國家衛(wèi)生健康委辦公廳關于印發(fā)兒童血液病、惡性腫瘤相關
12個病種診療規(guī)范(2021年版)的通知
國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2021〕249號
各省、自治區(qū)、直轄市及新疆生產(chǎn)建設兵團衛(wèi)生健康委:
為進一步提高兒童血液病、惡性腫瘤診療規(guī)范化水平,保障醫(yī)療質量與安全,按照《關于進一步擴大兒童血液病惡性腫瘤救治管理病種范圍的通知》(國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2021〕107號)要求,我委組織國家兒童醫(yī)學中心(北京兒童醫(yī)院)開展了兒童血液病、惡性腫瘤相關12個病種的診療規(guī)范制修訂工作,形成了相關病種診療規(guī)范(2021年版)?,F(xiàn)印發(fā)給你們(可在國家衛(wèi)生健康委網(wǎng)站醫(yī)政醫(yī)管欄目下載),請結合臨床診療實際參照執(zhí)行。
兒童胸膜肺母細胞瘤診療規(guī)范 (2021 年版)
一、概述
胸膜肺母細胞瘤(pleuropulmonary blastoma,PPB)是 一種罕見的、具有侵襲性的兒童肺部惡性腫瘤,常累及胸膜 和肺,有家族發(fā)病傾向。PPB 發(fā)病率為 0.35/10 萬~ 0.65/10 萬,約占兒童原發(fā)肺腫瘤的 15%,絕大多數(shù)患兒發(fā) 病年齡均<6 歲,>12 歲的兒童發(fā)病較為少見。PPB 的發(fā)病率 低,臨床表現(xiàn)缺乏特異性,影像學表現(xiàn)不典型,難以與先天 性肺囊性病區(qū)分,PPB 的漏診率、誤診率均較高。按病理類 型 PPB 可分為 3 種,分別是Ⅰ型(囊性)、Ⅱ型(囊實性)和Ⅲ 型(實性),Ⅰr 型為Ⅰ型 PPB 的一種特殊類型。近年來研究 發(fā)現(xiàn)并證實,PPB 的發(fā)生與 DICER1 基因突變有關,PPB 是 DICER1 胸膜肺母細胞瘤家族性腫瘤易感綜合征的標志性疾 病之一。PPB 的治療方法包括手術、化療和(或)放射治療。 PPB 的預后與病理類型、是否轉移或播散、腫瘤能否有效切 除有關。
二、適用范圍
根據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學檢查及病理檢查確診為胸膜肺 母細胞瘤的初診患兒。
三、診斷
胸膜肺母細胞瘤診治需要具備兒童腫瘤診斷能力的影 像科、病理科、胸外科、腫瘤內(nèi)科多學科協(xié)作。
(一) 臨床表現(xiàn)
PPB 的臨床表現(xiàn)無特異性,患兒絕大多數(shù) 6 歲以內(nèi)發(fā) 病,平均 3.2 歲,男女發(fā)病率無明顯差異。
2.約 25%的 PPB 患兒及家族有腫瘤或發(fā)育異常,囊性腎 瘤賊常見,其他 PPB 相關腫瘤還有家族肺囊腫、甲狀腺腫 瘤、胚胎性腫瘤(肉瘤、髓母細胞瘤、惡性生殖細胞瘤)、 腎母細胞瘤等。
(二)輔助檢查
1.常規(guī)及臟器功能檢查
(2)生化檢查:肝腎功能、乳酸脫氫酶(LDH)、電 解質是必查項目。腫瘤負荷大的患兒可出現(xiàn)血尿酸及 LDH 增高。
(4)凝血功能:治療前了解患兒出凝血功能,了解有 無出血及血栓。
(1)原發(fā)部位:包括胸片、胸部增強 CT,有條件可以 做 PET-CT,其他檢查包括支氣管鏡和胸腔鏡檢查。腫瘤多 位于肺的周邊,胸膜,也可以位于心臟、主動脈、肺動脈 或隔膜間的肺組織。CT 表現(xiàn)為肺部單發(fā)的巨大單囊或多囊 性腫物,也可表現(xiàn)囊實性混合性腫物或實性腫物,與腫瘤 病理類型有關。囊實性腫瘤表現(xiàn)為巨大多囊腫物,壁厚, 形態(tài)與先天性肺囊腫相似。腫物密度多均勻,邊緣較清 楚,體積較大,可有假包膜,腫物一般不與支氣管相通, 少數(shù)有肺不張,肺門淋巴結腫大者少見。少數(shù)表現(xiàn)為單個 結節(jié)或小腫塊迅速增大,腫塊巨大時可侵占半側胸部。常 伴有中心壞死引起的低密度區(qū),有些巨大腫瘤形似膿胸, 但鈣化少見。有的向縱隔內(nèi)生長易誤診為縱隔腫瘤。
3.DICER1 基因檢測
本病存在家族性遺傳基因缺陷,部分患者可以檢測到 DICER1 基因突變。檢測 DICER1 基因突變有利于提高家族 DICER1 基因綜合癥以及 PPB 診斷的正確性。有 DICER1 基因 突變的患兒或有家族癌癥綜合征者需要高度警惕,并堅持 長期隨訪。
(1)腦脊液檢查:對于懷疑有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移的患 兒應做腦脊液檢查,行腦脊液組織病理檢測了解有無腫瘤 細胞。
(三)病理
通過穿刺或切除活檢、治好術等方法獲得病理組織標 本。病理檢查的方法有冰凍切片、印片、石蠟包埋切片 HE 染色?;窘M織病理學檢查主要包括組織形態(tài)、免疫細胞 化學、光學和電子顯微鏡、細胞遺傳學、分子生物學等檢 查。
腫塊病理或活檢組織結構見分化較差的小圓細胞、梭 形細胞,間質成分含橫紋肌母細胞、成熟或不成熟軟骨小 島,腺管分化良好。根據(jù)大體標本和鏡下特點將 PPB 分為 3 型。Ⅰ型 PPB 為囊腫型,純囊性病變。腫瘤大體觀囊性, 壁薄,部分囊壁區(qū)域可增厚,鏡下病變區(qū)與正常肺實質的 分界是由末端細支氣管或肺泡管擴張為囊狀而形成。有透 明變性的纖維間隔構成“隔膜”為其病變的特征,囊壁內(nèi) 襯良性立方上皮或假復層纖毛柱狀上皮,上皮下可見原始 間葉細胞,部分區(qū)域仍可見分化良好或正在分化的軟骨結 節(jié)。PPB 國際研究組織的病理學家發(fā)現(xiàn)還有一種新的類型 Ir 型,即 I 型退化型或靜止型,指囊樣變有自然退化傾 向。Ⅱ型 PPB 為囊、實性病變。鏡下囊性表現(xiàn)同Ⅰ型,實 性同Ⅲ型,腫瘤有原始胚芽,或梭形惡性細胞在囊壁上斑 片狀或結節(jié)狀增生,或上皮內(nèi)存在橫紋肌肉瘤樣細胞。Ⅲ 型為實性病變。顯微鏡下全部為胚胎性間葉成分。
PPB 目前無特異性免疫組化指標,代表間葉組織或細胞 分化的標記物波形蛋白(vimentin)大部分陽性,并根據(jù) 分化不同免疫組化表達不同,向橫紋肌分化的區(qū)域肌原調 節(jié)蛋白(MyoD1)、肌特異性肌動蛋白(MSA)、平滑肌肌動 蛋白(SMA)、肌細胞生成素(MyoG)可表達陽性。上皮膜 抗原(EMA)、突觸素(Syn)、嗜鉻素(CgA)、甲胎蛋白 (AFP)陰性。
(四)鑒別診斷
Ⅰ型 PPB 需與支氣管源性囊腫、IV 型肺先天性囊性腺 瘤樣畸形(CPAM)相鑒別;Ⅱ型和Ⅲ型胸膜肺母細胞瘤由于 有惡性梭形細胞成分存在,鑒別診斷包括橫紋肌肉瘤,尤 文肉瘤,畸胎瘤,滑膜肉瘤,其他的梭形細胞/未分化細胞 肉瘤,以及肺母細胞瘤;由于存在原始胚芽,鑒別診斷包 括轉移的腎母細胞瘤。原發(fā)于胸腔的橫紋肌肉瘤需要和 PPB 相鑒別,PAX3-FOXO1 是由染色體易位 t(2;13)(q35; q14)產(chǎn)生的特征性融合基因,存在于約 60%的腺泡型橫紋 肌肉瘤患者中,可以用于和 PPB 的鑒別診斷。
四、治療
本規(guī)范重點參考 COG、SIOP 方案和 CCCG 方案,提供的 以下治療方案各醫(yī)院根據(jù)各自情況選擇應用,部分病人可 結合所在醫(yī)院實際情況適當改良。特殊治療措施的選擇以 及適應證建議參考《中國兒童胸膜肺母細胞瘤診療建議》 相關細則(中國小兒血液與腫瘤雜志 2018 年第 23 卷第 5 期)。
(一)治療原則
1.腫瘤能基本有效切除者先手術;有效切除困難者僅 活檢,明確診斷后先化療再手術。I 型以手術為主,如果化 療,建議方案 VAC(長春新堿+放線菌素 D+環(huán)磷酰胺)。II 型 和 III 型應用國際胸膜肺母細胞瘤推薦方案,II 和 III 型 術后需要化療,化療方案以 IVADo(異環(huán)磷酰胺+長春新堿+ 放線菌素 D+阿霉素)為主,必要時需要二次或三次手術探 查。
(二)手術
外科手術是治療 PPB 的重要方法。PPB 是一種高侵襲性 惡性腫瘤,一旦確診應早期切除腫瘤。賊好能做完整的腫 瘤切除或僅有鏡下殘留,對于腫瘤巨大無法完整切除的患 兒,可行穿刺活檢或手術活檢,明確病理后可經(jīng)化療 2~4 療程后使腫瘤縮小,再進行治好性手術。
(三)化療
常用的化療藥物主要有長春新堿、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷 酰胺、放線菌素 D、阿霉素等。
(1)病史需包括:過去健康狀況、家族中腫瘤性疾病 史等。
(3)實驗室檢查:診斷時的血常規(guī),包括白細胞及血 小板計數(shù),血紅蛋白,骨髓檢查,血液生化檢查:肝功能 (丙氨酸轉氨酶、直接膽紅素)及輸血前檢查:乙肝五 項、丙肝抗體、梅毒、艾滋病病毒檢查;腎功能(尿素 氮、肌酐、尿酸);電解質;乳酸脫氫酶;凝血功能;; 心臟功能檢查:心電圖、心臟彩超、心肌酶測定;PPD。
(5)其他:對患兒進行營養(yǎng)狀態(tài)及體能狀態(tài)評估,積 極改善機體狀況?;熐靶?PICC 置管或植入輸液港。積極 清除感染和潛伏感染灶如齲齒等。病情解釋及心理疏導。
(1)Ⅰ型 PPB 治療方案。
VAC(長春新堿+放線菌素 D+ 環(huán)磷酰胺):長春新堿 1.5 mg/m²(賊大劑量 2 mg),第 1、8、15 天;放線菌素 D 1.5 mg/m²(賊大劑量 2.5 mg),第 1 天;環(huán)磷酰胺 1.2 g/m2 ,第 1 天(美司納 360 mg/(m²·次),CTX 0、3、6、9 h)。
IVADo(異環(huán)磷酰胺+長春新堿+放線菌素 D+阿霉素):長 春新堿 1.5 mg/m²(賊大劑量 2 mg),第 1、8、15 天;放 線菌素 D 1.5 mg/m²(賊大劑量 2.5 mg),第 1 天;阿霉 素 30 mg/ ( m 2 ·d ) , 第 1 ~ 2 天;異環(huán)磷酰胺 3 g/ (m 2 ·d),第 1~2 天(美司納 600 mg/(m²·次),IFO 0、 3、6、9 h)。
(四)放療
目前沒有針對性的臨床研究或較大宗的病例報告支持 PPB 放射治療的有效性。但如果化療和手術切除后仍然有無 法切除的殘余原發(fā)瘤灶,建議遵循肺實質輻射的參考劑 量,可局部放療。病灶局部調強劑量一般為 25 Gy。建議放 療時間在化療后 8 療程后,放療期間停用放線菌素 D。
五、藥物毒性及輔助治療
化療藥物毒性主要表現(xiàn)在血液、心、肺、肝、腎和神經(jīng) 系統(tǒng)等,聯(lián)合用藥時應注意加強對腫瘤細胞的殺傷力而不增 加藥物的毒性作用。在用藥過程中,除注意防治水和電解質 紊亂,糾正貧血,控制和避免交叉感染外,并根據(jù)化療藥物 急性及亞急性毒性反應,如骨髓抑制及胃腸道反應等,加強 支持和對癥治療。有的藥物還有特異性副作用,如長春新堿 可引起腸麻痹和便秘,阿霉素可引起心臟損害,均須注意監(jiān) 測和預防。
(一) 腎臟毒性
出血性膀胱炎(hemorrhagic cystitis,HC):可由放 療、化療以及感染引起?;熕幬镏?IFO、CTX 均可引起出 血性膀胱炎。其特征為彌漫性膀胱黏膜炎癥伴出血,累及整 個膀胱。出血量可從極少(尿液顯微鏡檢查中發(fā)現(xiàn)每高倍鏡 視野可見 5~50 個紅細胞)至大量(需要輸血以維持血紅蛋 白水平),患兒可能出現(xiàn)尿急、尿頻及尿少,以及排尿時燒 灼痛。常見恥骨弓上疼痛。HC 患兒膀胱的容量受影響?;?療期間必須每天監(jiān)測尿常規(guī)(有無血尿)。美司鈉對于預防 發(fā)生 HC 非常有效,同時應用 IFO 或 CTX 期間充分給予水化 堿化液靜點,以預防破碎紅細胞堵塞腎小管而造成腎臟不可 逆的損害。然而,一旦確定為出血性膀胱炎,治療方式取決 于血尿的嚴重程度(表 1)。
(二) 心臟毒性
主要指蒽環(huán)類藥物的心臟毒性,包括急性心肌損傷和慢 性心功能損害。前者為短暫而可逆的心肌局部缺血,可表現(xiàn) 為心慌、氣短、胸悶、心前區(qū)不適等;后者為不可逆的充血 性心力衰竭,與藥物累積劑量相關。一旦心功能檢測提示心 臟射血分數(shù)<55%或軸縮短分數(shù)<28%,若能證明左心功能異常 和細菌感染有關,可以繼續(xù)使用蒽環(huán)類藥物,否則應該暫 停,直到射血分數(shù)≥55%或軸縮短分數(shù)≥28%。根據(jù)蒽環(huán)類藥 物使用劑量或心肌損傷程度選擇右丙亞胺(Zinecard),左旋 肉堿、能量合劑等藥物。
(三) 肝臟毒性
治療過程中根據(jù)臨床情況檢查肝功能,不宜過度頻繁。 每個療程前一般需要檢查肝功能以確定是否可以按時化療。 ALT、AST 達正常高限 10 倍或以上時可延緩化療,一周后仍 有異常者可以在嚴密觀察下化療。
(四)神經(jīng)毒性
1.長春新堿:單次劑量不得超過 2 mg。常見的輕度毒 性有肢體疼痛、便秘、深反射減弱。如果有持續(xù)存在的腹絞 痛、步態(tài)不穩(wěn)、嚴重的疼痛或抗利尿激素尿激素異常分泌 (SIADH)等明顯的中毒表現(xiàn)者應停藥或減量應用。
(五)復方新諾明(SMZco)
預防卡氏肺囊蟲感染。建議長期服用 SMZco 預防卡氏肺 囊蟲感染,25 mg/(kg·d),分兩次,賊大劑量每次 0.5 g,bid,每周 3 d。直至化療結束后 3 個月。
(六)血液副作用
1.貧血:一般可以通過輸注紅細胞緩解貧血,血紅蛋 白 60 g/L 以下必須輸注。
3.中性粒細胞缺乏:對預期會出現(xiàn)較長時間粒細胞缺 乏者可以使用粒細胞集落刺激因子。
六、療效評價標準和隨訪
(一)治療中評估時間
治療中間隔 2~4 療程評估,評估內(nèi)容為原發(fā)瘤灶及轉 移瘤灶大小,復查局部 B 超和增強 CT。治療結束前也要評 估瘤灶局部 B 超和增強 CT 或磁共振。
(二)瘤灶評估標準
1.有效有效(complete response,CR):腫瘤有效消 失。根據(jù)治療情況,CR 可以通過 5 種方式實現(xiàn):①輔助化 療后(少見);②輔助化療和延遲初次手術后(常見); ③輔助化療、手術后需要輔助化療(賊常見);④診斷初 手術有效切除(少見);⑤診斷初手術有效切除和輔助化 療(常見)。
3.腫瘤進展(progressive disease,PD):出現(xiàn)新的 病灶或原腫瘤增大。與治療始相比腫瘤體積至少增加 40%。
(三)治療結束后隨訪時間點
第 1 年,間隔 3 個月體格檢查、血常規(guī)、血生化以及原 發(fā)瘤灶的影像學檢查。第 2~4 年,間隔 4~6 個月體格檢 查、血常規(guī)、血生化以及原發(fā)瘤灶的影像學檢查。第 5~10 年,每年進行體格檢查、血常規(guī)、血生化和生長發(fā)育狀況 調查。10 年后,盡可能每年復診或電話隨訪患兒結婚生 育、第二腫瘤狀況等。
七、轉診條件
(一)適用對象
1.存在以下可疑胸膜肺母細胞瘤的初診患兒:對于年 齡<6 歲,胸部 CT 表現(xiàn)為肺部巨大團塊,伴有胸水,抗感染 治療無效。
(二)轉診標準
1.Ⅰ級轉診:癥狀及影像學懷疑胸膜肺母細胞瘤,如 具有以下條件之一,則建議由縣級醫(yī)院轉至上級醫(yī)院或腫 瘤??漆t(yī)院。
(1)醫(yī)院不具備進行 B 超、核磁、CT 等影像檢查條件 者;
(2)初步檢查高度懷疑此類診斷,但醫(yī)院不具備進行 腫物穿刺、手術活檢條件者;
(4)醫(yī)院無兒童腫瘤治療經(jīng)驗者。
(1)經(jīng)就診醫(yī)院完成影像檢查、活檢等進一步檢查仍 無法明確診斷者(如當?shù)囟嗉裔t(yī)院病理會診不一致或當?shù)?病理科無法確定診斷);
(3)出現(xiàn)腫瘤或治療相關嚴重并發(fā)癥,而當?shù)蒯t(yī)院無 相關治療經(jīng)驗者;
(1)已在省市級醫(yī)院明確診斷、分型,及制定出治療 方案患者,但是,因無兒童患者化療或手術等條件,不能 實施后續(xù)治療,可轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當?shù)蒯t(yī) 院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評估、隨訪。
(三)不納入轉診標準
(1)已明確診斷,且符合轉診標準,但已參加胸膜肺 母細胞瘤相關臨床研究者;
(3)就診的醫(yī)院不具備影像檢查、病理診斷、手術、 化療或放療等技術條件,但同級其他醫(yī)院可進行者。
附:
表 1.出血性膀胱炎的分級與治療
表 1 出血性膀胱炎的分級與治療
膀胱炎分級 |
---|
輕度血尿(CTCAE 1-2 級)
水化堿化
中度血尿(CTCAE 2-3 級)
抗痙攣藥物
持續(xù)膀胱沖洗
重度血尿(CTCAE 4 級)
膀胱鏡電灼療法和(或)血凝塊提取 手術中灌入止血藥物(明膠、硅酸根、氨基丙酸)或口服氨基丙酸 全身性應用戊糖聚硫酸鈉 高壓氧(主要用于放療引起的出血性膀胱炎)
輸血、血凝塊取出
除了上述的治療外,可能需要排尿分流、血管內(nèi)福爾馬林、腸動 脈血管栓塞,和(或)膀胱切除術 |
表 2 化療藥物(血液、胃腸肝、腎肺心、腦、神經(jīng)、聽 力)毒性反應分級標準
0 度 | Ⅰ度 | Ⅱ度 | Ⅲ度 | Ⅳ度 | |
---|---|---|---|---|---|
血液學 | |||||
血紅蛋白(g/L) | ≥110 | 95~109 | 80~94 | 65~79 | <65 |
白細胞(109 /L) | ≥4.0 | 3~3.9 | 2~2.9 | 1~1.9 | <1.0 |
粒細胞(109 /L) | ≥2.0 | 1.5~1.9 | 1.0~1.4 | 0.5~0.9 | <0.5 |
血小板(109 /L) | ≥100 | 75~99 | 50~74 | 25~49 | <25 |
出血 | 無 | 輕微 | 中度 | 重度 | 威脅生命 |
胃腸道 | |||||
惡心、嘔吐 | 無 | 輕微惡心;無需治 療 | 嘔吐需補液治 療 | 不能進食,需 鼻飼或腸外營 養(yǎng) | 危及生命,需 緊急治療 |
腹瀉 | 無 | 短暫(2 d);與 基線相比,大便次 數(shù)增加每天<4 次 | 能耐受(>2 d);與基線相 比,大便次數(shù) 增加 4~6 次 | 與基線相比, 大便次數(shù)增加 ≥7 次;需治療 | 血性腹瀉;危 及生命,需緊 急治療 |
膽紅素 | ≤1.25×N* | 1.26~2.5×N* | 2.6~5×N* | 5~10×N* | >10×N* |
血清轉氨酶 | ≤1.25×N* | 1.26~2.5×N | 2.6~5×N | 5~10×N* | >10×N |
口腔黏膜炎 | 無 | 無癥狀或輕微;無 需治療 | 中度疼痛或潰 瘍、不影響經(jīng) 口進食;需調 整飲食 | 潰瘍、重度疼 痛;影響經(jīng)口 進食 | 危及生命,需 緊急救治 |
便秘 | 無 | 輕度 | 中度 | 腹脹 | 腸麻痹 |
泌尿系統(tǒng) | |||||
BUN(mmol/L) | ≤7.14 | 7.50~14.28 | 14.64~21.42 | >21.42 | 癥狀性尿毒癥 |
肌酐(μmol/L) | 無異常 | 1~1.5N* | 1.5~3.0N* 或基 線值 | 3~6N* 或>3 倍 基線值 | >6N* |
蛋白尿 | 無 | 尿蛋白+,24 小時 尿蛋白≥N* ~1.0 g | 尿液中蛋白質/ 肌酐比值 0.5~ 1.9 | 尿液中蛋白質/ 肌酐比值>1.9 | - |
血尿 | 無 | 無癥狀;僅為臨床 或診斷所見;無需 治療 | 有癥狀,需導 尿管或膀胱清 洗 | 大量血尿,需 治療 | 危及生命,需 緊急救治 |
肺毒性 | 無 | 中度活動時呼吸短 促 | 少量活動時呼 吸短促 | 休息時呼吸短 促 | 危及生命,需 緊急治療 |
心臟 | |||||
心律、心率 | 正常 | 竇性心動過速, (依據(jù)年齡) | 單灶性早搏 | 多灶性早搏 | 嚴重心律不齊 |
功能 | 正常 | 無癥狀,有異常體征 | 短暫心動功能不全無需治療 | 有癥狀的心功能不全、需治 療 | 充血性心衰 |
皮膚 | 無異常 | 紅斑、色素沉著 | 水泡、瘙癢、 干性脫皮 | 濕性脫皮、潰 瘍 | 剝脫性皮炎壞 死 |
神經(jīng)系統(tǒng) | |||||
神志 | 清醒 | 短暫嗜睡 | 嗜睡時間<50 ﹪ | ≥50﹪時間嗜 睡 | 昏迷 |
周圍神經(jīng) | 正常 | 感覺異常/或腱反 射減退 | 嚴重感覺異常 或輕度無力 | 不能耐受的感 覺異?;蝻@著 運動障礙 | 癱瘓 |
聽力損傷 | 無 | 26≤PTA≤40dBHL 或 8 kHz 聽閾 26~ 40 dB HL | 41≤PTA≤55 dB HL 或 8 kHz 聽閾 41~55 dB HL | 56≤PTA≤70 dB HL 或 8 kHz 聽閾 56~70 dB HL | 71≤PTA≤90 dB HL; 或 8 kHz 聽閾 71~90 dB HL |
(責任編輯:佳學基因)