【佳學基因檢測】北京動作性震顫、笨拙和走路狀態(tài)異?；驒z測

基因檢測病例介紹

一名23歲的上?；颊咭蛐凶呃щy來到佳學基因檢測合作門診就診。自15歲起，他便出現(xiàn)了緩慢進展的動作性震顫、笨拙和步態(tài)問題。到19歲時，他已經(jīng)無法奔跑。過去一年中，他因摔倒幾次而開始使用拐杖，目前醫(yī)生建議他使用輪椅?；颊邲]有其他病史。父親因事故去世，享年40歲，生前也有震顫和平衡能力差的癥狀。母親和兩個兄弟姐妹均沒有步態(tài)障礙的病史?？赡芑疾〉母赣H及未患病的家庭成員之前均未進行過基因檢測，從而未能意識到該病會遺傳并影響多位后代。

臨床檢查顯示他有嚴重的小腦性共濟失調(diào)、肌張力低下、反射亢進、伸肌跖反射以及明顯的構(gòu)音障礙。共濟失調(diào)評估和評分量表的得分為25/40。未發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙或帕金森癥，神經(jīng)系統(tǒng)的外部檢查也正常，認知功能未見明顯異常。腦部MRI結(jié)果顯示嚴重的孤立性小腦萎縮。維生素E和甲胎蛋白水平正常，眼底檢查結(jié)果也無異常。肌電圖顯示輕度軸突長度依賴性神經(jīng)病變。隨后，上海三甲醫(yī)院將血液樣本送至位于北京的佳學基因?qū)嶒炇疫M行小腦性共濟失調(diào)的分子診斷。

對弗里德賴希共濟失調(diào)、SCA2、3、6、7和17的基因檢測結(jié)果均為陰性?；蚪獯a基因檢測在ATXN1基因中發(fā)現(xiàn)兩個擴增的等位基因：一個61個重復(fù)的致病等位基因和一個37個重復(fù)的意義不明的等位基因（圖1.AB）。在36到38個重復(fù)之間，這個等位基因的性質(zhì)可能是正常的或不穩(wěn)定的，這取決于是否存在CAT中斷。為了評估第二個等位基因的穩(wěn)定性及其對遺傳咨詢的影響，基因解碼對PCR產(chǎn)物進行了SfaNI酶消化。結(jié)果顯示兩個等位基因均未出現(xiàn)中斷（圖1.C）。37個CAG重復(fù)序列的較短等位基因被歸類為中間等位基因（或可變正常等位基因）。這種中間等位基因與癥狀無關(guān)，但具有較高的不穩(wěn)定性，傳遞給后代時可能會擴增至異常范圍。

基因檢測結(jié)果解釋

脊髓小腦萎縮１型（SCA1)基因座的譜系和分子分析

(A) 家族譜系：圓圈表示女性，正方形表示男性，箭頭指向先證者。實心黑色符號表示有臨床癥狀的成員，半黑色符號表示有病史的個體，空心符號表示未患病的個體，斜線表示已故個體。標注的縮寫含義為：CA = 當前年齡；AAD = 死亡年齡；AAO = 發(fā)病年齡。

(B) 毛細管電泳分析：使用熒光PCR檢測患者的脊髓小腦萎縮１型（SCA1)基因位點，圖示結(jié)果顯示出兩個等位基因：一個為致病性不確定的37個三聯(lián)體，另一個為致病等位基因61個三聯(lián)體。

(C) TP-PCR分析：同樣的電泳圖譜結(jié)果進一步確認了這兩個等位基因的存在。

div (D) 序列中斷分析：在患者樣本中，230 bp的帶（37個三聯(lián)體）在酶消化后仍然存在（見箭頭），而未觀察到約90-130 bp的裂解產(chǎn)物。這里的“bp”表示堿基對；“Ctrl +”為陽性對照；“Ctrl -”為陰性對照。

基因解碼基因檢測的先進性

在本例中，缺少CAT中斷的確定提供了關(guān)鍵信息，并意外發(fā)現(xiàn)了中等大小的不穩(wěn)定等位基因。這對遺傳咨詢具有重要意義，因為在這個家庭中，遺傳咨詢的復(fù)雜性相當高。事實上，所有患兒的直系親屬，特別是他的兄弟姐妹，在未來罹患此病的風險極高，同時也可能攜帶中間等位基因，從而向后代傳遞一個等位基因，其CAG擴增大小可能使其成為完全發(fā)病基因狀態(tài)。

本病例揭示了中間等位基因?qū)顾栊∧X萎縮１型（SCA1)臨床表型的潛在影響。已有基因解碼表明，對于其他多聚谷氨酰胺疾病（如SCA3、SCA6、脊髓小腦萎縮１型（SCA1)7和DRPLA），純合子患者通常比雜合子患者早發(fā)病且癥狀更為嚴重。在亨廷頓病中，罕見的純合子患者的發(fā)病年齡與雜合子相似，但其疾病進展可能更快。此外，在SCA2和SCA6中，中等大小的純合等位基因也與疾病相關(guān)。

然而，也有少數(shù)基因檢測顯示存在雙等位基因脊髓小腦萎縮１型（SCA1)擴增的患者，但這些結(jié)果并不支持這些患者的表型更為嚴重。佳學基因解碼基因檢測的優(yōu)勢在于提供了更為豐富的臨床證據(jù)和更詳細的分子特征分析，包括對39–44個重復(fù)等位基因中CAT三核苷酸中斷的檢測，如果存在，則可能對應(yīng)于正常等位基因。因此，之前報道的五名具有雙等位基因脊髓小腦萎縮１型（SCA1)擴增的患者中，至少有兩名可能并不攜帶兩個致病等位基因，而是只有一個致病等位基因和一個正常中斷等位基因。

與許多多聚谷氨酰胺疾病一樣，脊髓小腦萎縮１型（SCA1)的發(fā)病年齡與致病性擴增的大小呈負相關(guān)，更具體地說，較長的不間斷CAG擴展與發(fā)病年齡呈負相關(guān)。我們患者的疾病進展非常迅速，這可能與致病性擴增的大小有關(guān)，因為它與SARA評分的快速惡化存在關(guān)聯(lián)。此外，有研究表明，嬰兒或青少年期發(fā)病的脊髓小腦萎縮１型（SCA1)病例往往病情嚴重且進展迅速。

在一項大型歐洲研究中，317名來自EUROSCA登記處的脊髓小腦萎縮１型（SCA1)患者的數(shù)據(jù)顯示，致病等位基因中的三聯(lián)體重復(fù)數(shù)量與較低的發(fā)病年齡相關(guān)。然而，基因解碼基因檢測也發(fā)現(xiàn)，脊髓小腦萎縮１型（SCA1)患者中非致病等位基因的三聯(lián)體數(shù)量與較低發(fā)病年齡呈負相關(guān)。但是在病例中，我們無法無法排除其他遺傳因素或潛在環(huán)境因素對患者病程的影響。例如，最近的一項基因解碼指出，CAG重復(fù)的體細胞不穩(wěn)定性與脊髓小腦萎縮１型（SCA1)患者的臨床進展相關(guān)。同時，ATXN1基因中缺乏CAT中斷的中等大小等位基因具有可變性，且顯示出體細胞不穩(wěn)定性。因此，本案例中患者的兩個等位基因的體細胞不穩(wěn)定性可能與疾病的發(fā)病年齡、進展速度或癥狀嚴重程度有關(guān)。進一步的來自其他學科的分析有助于確認或反駁本案例的基因檢測結(jié)果及分析。

總之，北京脊髓小腦萎縮基因檢測分享了一例罕見病例，該病例攜帶一個61個CAG的全滲透等位基因和一個37個不間斷CAG重復(fù)的中間等位基因，且患者表現(xiàn)出嚴重的臨床癥狀。確定不存在CAT中斷為該家族的疾病預(yù)測和遺傳咨詢提供了重要信息。

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