性魚鱗病是單基因角化疾病,由影響表皮屏障功能的基因缺陷引起,并與經(jīng)表皮失水增加有關(guān)。穩(wěn)態(tài)修復(fù)過程補(bǔ)償了經(jīng)表皮失水,導(dǎo)致臨床上明顯的脫屑和角化過度,并與表皮增生或滯留性角化過度有關(guān) (。屏障缺陷和表皮修復(fù)機(jī)制引起的明顯炎癥是大多數(shù)類型的常染色體隱性先天性魚鱗病 (ARCI)、角化病性魚鱗病 (KPI)(包括表皮松解性魚鱗病 (EI) 和淺表表皮松解性魚鱗病 (SEI))和許多綜合征形式(如 Netherton 綜合征 (NTS))的典型特征。

魚鱗病精準(zhǔn)用藥基因檢測收集了 87 名遺傳性魚鱗病患者的臨床數(shù)據(jù),并分析了 25-羥基維生素 D3 (25(OH)D3) 和甲狀旁腺激素的血清水平。這些測量是在魚鱗病常規(guī)補(bǔ)充維生素 D 之前進(jìn)行的。維生素 D 缺乏和不足在魚鱗病精準(zhǔn)用藥基因檢測隊(duì)列中非常普遍。不到 10% 的患者維生素 D 水平充足。此外,維生素 D 缺乏與鱗屑的臨床嚴(yán)重程度有關(guān)。因此,魚鱗病精準(zhǔn)用藥基因檢測支持我們最近的魚鱗病指南,該指南建議篩查和補(bǔ)充維生素 D 缺乏癥。

 

魚鱗病精準(zhǔn)用藥基因檢測基礎(chǔ)知識

人體中,表皮是維生素 D 生成的主要來源。維生素 D 由 7-脫氫膽固醇通過光化學(xué)方式合成,而 7-脫氫膽固醇是表皮膽固醇生物合成后期步驟中的中間體。在 UVB 光的影響下,7-脫氫膽固醇在非酶促反應(yīng)中光解為真皮血管中結(jié)合的維生素 D3 前體,再與維生素 D 結(jié)合蛋白結(jié)合。7-脫氫膽固醇從真皮血管中被運(yùn)輸?shù)礁闻K,并在那里轉(zhuǎn)化為 25-羥基維生素 D3(25(OH) D3;膽鈣化醇;維生素 D3)。該代謝物隨后在腎臟中轉(zhuǎn)化為 1α,25-二羥基維生素 D3(骨化三醇),后者是維生素 D3 的生物活性形式。嚴(yán)重維生素 D 缺乏癥的典型表現(xiàn)是骨軟化癥。近期,許多疾?。òㄐ?a href='http://deyicom.cn/cp/chabiyin/cardio/' target='_blank'>血管疾病、代謝綜合征、某些類型的癌癥、易感染疾病、阿爾茨海默病和特應(yīng)性皮炎)都與維生素 D 缺乏有關(guān)。維生素 D3 在人體中起激素原的作用,與先天性和適應(yīng)性免疫有關(guān)。編碼抗菌肽抗菌肽CAMP是一種靶基因,可通過局部應(yīng)用維生素 D 衍生物(如卡泊三醇)來增加其在人體皮膚中的表達(dá)。

迄今為止,關(guān)于魚鱗病患者維生素 D 狀況的數(shù)據(jù)很少,而且大多數(shù)數(shù)據(jù)不具體針對遺傳亞型。魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼僅針對個案或少數(shù)選定患者。據(jù)基因解碼,板層狀魚鱗病兒童在口服類維生素 A 治療后出現(xiàn)佝僂病的表現(xiàn)。此外,一項(xiàng)魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼系統(tǒng)地評估了魚鱗病患者隊(duì)列中的維生素 D 狀況。該魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼還確定,脫屑嚴(yán)重程度是一個獨(dú)立的危險因素,可能是通過物理阻斷紫外線 (UV) 光穿透來實(shí)現(xiàn)的。在印度魚鱗病患者隊(duì)列中發(fā)現(xiàn),色素沉著嚴(yán)重的皮膚(IV 型和 V 型皮膚)與維生素 D 缺乏之間存在關(guān)聯(lián)。

目前尚不清楚哪種魚鱗病是維生素 D 缺乏癥的最大風(fēng)險因素。這項(xiàng)觀察性、前瞻性的單中心魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼針對 87 名患有遺傳性魚鱗病的患者,重點(diǎn)魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼了遺傳性 ARCI。該魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼確定了未接受維生素 D 替代治療的患者的 25(OH)D3 血清水平。該魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼還分析了甲狀旁腺激素 (PTH),以排除由于 PTH 水平異常導(dǎo)致的維生素 D 變化,并分析維生素 D 缺乏癥患者是否患有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。該魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼還評估了鱗屑嚴(yán)重程度作為魚鱗病可能的獨(dú)立風(fēng)險因素的重要性。

 

魚鱗病基因檢測數(shù)據(jù)庫收納的患者

該魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼總共招募了 87 名患者,他們在德國明斯特大學(xué)醫(yī)院接受了 2 名皮膚病專家 (HT 和 VO) 的仔細(xì)臨床檢查。

所有患者均接受了紅斑臨床魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼,紅斑從無到重度評分(0-3;0:無;1:輕度;2:中度;3:重度)。為了描述鱗屑的嚴(yán)重程度,我們采用了 5 點(diǎn)醫(yī)生綜合評估,該評估在層狀魚鱗病臨床試驗(yàn)中使用。魚鱗病鱗屑和角化評分 (SCSI) 涵蓋了角化程度以及受影響的體表面積 (BSA)。

遺傳分析

患者接受了進(jìn)一步的診斷程序以分析魚鱗病的遺傳亞型。因此,所有診斷為尋常型魚鱗病 (IV) 的患者都通過限制性酶分析了絲聚蛋白 ( FLG ) 基因突變情況以及典型的超微結(jié)構(gòu)和/或免疫組織學(xué)特征。對于 X 連鎖魚鱗病 (XLI) 患者,通過生化方法確認(rèn)類固醇硫酸酯酶缺乏癥,這些方法包括直接檢測血液中的 STS 活性或檢測典型的代謝物特征,例如血清中高水平的氧固醇硫酸鹽。對于 ARCI 患者,會常規(guī)進(jìn)行皮膚活檢,并通過原位監(jiān)測谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶-1 (TG1) 活性對冷凍切片進(jìn)行TG1 缺乏癥檢測。此外,從大多數(shù) ARCI 患者的外周血淋巴細(xì)胞中分離出基因組 DNA,并進(jìn)行 PCR 擴(kuò)增、Sanger 測序或 NGS 方法。對于 KPI 組,進(jìn)行了組織學(xué)和/或超微結(jié)構(gòu)表征,以強(qiáng)調(diào)KRT1、KRT10或KRT2突變。對于 NTS 患者,通過免疫組織學(xué)證明 LEKTI 缺乏以及通過分子分析檢測到SPINK5突變來確診臨床診斷。對于所有其余病例,包括角膜炎魚鱗病耳聾 (KID) 綜合征,進(jìn)行了基因分析。

血清分析

為測定維生素 D 狀態(tài)(血清 25(OH) D3 濃度)和 PTH 水平,通過靜脈穿刺采集患者血樣并立即離心。將血清分裝、儲存在 −70°C 下,并在常規(guī)醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室(明斯特大學(xué)醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)中心)使用市售免疫測定法進(jìn)行分析。使用競爭性化學(xué)發(fā)光免疫分析法(CLIA,DiaSorin Deutschland,德國迪岑巴赫)在 Liason 自動分析儀上測定 25(OH)D3 濃度。批內(nèi)和批間變異分別 < 4.0% 和 < 7.0%。使用直接 CLIA(西門子,德國埃施伯恩)在 Immulite 2000 自動分析儀上測定完整甲狀旁腺激素的濃度。批內(nèi)和批間變異性 < 4.2% 和 < 8.8%。

維生素 D 缺乏癥定義為血清 25(OH) D3 水平 < 10 ng/ml,維生素 D 不足定義為 10–29.9 ng/ml。正常和充足水平定義為 ≥ 30 ng/ml。毒性水平為 ≥ 100 ng/ml。甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥定義為血清 PTH 水平 ≥ 65 pg/ml。雖然所有 87 名患者都測量了維生素 D 水平,但只有 69 名患者測定了 PTH 水平。PTH 不足值在所有基因亞型中分布均勻。

統(tǒng)計(jì)分析

所有數(shù)據(jù)分析均采用 SPSS 26 版(適用于 Windows 和 Excel 的統(tǒng)計(jì)分析軟件)進(jìn)行。連續(xù)參數(shù)顯示為中位數(shù)和范圍 [最小值 - 最大值],分類參數(shù)顯示為絕對頻率和相對頻率。連續(xù)參數(shù)的組間比較采用 Mann-Whitney U或 Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)(> 2 組)。相關(guān)性采用 Spearman 等級相關(guān)系數(shù)評估。推論統(tǒng)計(jì)旨在探索性,并據(jù)此進(jìn)行解釋。雙側(cè)p值 ≤ 0.05 被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

 

魚鱗病基因檢測分析結(jié)果

隊(duì)列臨床數(shù)據(jù)

在 87 名魚鱗病患者的魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼隊(duì)列中,10 名患者被診斷為 IV,8 名患有 X 連鎖魚鱗病 (XLI),42 名患有 ARCI,其中 2 名患有嚴(yán)重亞型多色魚鱗病 (HI),17 名患有 KPI,7 名患有 NTS (表I)。其他診斷包括 KID 綜合征 ( n = 1)、線狀角化病-先天性魚鱗病-硬化性角化病 (KLICK) 綜合征 ( n = 1) 和剝脫性皮膚病 ( n = 1)。在 ARCI 組中,12 名患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶 1 ( TGM1 ) 突變(轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶 1 (TG1) - 缺乏 ARCI),22 名患者出現(xiàn)NIPAL4 ( n = 7)、ALOXE3 ( n = 5)、ALOX12B ( n = 3)、ABCA12 ( n = 2)、PNPLA1 ( n = 3) 或CYP4F22 ( n = 2) 突變。從臨床角度來看,在 ARCI 組中,可以使用標(biāo)準(zhǔn)來區(qū)分板層狀魚鱗病 (LI) 和先天性魚鱗病樣紅皮病 (CIE):LI 患者的特征是粗板層狀脫屑,CIE 則以明顯的紅斑和更細(xì)的脫屑為定義。魚鱗病精準(zhǔn)用藥基因檢測隊(duì)列中 15 名患者被歸類為患有 LI,13 名患者被歸類為 CIE。在 ARCI 組的 8 例病例中,無法確定確切的分子病因,但已排除TGM1突變的存在(TG1 功能正常的 ARCI)。在該組中,2 名患者臨床表現(xiàn)出 LI,6 名患者患有 CIE?;颊吣挲g從 1 歲到 86 歲不等,中位數(shù)為 18 歲。女性 ( n = 48) 略多于男性 ( n = 39)。

表1: 魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼隊(duì)列的基因亞型和人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)

基因亞型
疾病與基因亞型 OMIM 病例數(shù) n (%) 25(OH)3D (ng/ml) 中線
Ichthyosis vulgaris IV [146700] 10 (11.5) 19.7
X-linked ichthyosis XLI [308100] 8 (9.2) 13.9
ARCI ARCI 30 (34.5)*  
 LI     8.9
  ARCI due to ALOX12B mutations   3  
  ARCI due to NIPAL4 mutations   7  
  ARCI due to PNPLA1 mutations   3  
  ARCI unclassified (TG1-proficient)   2  
  ARCI due to TG1 deficiency   12 (13.8) 11.7
 CIE     12.4
  ARCI due to ALOXE3 mutations   5  
  ARCI due to CYP4F22 mutations   2  
  ARCI unclassified (TGl-proficient)   6  
 HI     7.0
  ARCI due to ABCA12 mutations   2  
Netherton syndrome NTS [256500] 7 (8.0) 10.7
Miscellaneous   3 (3.5) 7.0
 Keratitis ichthyosis deafness KID [602450, 148210] 1  
 KLICK syndrome KLICK [601952] 1  
 Peeling skin disease PSS1 [270300] 1  
Keratinopathic ichthyosis (KPI)   17 (19.5) 10.5
 EI (KRT10 mutations) EI [113800] 5  
 EI (KRT1 mutations)   1  
 SEI (KRT2 mutations) SEI [146800] 1  
 KPI unclassified   10  
Age: median 18 years (1–86)      
Sex: 48 females, 39 males      

四個臨床亞組(第 1 組:輕度魚鱗?。簩こt~鱗病 (IV)、X 連鎖魚鱗病 (XLI);第 2 組:板層狀魚鱗病 (LI)、先天性魚鱗病樣紅皮病 (CIE)、多發(fā)性魚鱗病 (Hi),包括轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶 1 (TG1) 缺陷和功能正常的常染色體隱性先天性魚鱗病 (ARCI) 患者;第 3 組:Netherton 綜合征 (NTS) 和其他綜合征和罕見亞型;第 4 組:角質(zhì)病魚鱗病 (KPI))。

*該數(shù)字不包括 TGl 缺陷的 ARCI。

EI:表皮松解性魚鱗病;KID:角膜炎-魚鱗病-耳聾綜合征;KLICK:伴有先天性魚鱗病和硬化性角化病的線性角化??;PSS1:剝落皮膚綜合征1;SEI:淺表表皮松解性魚鱗病。

 

維生素 D 和甲狀旁腺激素水平

在魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼隊(duì)列中,32 名患者的 25(OH)D3 血清值被視為維生素 D 缺乏(中位數(shù)為 7.0 ng/ml [7.0–9.2]),49 名受試者顯示不足(中位數(shù)為 15.2 ng/ml [10.2–29.2]),6 名患者的維生素 D 水平在正常范圍內(nèi)(中位數(shù)為 32.4 ng/ml [30.0–35.8])。整個魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼隊(duì)列的中位數(shù) 25(OH)D3 水平為 12.6 ng/ml。由于正常血清 25(OH)D3 水平在 30.0 至 100.0 ng/ml 之間變化,魚鱗病精準(zhǔn)用藥基因檢測的數(shù)據(jù)通常表明,魚鱗病患者存在維生素 D 明顯缺乏或至少不足的風(fēng)險。維生素 D 水平的季節(jié)性比較表明,夏季 25(OH)D3 水平(中位數(shù) 13.25 ng/ml [7.0–35.8])略高于冬季半年的測量值(中位數(shù) 12.4 ng/ml [7.0–24.6])。這種差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并不顯著(p = 0.272),從臨床角度來看似乎無關(guān)緊要。

整個魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼隊(duì)列的血清 PTH 水平中位數(shù)為 40.2 pg/ml。大多數(shù)患者在 10.0–65.0 pg/ml 的正常范圍內(nèi)。值得注意的是,12 名患者的 PTH 水平升高與維生素 D 缺乏或不足有關(guān)(中位數(shù)為 7.0 ng/ml [7.0–16.8])。這些患者沒有報告任何甲狀旁腺功能亢進(jìn)的癥狀。他們沒有接受內(nèi)分泌科醫(yī)生專門檢查相關(guān)疾?。蝗欢?,常規(guī)血液和血清參數(shù)在正常范圍內(nèi)。只有一名接受 IV 治療的患者顯示 PTH 水平降低(8.2 pg/ml)。該患者的維生素 D 水平不足(21.4 ng/ml),常規(guī)血液和血清參數(shù)正常。

25(OH)D3 和 PTH 水平呈輕微負(fù)相關(guān) (r s =–0.47)。維生素 D 和 PTH 水平與鱗屑嚴(yán)重程度的關(guān)系分布如圖所示圖1。雖然較高的 SCSI 評分與較低的維生素 D 水平顯著相關(guān)(p = 0.03),但較高的 SCSI 評分與 PTH 水平升高相關(guān)(p = 0.04)。紅斑的程度往往與 25(OH)D3 降低和 PTH 水平升高有關(guān);然而,這種關(guān)聯(lián)并不顯著,也不強(qiáng)(p = 0.32 和p = 0.17)。

維生素 D、甲狀旁腺激素 (PTH) 水平和魚鱗病鱗屑和角化評分 (SCSI)。 (a) 不同程度魚鱗病鱗屑和角化評分 (SCSI) 的維生素 D (25(OH)D3) 水平箱線圖,顯示 SCSI 低的患者 25(OH)D3 水平最高。維生素 D 充足性的參考值:≥30 ng/ml。 (b) 不同程度 SCSI 的 PTH 水平箱線圖。高 SCSI 評分與 PTH 水平升高有關(guān)。PTH 水平的正常范圍:10–65 pg/ml。

魚鱗病亞型的維生素 D 狀態(tài)

不同遺傳亞型魚鱗病的 25(OH)D3 水平分布如圖所示圖 2. 維生素 D 狀態(tài)最好的患者是具有輕度魚鱗病表型(如 IV)的患者。對于這一組(n = 10;19.7 ng/ml [13.3–32.1]),只有 50% 的患者缺乏維生素 D。在 XLI 中,通常表現(xiàn)為輕度或中度魚鱗病表型,8 名患者中有 5 名表現(xiàn)出 25(OH)D3 水平不足(中位數(shù)為 13.9 ng/ml [7.0–35.1])。在 KPI 患者中觀察到最低的 25(OH)D3 值(n = 17;中位數(shù)為 10.5 ng/ml [7.0–21.3])(圖 2)。在這組中,只有一名患者的維生素 D 水平高于 20 ng/ml。在 TG1 缺乏型板層狀魚鱗?。╪ = 12;中位數(shù) 11.7 ng/ml [7.0–32.6])和 NTS(n = 7;中位數(shù) 10.7 ng/ml [7.0–30.6])患者中觀察到明顯的缺乏。在這些組中,只有一名患者的維生素 D 水平充足。TG1 正常的 ARCI 異質(zhì)組,包括具有ALOX12B或NIPAL4突變的 LI 和患有 CIE 的患者,但不包括 HI 患者,均表現(xiàn)出低維生素 D 水平(n = 28;中位數(shù) 11.15 ng/ml [7.0–35.8])。與 TG1 缺乏型層狀魚鱗病相比,具有除TGM1突變以外的其他突變的 LI 通常表現(xiàn)出較輕的表型(中位 SCSI:2 vs 3)。然而,該組的中位維生素 D 水平低于 TG1 缺乏組(8.9 vs 11.7 ng/ml)。在 ARCI 組中,HI 中觀察到最嚴(yán)重的維生素 D 缺乏癥。兩名 HI 患者的嚴(yán)重程度評分均為 4 分,維生素 D 水平最低(均為 7.0 ng/ml)。PTH 水平是我們隊(duì)列中測量的最高水平(109 和 169 pg/ml)(圖 3)。

 

 

圖 2:遺傳性魚鱗病亞型的維生素 D 水平。角化病性魚鱗病 (KPI)、多色魚鱗病 (HI)、板層狀魚鱗病 (LI)、Netherton 綜合征 (NTS) 和其他綜合征性魚鱗病的維生素 D 值最低,輕度魚鱗?。▽こP贼~鱗病 (IV)、X 連鎖魚鱗病 (XLI))患者僅有中度缺乏。維生素 D 充足的參考值為 ≥30 ng/ml。CIE:先天性魚鱗病樣紅皮??;HI:多色魚鱗??;ARCI:常染色體隱性先天性魚鱗病。

 

 

圖 3:魚鱗病遺傳亞型中的甲狀旁腺激素 (PTH) 水平。魚鱗病遺傳亞型中的 PTH 水平,其中多色魚鱗病患者的 PTH 水平最高。PTH 水平的正常范圍:10–65 pg/ml。IV:尋常魚鱗??;XLI:X 連鎖魚鱗?。篖I:層狀魚鱗?。籆IE:先天性魚鱗病樣紅皮??;HI:多色魚鱗病;ARCI:常染色體隱性先天性魚鱗?。籏PI:角化病性魚鱗??;NTS:內(nèi)瑟頓綜合征。

從臨床角度來看,該隊(duì)列分為 4 組:第 1 組(輕度魚鱗?。篒V、XLI);第 2 組(LI、CIE、HI;包括 TG1 缺陷和 TG1 功能正常的 ARCI 患者);第 3 組(NTS 和其他綜合征和罕見亞型);第 4 組(KPI)(表I)。4 組之間的維生素 D 水平存在顯著差異(17 vs 10.95 vs 9.5 vs 10.5 ng/ml;p = 0.01)。4 組之間的 PTH 水平差異不顯著(35.3 vs 45.75 vs 44.1 vs 36.3 ng/ml;p = 0.11)。血清維生素 D 水平與年齡之間沒有很強(qiáng)的相關(guān)性(r s =-0.229)。

 

魚鱗病患者的基因檢測如何幫助找到精準(zhǔn)治療藥物

關(guān)于遺傳性魚鱗病維生素 D 狀態(tài)的數(shù)據(jù)很少。一項(xiàng)針對 53 名法國患者的魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼表明,超過 80% 的患者的維生素 D 狀態(tài)不佳。魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼表明,魚鱗病嚴(yán)重程度、皮膚黝黑和冬春季節(jié)是獨(dú)立的危險因素。最近,西班牙的一項(xiàng)關(guān)于 50 名魚鱗病患者營養(yǎng)不良的魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼表明,僅 22% 的患者血清維生素 D 水平低于參考值。然而,20% 的患者已經(jīng)接受補(bǔ)充劑,作者提到了他們所在群體的地理位置。作者無法顯示維生素 D 值不足與疾病嚴(yán)重程度或營養(yǎng)不良之間的相關(guān)性。為了魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼魚鱗病的維生素 D 狀態(tài),魚鱗病精準(zhǔn)用藥基因檢測進(jìn)一步區(qū)分了遺傳和臨床亞型。值得注意的是,17 名 KPI 患者中有 16 名患有非常嚴(yán)重的維生素 D 不足或缺乏,1 名患者患有中度不足。大部分患有明顯脫屑和角化過度的 TG1 缺乏癥患者以及患有不同程度且(在大多數(shù)情況下)輕度至中度脫屑的 NTS 患者都表現(xiàn)出明顯的維生素 D 缺乏癥。ARCI 組(28 例中的 23 例)存在維生素 D 缺乏癥,但不太嚴(yán)重。最后,在臨床上較輕類型的魚鱗病中,如 IV 和 XLI,維生素 D 缺乏癥不太明顯。盡管如此,即使是 IV,也已確定一半的FLG突變患者患有維生素 D 缺乏癥。這與丹麥和德國的一項(xiàng)人群魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼形成了對比,在該魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼中,9 名FLG突變的復(fù)合雜合子或純合子攜帶者的25(OH)D3 濃度甚至高于正常人群。這種差異令人驚訝,但丹麥人群魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼中沒有描述 9 名 IV 患者的臨床狀況,他們受到脫屑的影響可能比魚鱗病精準(zhǔn)用藥基因檢測隊(duì)列中的 10 名患者要輕。

與之前一項(xiàng)法國魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼 ( 12 )類似,魚鱗病精準(zhǔn)用藥基因檢測發(fā)現(xiàn) SCSI 評分較高與維生素 D 水平較低相關(guān) (圖 1a)。魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼組包括 7 名 NTS 患者,他們的維生素 D 水平中位數(shù)明顯較低。這些患者沒有嚴(yán)重的脫屑,但有嚴(yán)重的紅斑(平均值和中位數(shù):2)。關(guān)于脫屑的嚴(yán)重程度,這些患者的 SCSI 中位數(shù)為 1,而當(dāng)前隊(duì)列中其他患者的 SCSI 中位數(shù)為 2。這些發(fā)現(xiàn)意味著紅皮病或皮膚炎癥也可能導(dǎo)致維生素 D 缺乏。值得注意的是,SCSI 和 PTH 水平之間存在正相關(guān)性,這與美國的一項(xiàng)魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼一致。

魚鱗病精準(zhǔn)用藥基因檢測僅納入了白皙皮膚類型的患者(主要是 II 型和 III 型),因此未分析當(dāng)前魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼組中皮膚色素沉著的影響。來自印度黑皮膚患者的數(shù)據(jù)支持以下觀點(diǎn):黑皮膚魚鱗病代表著維生素 D 缺乏癥的高風(fēng)險。

有必要檢查 HI 患者中極高的 PTH 水平是否是隨機(jī)發(fā)現(xiàn),并通過篩查更大的 HI 隊(duì)列的維生素 D 血清水平和進(jìn)一步的內(nèi)分泌參數(shù)來分析如此高水平的可能原因。

文獻(xiàn)中有一篇基因解碼稱,魚鱗病和維生素 D 缺乏癥患者補(bǔ)充維生素 D 后脫屑情況有所改善。由于我們在開始維生素 D 替代治療后尚未對患者進(jìn)行系統(tǒng)隨訪,因此我們需要進(jìn)一步魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼以評估維生素 D 替代治療是否不僅可以預(yù)防繼發(fā)性疾病,而且對皮膚脫屑和炎癥有直接影響。

維生素 D 的保護(hù)作用尚不完全清楚。盡管目前尚無關(guān)于使用維生素 D 替代療法預(yù)防 COVID-19 的國際指南,但德國羅伯特·科赫魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼所建議對維生素 D 水平缺乏且 COVID-19 感染風(fēng)險較高或活動性感染風(fēng)險較高的患者進(jìn)行維生素 D 替代療法。該建議基于對維生素 D 具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)潛力的認(rèn)識。但因果關(guān)系尚未證實(shí),缺乏可能是由炎癥和嚴(yán)重疾病引起的 。仍需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)和魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼,分析維生素 D 缺乏與疾?。ㄓ绕涫莻魅静。┑陌l(fā)病機(jī)制或惡化之間的聯(lián)系。

我們得出結(jié)論,所有魚鱗病患者都有維生素 D 缺乏或水平不足的風(fēng)險。這種風(fēng)險在 KPI 患者中似乎最為明顯。雖然我們沒有將我們的數(shù)據(jù)與年齡和性別匹配的健康對照隊(duì)列進(jìn)行比較,但已知維生素 D 缺乏癥在德國人群中很常見。羅伯特·科赫魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼所的數(shù)據(jù)顯示,30.2% 的 18 至 79 歲德國成年人缺乏維生素 D。在 38.4% 的魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼人群中檢測到足夠值(定義為 > 50 nmol/l)。另一項(xiàng)魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼檢查了 ≤ 16 歲的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患者的維生素 D 水平,發(fā)現(xiàn)只有 16.0% 的健康對照者血清中有足夠的值(定義為 ≥ 30 ng/ml)。值得注意的是,在我們的隊(duì)列中,只有 6.9% 的人被測出血清水平充足。

魚鱗病精準(zhǔn)用藥基因檢測表明,鱗屑和角質(zhì)化程度是維生素 D 缺乏癥的風(fēng)險因素。對于嚴(yán)重鱗屑和/或紅斑以及相關(guān)少汗癥的患者,避免戶外活動可能是維生素 D 水平低和季節(jié)間數(shù)值差異較小的另一個原因。

總之,應(yīng)建議對魚鱗病患者進(jìn)行維生素 D 水平測量,尤其是對于嚴(yán)重脫屑和角化或炎癥形式的患者。此建議不適用于特定年齡組。只有維生素 D 水平極低的患者才可以考慮監(jiān)測 PTH 水平和進(jìn)一步的內(nèi)分泌診斷。建議對血清維生素 D 水平不足或缺乏的患者補(bǔ)充維生素 D,以預(yù)防繼發(fā)性疾病。


(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)
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