國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于印發(fā)兒童血液病、惡性腫瘤相關(guān)
12個(gè)病種診療規(guī)范（2021年版）的通知

兒童朗格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥診療規(guī)范 (2021年版) 

一、概述 

 朗格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（ Langerhans cell histiocytosis, LCH）是兒童組織細(xì)胞疾病賊常見(jiàn)的類型， 目前被認(rèn)為是一種髓系來(lái)源的炎性腫瘤性疾病，CD207 （langerin）陽(yáng)性的組織細(xì)胞形成肉芽腫樣病變伴局部炎性 細(xì)胞浸潤(rùn)為 LCH 的病理特點(diǎn)，可累及全身各個(gè)臟器，以皮膚、 骨骼、肺和垂體多見(jiàn)。臨床表現(xiàn)異質(zhì)性強(qiáng)，可表現(xiàn)為從自限 性的皮疹或單個(gè)骨破壞到危及生命的多臟器損害。MAPK 通路 的異常激活與本病的發(fā)生密切相關(guān)，約占 LCH 患兒的 85%， 尤其是 BRAF V600E 突變見(jiàn)于 60%左右的 LCH 患兒。
 

 二、適用范圍 

滿足 LCH 確診指標(biāo)的患兒。 
 

三、診斷 

（一）臨床表現(xiàn)

LCH患者臨床癥狀由于受累器官多少和部位的不同差異 很大，幾乎任何器官均可受累。

2.皮疹：皮疹亦為常見(jiàn)癥狀，近50%的患者于起病早期 出現(xiàn)，主要分布于軀干、頭皮和耳后。皮疹在疾病不同階段 可有各種各樣的表現(xiàn)，包括紅斑、丘疹、結(jié)節(jié)、瘀點(diǎn)、囊泡、 結(jié)痂的斑塊和脂溢樣病變，也可以存在生殖器或腹股溝區(qū)域 的潰瘍性損傷。皮疹觸摸時(shí)有棘手感，脫痂后可留有色素脫 失的白斑。各期皮疹可同時(shí)存在，常成批出現(xiàn)，此起彼伏。

4.肝臟病變：LCH肝臟受累是一個(gè)潛在進(jìn)展的過(guò)程，硬化 性膽管炎是特征性表現(xiàn)，通?？蛇M(jìn)展為膽汁性肝硬化，因此， γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）升高是一個(gè)敏感的早期標(biāo)志物。

6.血液系統(tǒng)異常：血液系統(tǒng)受累表現(xiàn)為血常規(guī)兩系或兩 系以上減低，可有嚴(yán)重的貧血和血小板減少，通常見(jiàn)于多系統(tǒng)受累患者。骨髓活檢僅可見(jiàn)到少量CD1a+的朗格罕細(xì)胞。 噬血細(xì)胞綜合征在多系統(tǒng)受累患兒并不少見(jiàn)，尤其是伴有發(fā) 熱的患兒，是導(dǎo)致血細(xì)胞減少的機(jī)制之一。

8.中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變：其病變類型主要有兩種。一種為 朗格罕細(xì)胞浸潤(rùn)引起的病變，賊常見(jiàn)的表現(xiàn)為垂體浸潤(rùn),也 可表現(xiàn)為顱內(nèi)占位性病變；另一種為神經(jīng)退行性病變，包括 共濟(jì)失調(diào)、震顫、構(gòu)音障礙、吞咽困難、反射亢進(jìn)等表現(xiàn)。

10.甲狀腺受累：通常為多系統(tǒng)受累表現(xiàn)之一，由于朗格 罕細(xì)胞浸潤(rùn)甲狀腺而引起的甲狀腺功能減退需與下丘腦-垂 體受累所致區(qū)別開(kāi)來(lái)。

12.其他癥狀:如口腔黏膜受累可表現(xiàn)為潰瘍或牙齦腫脹，胃腸道黏膜受累可能引起嘔吐、腹痛、便秘、頑固性腹瀉等， 此外，胰腺、腎臟及輸尿管也可偶爾被累及。

（二）輔助檢查

1.實(shí)驗(yàn)室檢查

（2）血生化：肝臟受累時(shí)可表現(xiàn)為肝功能不良（高膽紅 素血癥，低白蛋白血癥，GGT、堿性磷酸酶及轉(zhuǎn)氨酶升高等）。 合并尿崩癥可出現(xiàn)高鈉、高氯及血滲透壓升高。低蛋白血癥 應(yīng)注意除外腸道受累丟失過(guò)多因素。

（4）骨髓檢查：部分病例有骨髓增生低下，可見(jiàn)組織細(xì) 胞增多，罕見(jiàn)噬血現(xiàn)象。血常規(guī)表現(xiàn)為一系至三系血細(xì)胞減 少或持續(xù)原因不明的發(fā)熱伴CRP升高，需警惕骨髓受累可能， 進(jìn)一步需完善骨髓活檢免疫組化，找到CD1a陽(yáng)性和（或） CD207（即Langerin）陽(yáng)性的朗格罕細(xì)胞明確骨髓受累。

（6）噬血細(xì)胞綜合征相關(guān)指標(biāo)：少數(shù)LCH患者合并HLH，尤其是伴有反反復(fù)熱和血細(xì)胞減低的LCH患者，需完善HLH相 關(guān)指標(biāo)，發(fā)熱、脾腫大、血細(xì)胞兩系以上減少，鐵蛋白≥500 μg/L，纖維蛋白原≤1.5 g/L或甘油三酯≥3.0 mmol/L，可 溶性CD25>均數(shù)+2SD，NK細(xì)胞活性減低或缺乏，骨髓、脾臟、 淋巴結(jié)等組織中可見(jiàn)噬血細(xì)胞，以上8條滿足5條標(biāo)準(zhǔn)則考慮 合并噬血細(xì)胞綜合征。

（1）超聲檢查：典型的肝臟浸潤(rùn)者B超可提示多發(fā)性硬 化性膽管炎表現(xiàn)，可見(jiàn)膽囊周?chē)∽儾橛心懝塥M窄和擴(kuò)張， 同時(shí)可出現(xiàn)肝門(mén)淋巴結(jié)增大。局部超聲檢查亦是了解有無(wú)淺 表淋巴結(jié)、胸腺或甲狀腺等部位受累的重要手段。

（3）骨掃描：主要用于LCH骨髂受累的判斷，對(duì)活動(dòng)性 骨病變意義比較大。

3.功能檢查

（2）聽(tīng)力、視力檢查等：是反映“中樞神經(jīng)系統(tǒng)危險(xiǎn)部 位”受累重要的輔助手段。

賊常見(jiàn)的活檢部位為皮膚、骨、淋巴結(jié)等，典型病理所 見(jiàn)光鏡下病灶部位可見(jiàn)大量朗格罕細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)還有嗜酸 性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等不同程度的增生。隨著病 程的進(jìn)展，病灶可呈黃色瘤樣或纖維化，可見(jiàn)局灶性壞死、 出血，并可見(jiàn)含有含鐵血黃素顆粒的巨噬細(xì)胞。免疫組織化 學(xué)染色CD1a、CD207（Langerin）、S-100蛋白、CD68、ATP酶、 α-D-甘露糖酶、花生凝集素陽(yáng)性，電鏡下可找到具有 Birbeck顆粒的組織細(xì)胞與CD207陽(yáng)性意義相同。病理檢查是 確診LCH賊高效的依據(jù)，尤其是免疫組化CD1a和（或）CD207 陽(yáng)性是診斷本病的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

MAPK通路的相關(guān)基因檢測(cè)，如BRAF V600E突變檢測(cè)可以 輔助診斷LCH并在治療過(guò)程中作為微小殘留病的監(jiān)測(cè)手段。 
 

四、診斷 

LCH的診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查和病理學(xué)檢查。病理檢查是確診本病賊高效的依據(jù)，尤其是免疫組化CD1a和 （或）CD207陽(yáng)性是診斷本病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，電鏡下找到具 有Birbeck顆粒的組織細(xì)胞與CD207陽(yáng)性意義相同。BRAF V600E突變有助于LCH的診斷。若臨床和影像學(xué)高度懷疑LCH， 但病變位于特殊部位，如垂體、單個(gè)椎體及齒狀突等，為明 確診斷行活檢術(shù)要權(quán)衡利弊，若不能明確診斷則需要臨床密 切觀察隨診至少6個(gè)月，根據(jù)病情及時(shí)重新評(píng)估做活檢的必 要性以及除外其他惡性腫瘤。 
 

五、鑒別診斷 

LCH可累及幾乎全身各個(gè)臟器，故根據(jù)不同的臨床表現(xiàn)需 與相應(yīng)系統(tǒng)的疾病相鑒別，鑒別點(diǎn)主要為活檢病理。

1.皮膚病變:LCH患者皮膚病變表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為斑丘 疹、水皰疹、結(jié)節(jié)樣皮疹及潰瘍等，需與濕疹、脂溢性皮炎、 新生兒紅斑、單純皰疹病毒感染、水痘、幼年黃色肉芽腫病 等相鑒別。

3.肺部病變:需注意除外某些肺部間實(shí)質(zhì)疾病，如卡氏肺 囊蟲(chóng)肺炎、支原體肺炎、粟粒性肺結(jié)核、結(jié)節(jié)病等；與骨病 變類似，當(dāng)肺部病變進(jìn)展為纖維化或蜂窩結(jié)構(gòu)時(shí)，LCH細(xì)胞 消失，較難與其他病因所致囊性肺疾病相鑒別。

5.內(nèi)分泌系統(tǒng)病變:主要為尿崩癥等內(nèi)分泌異常表現(xiàn)，需 注意除外中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞瘤、下丘腦和垂體的其他病 變等。 
 

六、治療及隨訪 

LCH治療原則是根據(jù)不同的受累部位進(jìn)行分組、分層治療； 合理評(píng)估，根據(jù)評(píng)估結(jié)果調(diào)整化療方案；注意控制和預(yù)防感 染；長(zhǎng)期隨訪，后遺癥的治療，并及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情反復(fù)。

（1）臨床評(píng)估：①完整病史：采集病史時(shí)需重點(diǎn)關(guān)注發(fā) 熱、疼痛、腫脹、消瘦、厭食、腹瀉、呼吸困難、多飲多尿、 反復(fù)性耳炎、皮疹、活動(dòng)障礙、神經(jīng)系統(tǒng)改變以及香煙煙霧 暴露史等。②體格檢查：除生命體征外，需關(guān)注患兒的生長(zhǎng) 發(fā)育情況、全身皮膚黏膜情況、身體各部位的腫脹或腫物、 外耳道分泌物、牙齒、牙齦、淋巴結(jié)、氣促、呼吸困難、肝 脾大小、腹水以及神經(jīng)系統(tǒng)檢查（視乳頭水腫，顱神經(jīng)異常，小腦功能不良）等。③嚴(yán)格記錄出入量3天。

2.疾病分組

（2）根據(jù)有無(wú)“危險(xiǎn)器官”（risk organ, RO）受累分 組。①造血系統(tǒng)受累：可以伴或不伴BM受累，符合以下3條 中的2條及以上：Ⅰ貧血：Hb<100 g/L,嬰兒Hb<90 g/L（除 外缺鐵性貧血）；Ⅱ白細(xì)胞下降：<4.0×109 /L；Ⅲ血小板下 降：<100×109 /L。骨髓受累：骨髓涂片中組織細(xì)胞CD1a或 Langerin陽(yáng)性為明確的骨髓受累。骨髓低增生，噬血細(xì)胞增 多，骨髓病態(tài)造血和（或）骨髓纖維化被認(rèn)為是繼發(fā)的現(xiàn)象。 ②脾臟受累：左鎖中線肋下>2 cm。③肝臟受累：右鎖中線 肋下>3 cm和（或）肝功能不良，其中包括低蛋白（<55 g/L）、 低白蛋白血癥（<25 g/L）和（或）組織病理診斷。

3.疾病狀態(tài)評(píng)定及治療反應(yīng)評(píng)估

4.治療方案

（1）一線治療：目前一線化療方案應(yīng)用比較多的是基于 國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)的LCH-III方案。具體方案如下：誘導(dǎo)治 療1（1～6周）：長(zhǎng)春花堿（VBL）6 mg/m2 ，靜脈注射，每周1 次，共6次；醋酸潑尼松（PRED）40 mg/(m2 ·d)，口服，足 量4周后2周減停；評(píng)估病情好轉(zhuǎn)可直接進(jìn)入維持治療。誘導(dǎo) 治療2（7～12周）：PRED為每周口服3 d，VBL用法不變。

治療調(diào)整：①若無(wú)VBL可用長(zhǎng)春新堿（VCR）或長(zhǎng)春地辛 （VDS）代替，VCR1.5 mg/m2 ，賊大量2 mg，VDS 3 mg/m2 ， 賊大量4 mg。②6-MP的劑量需根據(jù)患兒具體耐受情況進(jìn)行調(diào) 整。③體重小于10 kg劑量調(diào)整：VBL 0.2 mg/kg，VDS 0.1 mg/kg。

（2）評(píng)估及分層治療：患兒在化療第6、12、25、52周、 停藥后3個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年和3年均需行病情評(píng)估，根據(jù)評(píng)估結(jié)果酌情調(diào)整治療方案以及了解疾病反復(fù)情況。

（4）造血干細(xì)胞移植：目前在研的國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)IV 方案正在進(jìn)行關(guān)于異基因造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)治療難治LCH的多中心 的臨床試驗(yàn)。病例報(bào)告及小型病例系列研究提示，HSCT對(duì)于 難治性高危LCH治療有效。

（6）支持治療：化療期間口服復(fù)方磺胺甲噁唑預(yù)防卡氏 肺囊蟲(chóng)肺炎；使用激素期間應(yīng)注意補(bǔ)充鈣劑；化療過(guò)程中合 并骨髓抑制予粒細(xì)胞刺激因子、輸注紅細(xì)胞或血小板治療； 合并缺鐵性貧血的患兒予補(bǔ)充鐵劑治療；對(duì)繼發(fā)尿崩癥的予垂體后葉激素治療。 
 

七、轉(zhuǎn)診條件 

（一）從上級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)診到下級(jí)或基層醫(yī)院

1.LCH明確；

（二）從基層醫(yī)院轉(zhuǎn)診到上級(jí)醫(yī)院

1.擬診LCH但無(wú)法明確診斷；

3.難治LCH，一線方案治療評(píng)估進(jìn)展，或反復(fù)反復(fù)。
 

附：

表1.LCH疾病狀態(tài)評(píng)定

表1 LCH疾病狀態(tài)評(píng)定

表2 LCH治療反應(yīng)評(píng)估