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【佳學(xué)基因檢測】兒童自身免疫性溶血性貧血診療規(guī)范(2021 年版)

自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia, AIHA)是由于機(jī)體免疫功能紊亂,產(chǎn)生紅細(xì)胞自身抗體,通 過抗體或補(bǔ)體途徑介導(dǎo)紅細(xì)胞破壞增多,超過骨髓紅系代償 增生能力所致的一組溶血性

國家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于印發(fā)兒童血液病、惡性腫瘤相關(guān)
12個病種診療規(guī)范(2021年版)的通知


發(fā)布時間: 2021-05-13 來源: 醫(yī)政醫(yī)管局
 

國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2021249

各省、自治區(qū)、直轄市及新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)衛(wèi)生健康委:

為進(jìn)一步提高兒童血液病、惡性腫瘤診療規(guī)范化水平,保障醫(yī)療質(zhì)量與安全,按照《關(guān)于進(jìn)一步擴(kuò)大兒童血液病惡性腫瘤救治管理病種范圍的通知》(國衛(wèi)辦醫(yī)函2021107號)要求,我委組織國家兒童醫(yī)學(xué)中心北京兒童醫(yī)院)開展了兒童血液病、惡性腫瘤相關(guān)12個病種診療規(guī)范制修訂工作,形成了相關(guān)病種診療規(guī)范(2021年版)?,F(xiàn)印發(fā)給你們(可在國家衛(wèi)生健康委網(wǎng)站醫(yī)政醫(yī)管欄目下載),請結(jié)合臨床診療實際參照執(zhí)行。

兒童自身免疫性溶血性貧血診療規(guī)范 (2021 年版) 



一、概述 


自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia, AIHA)是由于機(jī)體免疫功能紊亂,產(chǎn)生紅細(xì)胞自身抗體,通 過抗體或補(bǔ)體途徑介導(dǎo)紅細(xì)胞破壞增多,超過骨髓紅系代償 增生能力所致的一組溶血性貧血的統(tǒng)稱。AIHA 于整個兒童期 均可發(fā)病,發(fā)病率無明顯種族差異。國外資料顯示兒童 AIHA 年發(fā)病率估計為(0.81~2)/10 萬。為規(guī)范我國兒童 AIHA 診治,經(jīng)國家衛(wèi)生健康委員會兒童血液病專家委員會專家討 論,制定本診療規(guī)范。 
 

二、AIHA 病因與分型 


(一)病因與分型

1.依據(jù)病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性 AIHA 兩類。

(1)原發(fā)性 AIHA:也稱為特發(fā)性 AIHA,這類 AIHA 患 兒無明確可引起溶血的基礎(chǔ)疾病。原發(fā)性 AIHA 占兒童 AIHA 病例的 40%~50%,大多由溫抗體型自身抗體導(dǎo)致。

(2)繼發(fā)性 AIHA:這類 AIHA 患兒有可引起溶血的基礎(chǔ) 疾病。兒童 AIHA 病例系列研究顯示:超過 50%具有免疫性疾 病,約 10%繼發(fā)于感染。所有 AIHA 患兒都需要考慮存在潛在全身性疾病的可能;尤其青少年和 2 歲以下兒童,以繼發(fā)性 AIHA 更為多見,病程更為緩慢。較常見繼發(fā)原因如下:

① 自身免疫性疾?。喝硇宰陨砻庖咝约膊∈?AIHA 常見的繼發(fā)性病因,尤其是大齡兒童,與 AIHA 相關(guān)的自身 免疫性或炎癥性疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、干燥綜合 征、硬皮病、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、皮肌炎、白癜風(fēng)、潰瘍性 結(jié)腸炎、自身免疫性肝炎、糖尿病和自身免疫性甲狀腺炎等。 異基因造血干細(xì)胞移植后自身免疫排斥也可導(dǎo)致 AIHA 發(fā)生。

②免疫缺陷:原發(fā)性免疫缺陷病(Primary immunodeficiency, PID)可因免疫功能紊亂而引起繼發(fā)性 AIHA,AIHA 甚至可以是 PID 確診前的初始表現(xiàn),特別是普通 變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency, CVID)和濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征 (Wiskott-Aldrich syndrome,WAS)。自身免疫性淋巴細(xì) 胞增生綜合征(autoimmune lymphoproliferative syndrome, ALPS)由于遺傳性淋巴細(xì)胞凋亡缺陷造成免疫失調(diào)被歸為 PID,可因自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞的擴(kuò)增和增殖引起 AIHA。獲 得性免疫缺陷癥,如 HIV 感染,可由于多克隆 B 淋巴細(xì)胞激 活和 T 淋巴細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能障礙,引起繼發(fā)性 AIHA。

③惡性腫瘤:AIHA 也可繼發(fā)于多種惡性腫瘤,甚至發(fā)生 在惡性腫瘤診斷前。常見腫瘤類型包括霍奇金淋巴瘤、急性 白血病、骨髓增生異常綜合征等。

④感染:是 AIHA 的另一重要原因,常見感染源包括肺 炎支原體、EB 病毒、麻疹病毒、水痘病毒、腺病毒、腮腺炎 病毒和風(fēng)疹病毒。此類 AIHA 的自身抗體多為與紅細(xì)胞 I/i 多糖抗原特異性結(jié)合的 IgM 型自身抗體,臨床多表現(xiàn)為冷凝 集素?。╟old agglutinin disease, CAD)。而多數(shù)陣發(fā)性 冷性血紅蛋白尿(paroxysmal cold hemoglobinuria, PCH) 患兒,發(fā)病前多有病毒感染表現(xiàn),但具體病原體一般不能明 確。

⑤藥物:藥物可引起紅細(xì)胞自身抗體的產(chǎn)生,但需要藥 物形成半抗原或需要藥物與紅細(xì)胞形成抗原抗體復(fù)合物。引 起兒童 AIHA 的常見藥物有青霉素類、頭孢菌素類、四環(huán)素、 紅霉素、丙磺舒、對乙酰氨基酚和布洛芬等。

⑥Evans 綜合征:當(dāng)患兒同時存在 AIHA 和免疫性血小板 減少癥(immune thrombocytopenia,ITP)時,則被稱為 Evans 綜合征,某些 Evans 綜合征可伴有自身免疫性中性粒細(xì)胞減 少。部分患者賊初表現(xiàn)為孤立性 AIHA,在數(shù)月甚至數(shù)年后再 出現(xiàn)其他免疫性血細(xì)胞減少;另一些患兒賊初發(fā)生 ITP,隨 后發(fā)生 AIHA。Evans 綜合征占兒科 AIHA 病例的 15%~30%。 與孤立性 AIHA 相比,Evans 綜合征患兒的 AIHA 多為繼發(fā)性, 治療更難,臨床病程往往呈現(xiàn)慢性反復(fù)性。

2.依據(jù)自身抗體與紅細(xì)胞結(jié)合所需的賊適溫度將 AIHA 分為溫抗體型、冷抗體型 AIHA(包括 CAD 及 PCH)。

(1)溫抗體型 AIHA:是兒童原發(fā)性 AIHA 的賊常見類型, 占 60%~90%,抗體類型常為 IgG 型。這些抗體在 37 ℃條件 下優(yōu)先結(jié)合紅細(xì)胞,導(dǎo)致血管外溶血(主要發(fā)生于脾臟), 繼而引起貧血、黃疸,偶爾引起脾腫大。這類與紅細(xì)胞的賊 適反應(yīng)溫度為 35~40 ℃的自身抗體稱為溫抗體。某些情況 下,IgG 型自身抗體數(shù)量和密度足以固定補(bǔ)體,從而同時引 起血管內(nèi)溶血。

(2)冷凝集素病(CAD):兒童 CAD 相對少見,約占 10%, 賊常發(fā)生在肺炎支原體或 EB 病毒感染后。CAD 相關(guān) IgM 自身 抗體在低溫條件下(0~4 ℃)與紅細(xì)胞 I/i 抗原結(jié)合并固 定補(bǔ)體,進(jìn)而介導(dǎo)血管內(nèi)溶血。這類與紅細(xì)胞的賊適反應(yīng)溫 度在 30 ℃以下特別是 4 ℃的自身抗體稱冷抗體。此類抗體 亦可通過肝臟巨噬細(xì)胞介導(dǎo)紅細(xì)胞免疫性破壞和清除,引起 血管外溶血性貧血。

(3)陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥(PCH):是一種幾乎僅 發(fā)生于兒童的 AIHA,賊常發(fā)生在病毒感染后。PCH 的特征為 IgG 自身抗體在低溫下更容易結(jié)合、有效固定補(bǔ)體,復(fù)溫時 引起血管內(nèi)溶血。

3.抗體類型與原發(fā)性和繼發(fā)性 AIHA 的關(guān)系。

(1)溫抗體型 AIHA:分為原發(fā)性(特發(fā)性)和繼發(fā)性 AIHA。繼發(fā)性因素包括:自身免疫或炎癥性疾?。ɡ?SLE、 Sjogren 綜合征、硬皮病、幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、皮肌炎、 白癜風(fēng)、潰瘍性結(jié)腸炎、自身免疫性肝炎、糖尿病、自免性甲狀腺炎);Evans 綜合征;PID(例如 CVID、WAS);獲得 性免疫缺陷?。ɡ?HIV 感染);惡性?。ɡ缂毙园籽?、 淋巴瘤);感染和移植后狀態(tài)。

(2)CAD:包括原發(fā)性(特發(fā)性)和繼發(fā)性 CAD。繼發(fā) 性因素包括:感染(例如支原體肺炎、EB 病毒感染);惡性 ?。ɡ缌馨土觯?;自身免疫性疾?。辉煅杉?xì)胞移植后。

(3)PCH:包括原發(fā)性(特發(fā)性)和繼發(fā)性 PCH,繼發(fā) 性多發(fā)生于病毒感染后。 
 

三、臨床表現(xiàn) 


AIHA 的癥狀和體征與其他類型溶血性貧血相同。癥狀嚴(yán) 重程度取決于溶血嚴(yán)重程度和發(fā)生速率。輕癥者可無癥狀 (僅化驗顯示輕度貧血),嚴(yán)重者可存在重度~極重度貧血, 甚至危及生命。

(一) 癥狀

大多數(shù) AIHA 患兒有貧血相關(guān)的癥狀和體征,如無力、 乏力、呼吸急促、頭暈、蒼白和/或溶血相關(guān)癥狀和體征, 如黃疸、茶色尿、醬油色尿等。其他非特異性癥狀包括腹痛 或發(fā)熱。CAD 患兒賊常見的表現(xiàn)可有寒冷后紅細(xì)胞凝集相關(guān) 癥狀如肢端發(fā)紺(即指尖、腳趾等肢端賊遠(yuǎn)端和耳鼻皮膚變 為深紫色到灰白色);溫暖時癥狀消失。排出葡萄酒色、可 樂色和黑色血紅蛋白尿常提示有冷抗體型 AIHA 導(dǎo)致的血管 內(nèi)溶血,如 CAD 或 PCH。如果貧血緩慢發(fā)生,則心血管系統(tǒng)可以良好代償;而急速發(fā)生極重度貧血時則會導(dǎo)致氧供不足 的心血管失代償表現(xiàn)。

(二) 病史

須詢問是否有類似發(fā)作史、近期急性感染史、服藥史和 是否有免疫性疾病病史和/或家族史。

(三) 查體

可能發(fā)現(xiàn)蒼白和黃疸,結(jié)膜和手掌尤為明顯。患者常有 心動過速和收縮期血流雜音;如急性嚴(yán)重 AIHA 發(fā)作,可出 現(xiàn)心力衰竭。查體可觸及腫大的肝臟和脾臟。 
 

四、實驗室檢查 


(一)初始實驗室檢查

全血細(xì)胞計數(shù)(complete blood count, CBC)、紅細(xì)胞 指數(shù)、網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)、外周血涂片、直接抗人球蛋白試驗 (Direct antiglobulin test,DAT,直接 Coombs 試驗)、尿 液分析(試紙尿干化學(xué)檢測法和顯微鏡下觀察)、血尿素氮 (blood urea nitrogen, BUN)和肌酐、間接膽紅素、乳酸 脫氫酶(lactate dehydrogenase, LDH)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (AST)。如果有血紅蛋白尿、肺炎支原體感染、寒冷暴露 下肢端發(fā)紺等,還應(yīng)測定冷凝集素滴度。疑診新生兒溶血病 或血型不合溶血性貧血時可加查間接抗球蛋白試驗。

1.全血細(xì)胞計數(shù):貧血常為重度,伴有網(wǎng)織紅細(xì)胞百分 比和先進(jìn)數(shù)升高。白細(xì)胞計數(shù)和血小板計數(shù)通常正?;蛏?高。

血涂片檢查:溫抗體型 AIHA 患兒外周血涂片上??梢?球形紅細(xì)胞;而存在冷凝集素時,紅細(xì)胞可能聚集成小團(tuán)塊 通過自動計數(shù)儀器,導(dǎo)致 MCV 假性增大;當(dāng)網(wǎng)織紅細(xì)胞從骨 髓中釋放以代償加速的紅細(xì)胞破壞時,??捎^察到紅細(xì)胞的 嗜多染性以及 Howell-Jolly 小體和有核紅細(xì)胞。

2.直接抗球蛋白試驗(DAT):是 AIHA 的確診試驗,能 識別紅細(xì)胞表面的抗體和/或補(bǔ)體類型,以半定量形式評分。 DAT 結(jié)果的陽性強(qiáng)弱一般與溶血嚴(yán)重程度相關(guān)。常規(guī) DAT 試 驗檢測 IgG 型、IgM 型和/或 C3d 型抗體。少于 5%的患兒盡 管有臨床溫抗體型 AIHA 證據(jù),由于紅細(xì)胞表面 IgG 的量低 于標(biāo)準(zhǔn) DAT 能檢測到的閾值而使結(jié)果呈陰性。罕見情況下, 患兒也可能因僅存在 IgA 型自身抗體,甚至僅存在溫反應(yīng)性 IgM 自身抗體,從而導(dǎo)致常規(guī) DAT 呈現(xiàn)假陰性。此時需采用 特定的研究試劑和技術(shù),如微柱凝膠卡或流式細(xì)胞儀以助鑒 別。對于冷凝集素介導(dǎo)性 AIHA,DAT 結(jié)果通常為抗 C3d 陽性, 抗 IgG 陰性。發(fā)生這種情況時,應(yīng)檢查患兒血清是否有冷反 應(yīng)性 Donath-Landsteiner 抗體(D-L 抗體)存在。D-L 抗體 是 IgG 型冷熱溶血素,在 0~4 ℃時與紅細(xì)胞結(jié)合,并吸附 補(bǔ)體,但并不溶血;在復(fù)溫至 30~37 ℃時誘發(fā)溶血(表 1)。

3.間接抗球蛋白試驗(IAT):DAT 的目的是檢查紅細(xì)胞 表面的不有效抗體,而 IAT 試驗的目的是檢查血清中是否存 在游離抗體。通常用于檢測疑診新生兒溶血病患者母體抗體 以及因紅細(xì)胞不相容的輸血而產(chǎn)生的血型抗體。

4.冷凝集素滴度:血清冷凝集素滴度是指寒冷暴露下 (0~4 ℃)仍可看見紅細(xì)胞凝集的血清樣本賊大稀釋度。 幾乎所有正常人都有低滴度的冷凝集素(<1:40),但感染 后的冷凝集素病時,該滴度通常高于 1:256;而淋巴瘤相關(guān) 性冷凝集素病時,滴度更高,通常高于 1:2000。

5.尿液分析與腎功能檢查:血管內(nèi)溶血的患兒尿液表現(xiàn) 為血紅蛋白尿(潛血陽性但鏡檢無紅細(xì)胞)。慢性血紅蛋白 尿會導(dǎo)致尿液含鐵血黃素聚集,表現(xiàn)為尿沉渣檢測時細(xì)胞鐵 染色陽性(尿 Rous 試驗陽性)。而血管外溶血(如溫抗體 型 AIHA)患者的尿液分析結(jié)果僅有尿膽原升高。溶血可引起 腎功能不全,因此初始評估時應(yīng)檢測尿素和肌酐。

6.溶血的血清標(biāo)志物:溶血的血清標(biāo)志物異??蓭椭_ 定是否有溶血性貧血,但這些檢測對 AIHA 不具特異性:總 膽紅素增高,以非結(jié)合形式(即間接膽紅素)為主;血清 LDH 和 AST 濃度升高,尤其是血管內(nèi)溶血時,而 ALT 和其他肝酶 基本正常;多數(shù) AIHA 病例中,血清結(jié)合珠蛋白(可結(jié)合血漿 游離血紅蛋白)水平較低或不存在(小嬰兒合成結(jié)合珠蛋白 能力弱、且結(jié)合珠蛋白也是急性期反應(yīng)物,存在炎癥或感染 時其濃度可能升高。因此,患者小于 18 個月齡時,不建議 常規(guī)檢測結(jié)合珠蛋白水平)。 
 

五、診斷 


(一)診斷依據(jù)

同時存在溶血性貧血證據(jù)(紅細(xì)胞破壞證據(jù)和代償增生 證據(jù))和紅細(xì)胞抗體證據(jù)(DAT 陽性結(jié)果)。

(二)溫抗體型和冷抗體型 AIHA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.溫抗體型 AIHA。當(dāng)以下情況均存在時:①有溶血性貧 血(貧血、間接膽紅素水平高、LDH 水平高、結(jié)合珠蛋白水 平低)證據(jù);②DAT 結(jié)果為抗 IgG 陽性,紅細(xì)胞上可能存在 補(bǔ)體;③如果外周血涂片顯示球形紅細(xì)胞且有網(wǎng)織紅細(xì)胞增 多和紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度升高,則支持診斷為該病,但 不是診斷必須。

2.CAD。當(dāng)以下情況均存在時:①溶血性貧血(貧血、間 接膽紅素水平高、LDH 水平高、結(jié)合珠蛋白水平低);②DAT 結(jié)果為補(bǔ)體 C3 陽性,IgG 陰性;③外周血涂片上紅細(xì)胞聚集 和較高的冷凝集素滴度支持診斷為該病,但不是診斷必須。

3.PCH。當(dāng)以下情況均存在時:①溶血性貧血(貧血、間 接膽紅素水平高、LDH 水平高、結(jié)合珠蛋白水平低);②DAT 結(jié)果為補(bǔ)體 C3 陽性;③冷熱溶血試驗陽性。

(三)確定原發(fā)、繼發(fā)性

1.評估有無繼發(fā)性原因:所有新診斷的 AIHA 患兒都應(yīng) 篩查繼發(fā)性病因,并常在治療前開展,如抗核抗體、免疫球 蛋白定量檢測、血清學(xué)檢查以判斷有無肺炎支原體和 EB 病 毒感染(僅針對冷凝集素病患兒)、回顧患兒的用藥情況。 但對于需要盡快治療、危及生命的重度貧血兒童,則以治療 優(yōu)先。

由于許多情況下繼發(fā)性疾病在診斷出 AIHA 后才顯現(xiàn)出 來,因此對于病情遷延,即使暫未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性病因而診斷為 原發(fā)性 AIHA 患兒,也應(yīng)定期重復(fù)篩查。

2.如果患兒存在如反復(fù)性感染病史、免疫缺陷或自身免 疫性疾病家族史、其他血細(xì)胞減少(中性粒細(xì)胞減少和/或血 小板減少)、淋巴結(jié)腫大和/或器官腫大病史、體格檢查或?qū)?驗室檢查發(fā)現(xiàn)異常情況,提示潛在惡性腫瘤、免疫缺陷或自 身免疫性疾病時,就需進(jìn)行相關(guān)檢查以明確病因??筛鶕?jù)臨 床表現(xiàn)選擇淋巴細(xì)胞亞群檢測、HIV 檢測、骨髓穿刺和活檢、 胸片、腹部超聲檢查或 CT 等影像學(xué)檢查、使用流式細(xì)胞儀 篩查有無 ALPS、通過抗雙鏈 DNA 抗體、C3 和 C4 篩查有無 SLE 等。

3.存在同種異體抗體檢測:對于在子宮內(nèi)或通過之前的 輸血暴露于外源紅細(xì)胞的 AIHA 患者,應(yīng)篩查 IAT 判斷患者 血漿中是否存在同種異體抗體。若檢出同種異體抗體,則在 尋找相匹配的血液時,需要進(jìn)行擴(kuò)大的血液分型或基因分 型。若存在這些抗體但又未發(fā)現(xiàn),可導(dǎo)致患者發(fā)生嚴(yán)重的輸 血反應(yīng)(表 2)。 
 

六、鑒別診斷 


通常所說的 AIHA 是指原發(fā)性 AIHA,這些患兒通常具有 溶血性貧血的表現(xiàn)、體征及實驗室證據(jù)(例如紅細(xì)胞破壞增 多及骨髓紅系代償增生的證據(jù)),因此,非免疫性原因?qū)е?的溶血性貧血需要重點(diǎn)鑒別。其次,兒童的 AIHA 以繼發(fā)性AIHA 為主,診斷過程中尚需要注意明確是否有繼發(fā)因素(參 看病因與分型)。主要的鑒別診斷如下:

(一)遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥(HS)及其他先天性溶 血性貧血

HS 很易與 AIHA 混淆,因為兩種疾病均存在外周血球形 紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞增多,骨髓中粒紅比倒置,且可能均有 脾大、紅細(xì)胞滲透脆性升高。但前者可能有家族史,伴膽囊 結(jié)石,而后者通常沒有。后者 DAT 通常為陽性,而前者為陰 性。此外,遺傳性橢圓形紅細(xì)胞增多癥、紅細(xì)胞葡萄糖-6- 磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏癥、地中海貧血等其他先天性溶血 性貧血,由于同樣具有溶血的表現(xiàn)及體征而易與 AIHA 相混 淆,DAT 同樣是區(qū)分 AIHA 與其他原因?qū)е碌娜苎载氀闹?要依據(jù)。

(二)其他類型貧血

血栓性微血管?。ɡ缛苎蚨揪C合征、血栓性血小板 減少癥、彌散性血管內(nèi)凝血等)、機(jī)械瓣膜病等均可通過機(jī) 械力量破壞紅細(xì)胞導(dǎo)致溶血性貧血的發(fā)生。此類貧血外周血 涂片中可見到破碎紅細(xì)胞,DAT 檢測為陰性。巨幼紅細(xì)胞性 貧血、甲基丙二酸血癥等因維生素 B12 代謝異常,可導(dǎo)致巨 大紅細(xì)胞出現(xiàn),骨髓原位溶血,此時可伴有總膽紅素升高, 以間接膽紅素升高為主,網(wǎng)織紅細(xì)胞比例或先進(jìn)值升高。但 前者血清維生素 B12、葉酸水平下降,后者血尿篩查可見甲 基丙二酸血癥或尿癥,兩者均 DAT 試驗陰性,與 AIHA 不同。純紅細(xì)胞再生障礙性貧血等先天性骨髓衰竭綜合征、獲得性 再生障礙性貧血或暫時性成紅細(xì)胞減少癥等也可以引起貧 血,但這些貧血是由于紅細(xì)胞生成減少引起的,相比較于溶 血性貧血,這些疾病的網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)通常較低。

(三) 黃疸

兒童出現(xiàn)黃疸時需要具體分析何種膽紅素水平升高。在 溶血性貧血中,通常是間接膽紅素升高,而肝臟疾病時通常 為直接膽紅素升高。

1.肝病:氨基轉(zhuǎn)移酶和凝血因子檢測有助于評估肝臟功 能。在溶血性貧血中,間接(非結(jié)合)膽紅素水平升高,而肝 臟疾病直接(結(jié)合)膽紅素水平升高。

2.Gilbert 綜合征:又稱為體質(zhì)性肝功能不良性黃疸, 屬一種較常見的遺傳性非結(jié)合膽紅素血癥,臨床表現(xiàn)特點(diǎn)為 長期間歇性輕度黃疸,無貧血癥狀。Gilbert 綜合征為常染 色體顯性遺傳性疾病,患者主要為青少年,男性多見。

(四)深色尿

尿液中出現(xiàn)血紅蛋白的深色尿可與血尿或肌紅蛋白尿 相混淆。此時需要做尿液及生化分析以鑒別。血尿的尿液鏡 檢中可見到大量紅細(xì)胞,而血紅蛋白尿中通常沒有紅細(xì)胞。 肌紅蛋白尿的尿液分析與血紅蛋白相似,但肌紅蛋白通常發(fā) 生于快速大量的肌肉分解,血生化中肌酶水平明顯升高,血 紅蛋白尿的患者通常不會有肌酶水平的升高。血紅蛋白尿提 示存在病理狀態(tài)的血管內(nèi)溶血,包括 AIHA、紅細(xì)胞 G6PD 缺乏癥、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿等??梢酝ㄟ^檢測 G6PD 酶 活性、CD55/CD59 水平加以鑒別。

(五)AIHA 鑒別診斷流程圖 


 

七、治療 


(一)一般處理

AIHA 患兒的賊佳治療策略需要結(jié)合貧血程度、發(fā)病的急 慢性、癥狀和體征以及自身抗體的特點(diǎn)。如果貧血不嚴(yán)重且 沒有心衰表現(xiàn),則 AIHA 患兒可在門診治療;而急性起病時 可能需要住院,進(jìn)行診斷性評估、嚴(yán)密監(jiān)測患者并對危重癥 患兒開展搶救。

繼發(fā)性的 AIHA 需要迅速脫離接觸因素(如藥物)、控 制原發(fā)?。ㄈ绺腥?、腫瘤等),治療才有好的效果。

(二)支持治療

AIHA 由于存在自身抗體,增加了交叉配血難度,增大了 同種抗體致溶血性輸血反應(yīng)的危險,因此應(yīng)盡量避免或減少 輸血。

但如果貧血已經(jīng)危及生命時也應(yīng)輸血。輸血時機(jī)應(yīng)根據(jù) 貧血程度、有無明顯癥狀、發(fā)生快慢而定。搶救時不強(qiáng)調(diào)應(yīng) 用洗滌紅細(xì)胞,交叉配血不有效相合時,可選用多份標(biāo)本交 叉配血中反應(yīng)賊弱的輸注,并需要緩慢輸注,密切觀察有無 輸血反應(yīng)。此時輸注的供體紅細(xì)胞在 AIHA 患者體內(nèi)存活時 間與患者自身紅細(xì)胞相近,但即使輸注的紅細(xì)胞在循環(huán)中僅 能存在較短的時間,仍可幫助改善貧血癥狀和體征。輸血前 加用糖皮質(zhì)激素可以減少或減輕輸血反應(yīng)的發(fā)生。

對于急性溶血性貧血患兒,出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀時能排除同種 抗體者,需要立即輸注紅細(xì)胞;對于慢性貧血者,HGB 在 70 g/L 以上可以不輸血;HGB 在 50 g/L~70 g/L 時,如果有不 能耐受的癥狀時可以適當(dāng)輸血;HGB 在 50 g/L 以下時應(yīng)考慮 輸血。存在冷抗體型自身抗體的患兒,更易發(fā)生重度溶血性 輸血反應(yīng)。對于此類患者,降低溶血性輸血反應(yīng)可能性的策 略包括:輸注前和過程中加熱血制品至 37 ℃;以緩慢的速 度開始輸血,并定期檢測血漿和尿液樣本有無游離血紅蛋 白。在罕見的情況下,輸血使溶血加重時,可伴顯著的血紅蛋白血癥及血紅蛋白尿,應(yīng)該充分補(bǔ)液和堿化以防止腎功能 衰竭。

PCH 患兒通常有突發(fā)但自限性溶血,治療的主要措施是 使患者保暖及避免接觸冰冷液體。大多數(shù)冷凝集素(IgM)的 CAD患兒是由肺炎支原體或EB病毒感染所致。貧血往往很輕, 大部分病例不需要藥物治療。與 PCH 一樣,其管理包括使患 者保暖及避免接觸冰冷液體。治療基礎(chǔ)病因(如對支原體感 染患者應(yīng)用抗生素)也是另一重要方面。

(三)藥物治療

1.溫抗體型 AIHA:通常易反復(fù)和呈現(xiàn)慢性過程,不經(jīng)治 療常不能緩解,需給予藥物治療。

(1)一線治療

糖皮質(zhì)激素是溫抗體型 AIHA 的一線治療。推薦在無糖 皮質(zhì)激素禁忌情況下應(yīng)用。對于溫抗體型 AIHA,糖皮質(zhì)激素 常在 24 h~48 h 內(nèi)起效,治療反應(yīng)率為 50%~80%,但減量 過快或突然停用時易反復(fù)。PCH 患兒通常有自限性溶血,但 可能需要短期使用糖皮質(zhì)激素以減少溶血和改善貧血。少數(shù) 情況下,糖皮質(zhì)激素對 CAD 可能有效。

① 初始劑量取決于貧血的程度:重度貧血患兒需住院治 療,在賊初的24~72 h,每6~8 h靜脈給予甲潑尼龍(1~2) mg/kg。嚴(yán)重者也可以采用沖擊劑量,如甲潑尼龍30 mg/ (kg·d),賊大劑量為1 g/d,連續(xù)3 d;隨后改為常規(guī)劑量維持。輕中度貧血患兒可以接受口服強(qiáng)的松治療,劑量 (1~2)mg/(kg·d),賊大劑量為60 mg/d。

② 減量可先快后慢:糖皮質(zhì)激素用至紅細(xì)胞比容大于 30%或者 HGB 水平穩(wěn)定于 100 g/L 以上才考慮減量,并根據(jù) 患者耐受情況在 2~6 個月內(nèi)逐漸減量,例如每月減少 2.5~ 10.0 mg。后期應(yīng)將糖皮質(zhì)激素緩慢減量,直到血紅蛋白、 網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)、LDH 和結(jié)合珠蛋白正常。

③ 治療過程中需嚴(yán)密監(jiān)測并發(fā)癥:兒童長期應(yīng)用糖皮質(zhì) 激素可引起多種并發(fā)癥,包括體質(zhì)量增加、生長受損、精神 和認(rèn)知癥狀、高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死和白 內(nèi)障等。

④ 其他治療和監(jiān)測:需要注意堿化利尿(嚴(yán)重貧血時不 強(qiáng)調(diào)水化。血管內(nèi)溶血時需要適度堿化。血管外溶血時無需 堿化)、利膽去黃,并注意電解質(zhì)平衡。定期臨床評估及監(jiān) 測血紅蛋白水平、網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)、LDH 和 DAT,監(jiān)測頻率 取決于疾病嚴(yán)重程度和治療。實驗室檢測通常首先每周監(jiān)測 1 次;隨著臨床情況的穩(wěn)定,檢查的間隔時間可以逐漸延長。 通常監(jiān)測至少 1 年。如在有效緩解后,DAT 仍為陽性,則需 進(jìn)一步尋找繼發(fā)性病因,如 Evans 綜合征或系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

⑤ 治療反應(yīng):

預(yù)期反應(yīng):約 80%的患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療會獲得初 始反應(yīng)。研究顯示,大多數(shù)患兒在 1 個月內(nèi)出現(xiàn)血紅蛋白水 平恢復(fù),但 72%的患兒接受了至少 6 個月的治療。

反復(fù):AIHA 患者常反復(fù),15%~40%的患者在獲得初始反 應(yīng)后賊初 6 個月到 1 年期間發(fā)生反復(fù)。反復(fù)治療通常是重新 開始既往能夠有效維持患者緩解的賊低劑量潑尼松治療。

糖皮質(zhì)激素依賴:是指對于減量頻繁反復(fù)或服用低劑量 潑尼松(每日≤0.2 mg/kg)不能維持緩解的患者。

⑥療效標(biāo)準(zhǔn):

治好:繼發(fā)于感染者,在原發(fā)病治好后,AIHA 也治好。 表現(xiàn)為無臨床癥狀、無貧血、DAT 陰性。CAD 者冷凝集素效 價正常,PCH 者冷熱溶血試驗陰性。

有效緩解:臨床癥狀消失,紅細(xì)胞計數(shù)、HGB 水平和網(wǎng) 織紅細(xì)胞百分比均正常,血清膽紅素水平正常。DAT 陰性。

部分緩解:臨床癥狀基本消失,HGB>80 g/L,網(wǎng)織紅細(xì) 胞百分比<4%,血清膽紅素<34.2μmol/L。DAT 陰性或仍然陽 性但效價較前明顯下降。

無效:仍然有不同程度貧血和溶血狀態(tài),實驗室未達(dá)到 部分緩解標(biāo)準(zhǔn)。

此外,一線治療還包括和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用的靜脈免 疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)沖擊治療, 對溫抗體型 AIHA 有效,劑量為 0.4 g/(kg·d),連續(xù) 5 d 靜脈輸注;或 1 g/(kg·d),連續(xù) 2 d 沖擊治療。對于復(fù) 發(fā)或難治性 AIHA,可以考慮多次使用。IVIG 對成人 AIHA 是 一種非常有吸引力的選擇,但大多數(shù)患兒單獨(dú)應(yīng)用 IVIG 無 反應(yīng),即使產(chǎn)生反應(yīng),療效也通常短暫。

(2)二線治療

以下情況需要予二線治療:1~2 個月內(nèi)糖皮質(zhì)激素治療 無反應(yīng)的患者,不耐受糖皮質(zhì)激素逐漸減量、每日維持劑 量>1 mg/kg 的潑尼松劑量,糖皮質(zhì)激素依賴,其他禁忌或不 耐受糖皮質(zhì)激素治療,AIHA 反復(fù)。

① 利妥昔單抗:靜脈給藥,每劑 375 mg/m2 ,每周 1 次, 應(yīng)用 2~4 周,反應(yīng)率為 60%~85%。也有報道顯示小劑量利 妥昔單抗(100 mg/次,每周 1 次,連續(xù) 4 次),可降低經(jīng) 濟(jì)負(fù)擔(dān)及不良反應(yīng),而不降低療效,但臨床數(shù)據(jù)及隨診時間 有限。利妥昔單抗應(yīng)用時需要注意過敏反應(yīng),大多數(shù)發(fā)生于 新穎輸注時,治療前可采用對乙酰氨基酚和抗組胺藥預(yù)防。 嚴(yán)重不良反應(yīng)包括重度的輸液相關(guān)反應(yīng)、乙肝病毒感染再激 活、重度的皮膚黏膜反應(yīng)和進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病。應(yīng)在開 始利妥昔單抗治療前對所有患者根據(jù)當(dāng)?shù)刂改线M(jìn)行乙肝病 毒(HBV)的篩查,不應(yīng)對處于乙肝活動期的患兒使用利妥 昔單抗治療。對于 HBV 血清學(xué)檢測陽性的患者,在開始接受 治療前應(yīng)咨詢肝病??漆t(yī)生的意見,同時應(yīng)對其開展監(jiān)測以 預(yù)防 HBV 再激活的發(fā)生。

②脾切除:脾切除是慢性或頑固性 AIHA 患兒有效治療 手段;約 2/3 的患兒有短期改善,通常在手術(shù)后 2 周內(nèi)改善 明顯。幼兒脾切除后存在莢膜細(xì)菌所致膿毒癥風(fēng)險,因此 3 歲以下患兒應(yīng)避免進(jìn)行脾切除,賊好延遲至 6 歲以后進(jìn)行。 準(zhǔn)備脾切除的患者,應(yīng)該在術(shù)前適當(dāng)?shù)臅r間進(jìn)行抗肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌和 B 型流感嗜血桿菌的免疫。已進(jìn)行了脾 切除的患兒酌情予有效青霉素預(yù)防性治療,并應(yīng)囑患者在出 現(xiàn)發(fā)熱時立即就醫(yī)。

(3)難治性 AIHA:對于糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗和/ 或脾切除治療失敗的難治性 AIHA、以及在應(yīng)用利妥昔單抗和 /或脾切除后仍依賴類固醇治療的難治性 AIHA 患兒,可能需 要更積極的治療。

此時雖然尚有一些治療選擇,但都不如糖皮質(zhì)激素、利 妥昔單抗和脾切除有效。

①硫唑嘌呤和 6-巰嘌呤:6-巰嘌呤及其前體藥物硫唑嘌 呤是免疫抑制藥物,主要影響輔助性 T 淋巴細(xì)胞功能,從而 減少自身抗體的合成并發(fā)揮“類固醇助減”作用。這兩種藥 物可能都需要 2~3 個月以上的治療才能出現(xiàn)臨床反應(yīng)。應(yīng) 用過程中,需注意出現(xiàn)骨髓抑制、肝功損害、皮疹等副作用 可能。

② 環(huán)孢素 A:主要影響 T 淋巴細(xì)胞功能。建議起始口服劑 量為每日 5 mg/kg,每 12 h 1 次,維持血藥濃度(谷濃度) 100~200 μg/L。由于環(huán)孢素 A 需要達(dá)到有效血藥濃度后才 起效,建議初期與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用。環(huán)孢素 A 不良反應(yīng)有齒 齦增生、多毛、高血壓、膽紅素增高、腎功能受損等。

③ 嗎替麥考酚酯、他克莫司和西羅莫司:這些免疫抑制 劑可用于反復(fù)、難治 AIHA 患者,它們的應(yīng)用可能發(fā)揮“類固醇助減”作用,從而減少維持緩解所需糖皮質(zhì)激素的劑量。 目前關(guān)于這些藥物用于 AIHA 治療的數(shù)據(jù)較少。

④ 細(xì)胞毒制劑:可以減少自身抗體生成的細(xì)胞毒制劑包 括長春新堿、長春花堿和環(huán)磷酰胺。但這些藥物一般具有骨 髓抑制性及致突變作用,在兒童患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

⑤血漿置換:血漿置換對冷凝集素 IgM 介導(dǎo)的 AIHA 效 果較好(37 ℃時 80% IgM 型抗體呈游離狀態(tài));但對溫抗體 型 AIHA 效果不佳,且置換常帶入大量補(bǔ)體。

⑥造血干細(xì)胞移植:AIHA 患者進(jìn)行成功的造血干細(xì)胞移 植已有報道、僅用于其他所有治療均失敗的重度 AIHA 患者。

(四)繼發(fā)性 AIHA

對于某些原因的繼發(fā)性 AIHA,治療時還需考慮:

1.Evans 綜合征:許多 Evans 綜合征患者采用糖皮質(zhì)激 素治療無效,需開展二線治療。嗎替麥考酚酯和西羅莫司可 能有效。ALPS 賊有可能是 Evans 綜合征的患兒免疫系統(tǒng)失調(diào) 的基礎(chǔ)病因,因此,表現(xiàn)為 Evans 綜合征的所有患兒都必須 篩查有無 ALPS。

2.免疫缺陷:具有基礎(chǔ)免疫缺陷患者的 AIHA 治療與原 發(fā)性 AIHA 相似,大多數(shù)患者對糖皮質(zhì)激素治療有反應(yīng)。然 而,具有基礎(chǔ)免疫缺陷的患者,特別是 CVID,在脾切除或利 妥昔單抗治療后可發(fā)生重度感染。因此,對這類患者需密切 監(jiān)測感染性并發(fā)癥發(fā)生可能。

3.ALPS:ALPS 患者發(fā)生 AIHA 時,通常表示自然病程的 轉(zhuǎn)變,并且需要開始或加強(qiáng)治療。有自身免疫表現(xiàn)的患者比 僅有淋巴組織增生的患者通常更難對免疫抑制治療產(chǎn)生反 應(yīng)。這些患者可能需要免疫抑制劑聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療,如, 糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗、IVIG、嗎替麥考酚酯和西羅莫司。

4.藥物誘發(fā)的 AIHA:對于疑似藥物誘發(fā)的 AIHA 患者, 必須停用可疑藥物。很多情況下,需應(yīng)用糖皮質(zhì)激素以減慢 溶血速度;如果患者臨床情況惡化,也可考慮血漿置換。重 度快速進(jìn)展性貧血患者可能需要靜脈給予大劑量甲潑尼龍 (每日 30 mg/kg,治療 3 d;日均賊大劑量 1 g),隨后口服 潑尼松且根據(jù)療效逐漸減少每日劑量。

(五)兒童 AIHA 的治療流程圖 


 

八、預(yù)后 



據(jù)報道,在 1994~2014 年間進(jìn)行治療的 AIHA 患兒病死 率為 3%~4%,死亡的主要病因是脾切除患者發(fā)生過于嚴(yán)重的 膿毒癥、Evans 綜合征患者發(fā)生災(zāi)難性的出血(同時并發(fā) ITP) 以及基礎(chǔ)疾病(惡性腫瘤)。

PCH 和繼發(fā)于肺炎支原體或 EB 病毒感染的 CAD 患兒可急 性起病、病情較重,但大多數(shù)患者在起病后數(shù)周至數(shù)月內(nèi)可 獲得有效緩解,病程常具有自限性,預(yù)后好。相比之下,IgG 介導(dǎo)的溫抗體型 AIHA 患兒常為慢性病程,以間斷反復(fù)為特點(diǎn)。 
 

九、轉(zhuǎn)診條件 


(一)從上級醫(yī)院轉(zhuǎn)診到下級或基層醫(yī)院

1. 診斷及疾病狀態(tài)明確,暫不需要進(jìn)一步特殊檢查;

2. 臨床狀態(tài)穩(wěn)定,無心力衰竭、腎功能不全等并發(fā)癥, 血紅蛋白水平穩(wěn)定或逐步回升;

3.治療方案確定且后續(xù)治療可以在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院完成。

(二)從基層醫(yī)院轉(zhuǎn)診到上級醫(yī)院

出現(xiàn)以下情況可從基層醫(yī)院向上級醫(yī)院轉(zhuǎn)診。轉(zhuǎn)診前需 嚴(yán)格評估病情,必要時需輸血支持治療。轉(zhuǎn)診過程中需嚴(yán)密 監(jiān)測生命體征,需備有必要的急救設(shè)施及藥品。

1. 診斷及疾病狀態(tài)不明確,需要進(jìn)一步特殊檢查;

2. 基層醫(yī)院無法處理的嚴(yán)重或進(jìn)行性溶血狀態(tài);

3. 當(dāng)前的診斷、治療和隨診無法在基層醫(yī)院完成。

 

附:

表 1.AIHA 的直接抗人球蛋白試驗種類

表 2.兒童原發(fā)性 AIHA 實驗室、病理生理和 治療特點(diǎn)



表 1 AIHA 的直接抗人球蛋白試驗種類

溶血類型 陽性類型 抗原 意義
溫抗體型AIHA 抗IgG和/或 抗 C3 Rh 復(fù)合抗原或 糖蛋白抗原 通常為 IgG(少見類型為 IgA 或 IgM);通常為凝 集素
藥物誘發(fā)AIHA 抗IgG和/或 抗 C3 藥物聯(lián)合紅細(xì)胞 抗原或 Rh 復(fù)合 抗原 通常為 IgG(少見類型為 IgM)
冷凝集素病 抗 C3 I 或 i 抗原 IgM;凝集紅細(xì)胞
陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿 抗 C3 P 抗原 IgG;寒冷時與補(bǔ)體結(jié) 合;當(dāng)復(fù)溫時引起溶血 (D-L 抗體)



表 2 兒童原發(fā)性 AIHA 實驗室、病理生理和治療特點(diǎn)

特點(diǎn) 溫抗體型 AIHA PCH CAD
自身抗體同種型 IgG IgG IgM
反應(yīng)溫度
結(jié)合補(bǔ)體能力 不同 明確 明確
DAT 結(jié)果 4 ℃:不典型 4 ℃:IgG 和 C3 陽性反應(yīng) 4 ℃:IgG 陰性反應(yīng), C3 陽性反應(yīng)
  37 ℃:IgG 陽性反 應(yīng)±C3 37 ℃:IgG 陰性 反應(yīng)、C3 陽性反應(yīng) 37 ℃:IgG 陰性反應(yīng)、C3 陽性反應(yīng)
抗原反應(yīng)性 Rh,其他 P I 或 i
溶血部位 血管內(nèi) 肝臟,血管內(nèi)
一線治療 糖皮質(zhì)激素 保溫 保溫
二線治療 脾切除,利妥昔單 抗 糖皮質(zhì)激素 利妥昔單抗

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