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【佳學(xué)基因檢測】兒童慢性活動性EB病毒感染診療規(guī)范 (2021年版)

慢性活動性 EB 病毒感染(chronic active Epstein-Barr virus infection, CAEBV)是 EBV 感染 T 細(xì)胞或 NK 細(xì)胞引 起的淋巴增殖性疾病,2016 年 WHO 將 CAEBV 分類為 EBV 相關(guān) T 或 NK 細(xì)胞淋巴增殖性疾病(EBV-positiv

國家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于印發(fā)兒童血液病、惡性腫瘤相關(guān)
12個病種診療規(guī)范(2021年版)的通知


發(fā)布時間: 2021-05-13 來源: 醫(yī)政醫(yī)管局
 

國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2021249

各省、自治區(qū)、直轄市及新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)衛(wèi)生健康委:

為進(jìn)一步提高兒童血液病、惡性腫瘤診療規(guī)范化水平,保障醫(yī)療質(zhì)量與安全,按照《關(guān)于進(jìn)一步擴(kuò)大兒童血液病惡性腫瘤救治管理病種范圍的通知》(國衛(wèi)辦醫(yī)函2021107號)要求,我委組織國家兒童醫(yī)學(xué)中心北京兒童醫(yī)院)開展了兒童血液病、惡性腫瘤相關(guān)12個病種診療規(guī)范制修訂工作,形成了相關(guān)病種診療規(guī)范(2021年版)?,F(xiàn)印發(fā)給你們(可在國家衛(wèi)生健康委網(wǎng)站醫(yī)政醫(yī)管欄目下載),請結(jié)合臨床診療實際參照執(zhí)行。

兒童慢性活動性EB病毒感染診療規(guī)范 (2021年版) 



 一、概述 


慢性活動性 EB 病毒感染(chronic active Epstein-Barr virus infection, CAEBV)是 EBV 感染 T 細(xì)胞或 NK 細(xì)胞引 起的淋巴增殖性疾病,2016 年 WHO 將 CAEBV 分類為 EBV 相關(guān) T 或 NK 細(xì)胞淋巴增殖性疾病(EBV-positive T- or NK-lymphoproliferative diseases,EBV-T/NK-LPD)。CAEBV 的發(fā)病機(jī)制并不有效清楚,機(jī)體的免疫功能缺陷或病毒基因 組片段缺失導(dǎo)致機(jī)體的免疫系統(tǒng)不能控制 EBV 在體內(nèi)的活動 是可能的發(fā)病機(jī)制。CAEBV 臨床表現(xiàn)有兩個特點:系統(tǒng)性炎 癥表現(xiàn)和腫瘤性增生表現(xiàn)。EBV 相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征 (hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)即系統(tǒng)性 炎癥的重要表現(xiàn)。CAEBV 在疾病的發(fā)展過程中有可能賊終轉(zhuǎn) 化為 EBV 相關(guān)淋巴瘤。被 EBV 感染的 T 或 NK 細(xì)胞浸潤組織 臟器導(dǎo)致多個系統(tǒng)和臟器損害,浸潤血管并繼發(fā)免疫反應(yīng)導(dǎo) 致血管炎的發(fā)生。種痘樣水皰病(hydroa vacciniforme, HV)和重度蚊蟲叮咬過敏(severe mosquito bite allergy, sMBA)是兩種典型的 CAEBV 引起的皮膚損害。 
 

二、適用范圍 


符合下述CAEBV診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒。  
 

三、診斷 


(一)臨床表現(xiàn)

1.CAEBV的臨床表現(xiàn)多種多樣,其主要特征是傳染性單核 細(xì)胞增多癥(infectious mononucleosis, IM)樣癥狀持續(xù) 或反復(fù)存在。主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咽峽炎、肝、脾、淋巴結(jié)腫 大、皮疹等。

2.血液系統(tǒng):白細(xì)胞減低(或增高)、貧血或血小板減少、 肝脾淋巴結(jié)腫大。

3.消化系統(tǒng):腹瀉、消化道潰瘍、出血、肝功損害、黃 疸。

4.呼吸系統(tǒng):肺間質(zhì)病變?yōu)橹?,可表現(xiàn)為咳嗽、氣促、 呼吸困難,嚴(yán)重時可出現(xiàn)漿膜腔積液。

5.皮膚黏膜:嚴(yán)重蚊蟲叮咬過敏(sMBA)和種痘樣水皰病 (HV),口唇或咽部皰疹。

6.心血管系統(tǒng):心肌炎、血管炎,動脈瘤或肺動脈高壓。

7.中樞神經(jīng)系統(tǒng):可表現(xiàn)為后部白質(zhì)腦病或血管炎,臨 床主要表現(xiàn)為頭痛、抽搐、易激惹、嗜睡、昏迷、活動障礙、 顱神經(jīng)損傷及智力障礙等。

8.其他:如眼葡萄膜炎。

9.危及生命的并發(fā)癥:如HLH、消化道潰瘍大出血或穿孔、 冠脈瘤或其他動脈瘤以及難治性淋巴瘤。

(二)實驗室檢查

1.EBV病毒相關(guān)檢查

(1)EBV抗體檢測:包括VCA-IgG、VCA-IgM、EA-IgG、 VCA/EA-IgA、NA-IgG等陽性并滴度升高。

(2)EBV-DNA水平測定:外周血單個核細(xì)胞或全血中 EBV-DNA水平升高、血清或血漿EBV-DNA水平升高,合并中樞 神經(jīng)系統(tǒng)受累時CSF中EBV-DNA水平升高。

(3)EBER:活檢病理組織EBER陽性。

2.血常規(guī):可有一系至三系減低,以血小板減少和貧血 賊多見,合并HLH時血細(xì)胞減低比較明顯。

3.骨髓檢查:骨髓細(xì)胞學(xué)檢查主要用于除外白血病、淋 巴瘤等骨髓浸潤,合并HLH時骨髓中可見噬血現(xiàn)象,無惡性 細(xì)胞浸潤。CAEBV累及骨髓時骨髓活檢可以顯示EBV相關(guān)T/NK 淋巴細(xì)胞增殖,EBER陽性。

4.血生化:可表現(xiàn)有低白蛋白血癥,血清轉(zhuǎn)氨酶不同程 度升高、膽紅素升高、乳酸脫氫酶升高等,合并HLH時可有 甘油三酯升高。

5.凝血功能:合并HLH時常有凝血功能異常,低纖維蛋 白原血癥,活化部分凝血活酶時間(APTT)延長,凝血酶原 時間(PT)延長。

6.細(xì)胞因子水平:合并HLH時可溶性CD25(sCD25)即可 溶性IL-2受體α鏈升高,IFN-γ、IL-10或IL-6等也可升高。

7.鐵蛋白:合并HLH時鐵蛋白明顯升高。

(三)影像學(xué)檢查

1.B超:腹部B超可明確肝、脾、腹腔淋巴結(jié)腫大情況,同時探查有無臟器實質(zhì)異常、各種占位性病變以及腹腔大動 脈有無動脈瘤。頸部B超可明確頸部淋巴結(jié)腫大情況及結(jié)構(gòu) 是否有異常。冠狀動脈超聲可明確有無冠脈增寬或冠脈瘤。

2.CT檢查:肺部受累的患兒胸部CT可表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎, 可有胸腔積液等表現(xiàn)。鼻咽部CT可協(xié)助除外EBV相關(guān)結(jié)外 NK/T細(xì)胞淋巴瘤。

3.頭顱MRI:中樞神經(jīng)系統(tǒng)各個部位均可受累,早期多表 現(xiàn)為腦溝回增深、增寬等征象,主要為淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞 浸潤所致,此外還可見腦室擴(kuò)張等各種腦萎縮樣改變;也可 有腦白質(zhì)脫髓鞘及壞死等表現(xiàn)。

(四)其他檢查

1.基因檢查:目前已知與CAEBV明確相關(guān)的基因不多,如 PIK3CD和TNFRSF9基因,SH2D1A基因等,但基因檢測的陽性 率非常低。

2.活檢病理檢查:如骨髓、淋巴結(jié)、肝脾等組織活檢可 提示EBV相關(guān)T或NK淋巴細(xì)胞增殖,并可協(xié)助除外淋巴瘤。病 理還可協(xié)助分級診斷。

3.TCR重排:CAEBV可有TCR多克隆、寡克隆或單克隆重排。

(五)兒童CAEBV的診斷標(biāo)準(zhǔn)

日本 EBV 協(xié)作組 2005 年提出 CAEBV 診療建議,并在 2015 年對其進(jìn)行了更新(表 1),強(qiáng)調(diào)了 EBV 感染 T 細(xì)胞或 NK 細(xì)胞。

(六)鑒別診斷

CAEBV主要與以下疾病進(jìn)行鑒別。

1.傳染性單核細(xì)胞增多癥(IM):IM 為 EBV 初次感染引 起的,主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咽峽炎、肝脾和淋巴結(jié)腫大、肝功 損害,嚴(yán)重者可合并 HLH、EBV 腦炎或動脈瘤,全血和血漿 EBV-DNA 一過性升高,上述表現(xiàn)與 CAEBV 不易鑒別,但 CAEBV 病程遷延大于 3 個月,EBV 抗體譜有助于二者鑒別,IM 通常 EBV VCA IgM 或低親合力 VCA IgG 陽性,提示近期感染,CAEBV 通常 EBV NA IgG 和高親合力 VCA IgG 陽性,提示既往感染。

2.血液系統(tǒng)惡性腫瘤:如白血病和淋巴瘤,尤其是 EBV 相關(guān)淋巴瘤,如 NK/T 細(xì)胞淋巴瘤、間變性大細(xì)胞淋巴瘤等, 均可表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾淋巴結(jié)腫大,甚至合并 HLH,鑒別主 要靠活檢病理檢查。

3.其他免疫缺陷綜合征:如 Wiskott-Aldrich 綜合征、 X 連鎖淋巴增殖性疾病和嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病、某些獲得性 免疫抑制狀態(tài)等情況下,合并 EBV 感染時可以出現(xiàn)與 CAEBV 類似的臨床表現(xiàn)。基因?qū)W檢測有助于鑒別診斷。 
 

四、治療 


目前國內(nèi)外無統(tǒng)一治療方案,單純抗病毒治療無效,免 疫抑制治療、細(xì)胞毒藥物化療或 CTL 細(xì)胞治療暫時有效,但 大多數(shù)病人會再次反復(fù)、疾病進(jìn)展。目前 CAEBV 的治療主要 參照日本 EBV 協(xié)作組提出的“三步療法”,除常規(guī)對癥支持 治療外主要靠化療和異基因造血干細(xì)胞移植。移植前疾病的 狀態(tài)與移植后生存率相關(guān),因此移植前需要化療來控制炎癥 反應(yīng)并清除 EBV 感染的淋巴細(xì)胞。

(一)三步療法

日本 CAEBV 研究組自 1997 年開始使用“三步療法”治 療 CAEBV,即先進(jìn)步免疫抑制控制炎癥反應(yīng),第二步化療, 第三步異基因造血干細(xì)胞移植。2017 年日本學(xué)者將“三步療 法”進(jìn)一步更新,具體方案見表 2。

(二)并發(fā)癥的處理

CAEBV 易浸潤消化道,化療過程中易合并消化道出血, 一旦發(fā)生需禁食水,輸注 VII 因子、血漿、血小板,予氨甲 苯酸等止血治療,并補(bǔ)液、使用制酸劑等,必要時結(jié)腸鏡或 手術(shù)止血治療。消化道穿孔需急診手術(shù)治療。合并冠脈瘤或 其他動脈瘤時需口服華法林、阿司匹林等抗凝治療。

(三)治療反應(yīng)評估

目前國內(nèi)外無統(tǒng)一評估標(biāo)準(zhǔn),由于外周血 EBV-DNA 多由 感染的 NK 或 T 細(xì)胞釋放,監(jiān)測外周血 EBV-DNA 載量目前認(rèn) 為是賊好的殘留病監(jiān)測指標(biāo),在每一療程化療后以及移植前 后需定期監(jiān)測,每療程化療外周血 EBV-DNA 降低 10 倍以上 為治療有效。“第二步”中一線治療無效需二線治療,如化 療方案均無效或病情進(jìn)展需緊急造血干細(xì)胞移植。

移植前的疾病狀態(tài)分為疾病活動和疾病無活動,與移植 預(yù)后相關(guān)。根據(jù)臨床表現(xiàn)和外周血 EBV-DNA 載量將化療后疾 病狀態(tài)分為疾病活動和疾病非活動,疾病活動定義為:存在 CAEBV 相關(guān)癥狀和體征,如發(fā)熱、肝炎、明顯肝脾淋巴結(jié)腫 大、血細(xì)胞減低和(或)進(jìn)展性皮膚損害,伴有外周血 EBV-DNA載量升高。 
 

五、轉(zhuǎn)診條件 


(一)從上級醫(yī)院轉(zhuǎn)診到下級或基層醫(yī)院

1.CAEBV診斷明確;

2.CAEBV病情相對穩(wěn)定,臨床沒有活動性出血及臟器功能 衰竭表現(xiàn);

3.治療方案確定且后續(xù)治療可以在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院完成。

(二)從基層醫(yī)院轉(zhuǎn)診到上級醫(yī)院

1.擬診CAEBV但無法明確診斷;

2.新診斷CAEBV,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無治療條件;

3.一線方案治療無法控制病情;

4.當(dāng)?shù)責(zé)o造血干細(xì)胞移植條件。
 

 

附:

表1.CAEBV的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2015年更新)

表2.“三步療法”



表1 CAEBV診斷標(biāo)準(zhǔn)

同時滿足下列條件
1.IM類似癥狀持續(xù)或反反復(fù)作3個月以上
IM樣癥狀:發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大和肝脾腫大;
IM已報道的其他系統(tǒng)并發(fā)癥:血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、 肺、眼、皮膚和心血管并發(fā)癥(包括動脈瘤和心瓣膜病)等。
2.外周血或受累組織中EBV DNA載量升高
外周血中EBV-DNA水平高于102.5拷貝/µg DNA
3.受累組織或外周血中EBV感染T細(xì)胞或NK細(xì)胞*
4.排除IM、自身免疫性疾病、腫瘤性疾病、HIV以及先天或 繼發(fā)免疫缺陷性疾病
注:*建議同時檢測淋巴細(xì)胞種類(免疫熒光、免疫組化或磁珠 篩選的方法)和 EBV(EBNA 染色、EBER 檢測或 PCR 檢測 EBV-DNA), 以明確 EBV 感染的淋巴細(xì)胞亞型。


表2 “三步療法”

先進(jìn)步:免疫抑制治療

免疫抑制治療   第二步期間
醋酸潑尼松(Pred) 1~2 mg/(kg·d)×7 d 口服 0.2~0.3 mg/(kg·d)×7 d 口服
環(huán)孢素 A(CSA) 3 mg/(kg·次) q12 h×7 d 口服 2~3 mg/(kg·次) q12 h×7 d 口服
依托泊苷(VP16) 150 mg/(m 2 ·d)1 次/每周,靜點 100~150 mg/(m 2 ·d) 1 次/每周,靜點
注:如果不合并HLH先進(jìn)步中可不用VP16。

第二步:化療

改良CHOP(一線)   d1 d2 d3 d4 d5
長春新堿(VCR) 1.5 mg/m2 (賊大量2 mg) ?        
環(huán)磷酰胺(CTX) 750 mg/m2 ?        
吡柔比星 25 mg/(m 2 ·d)×2 d ? ?      
醋酸潑尼松(Pred) 50 mg/(m 2 ·d)×5 d ? ? ? ? ?


ESCAP(二線)   d1 d2 d3 d4 d5 d6 d7 d8 d9
依托泊苷(VP16) 150 mg/m2 ?                
阿糖胞苷(Ara-C) 1.5 g/(m 2 ·次) q12 h ×8次 ? ?? ?? ?? ?        
左旋門冬酰胺酶(L-Asp) 6 000 U/(m 2 ·d)×5 d         ? ? ? ? ?
甲潑尼龍(MP) 62.5 mg/(m 2 ·次) q12 h×8次 ? ?? ?? ?? ?        
醋酸潑尼松(Pred) 30 mg/(m 2 ·d)×4 d           ? ? ? ?

第三步:免疫重建

RIC   d-16 d-8 d-7 d-6 d-5 d-4 d-3 d-2 d-1 d-0
  HSCT                      
LDEC civ,見標(biāo)注 ?→ ?→                
氟達(dá)拉濱 30 mg/(m 2 ·d)×6 d       ? ? ? ? ? ?    
馬法蘭 70 mg/m2 ×2~3 d     ?         ? ?    
抗胸腺球蛋白(ATG) 1.25 mg/(kg·d)×2       ?→ ? ?→ ?            
  d civ                      
甲潑尼龍(MP) 250 mg/(m 2 ·次) q12       ?? ??            
  h×2 d                      
依托泊苷(VP16) 100 mg/(m 2 ·d)×2 d               ? ?    
注:LDEC:VP16 30 mg/(m 2 ·d),Ara-C 20 mg/(m 2 ·d),持續(xù)靜點24 h(civ)至預(yù)處理開始,療程1.5周(0.5~ 2周);“? ”表示對于排異風(fēng)險比較高的患兒可選擇性給予。

(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)
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