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【佳學(xué)基因檢測】兒童及青少年鼻咽癌診療規(guī)范 (2021 年版)

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma, NPC)是發(fā)生于 鼻咽部黏膜的上皮細(xì)胞惡性腫瘤。兒童及青少年鼻咽癌較為 罕見,占所有兒童青少年惡性腫瘤的 1%~3%,好發(fā)年齡 11~ 20 歲,中位年齡 13~16 歲,男

國家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于印發(fā)兒童血液病、惡性腫瘤相關(guān)
12個病種診療規(guī)范(2021年版)的通知


發(fā)布時間: 2021-05-13 來源: 醫(yī)政醫(yī)管局
 

國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2021249

各省、自治區(qū)、直轄市及新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)衛(wèi)生健康委:

為進(jìn)一步提高兒童血液病、惡性腫瘤診療規(guī)范化水平,保障醫(yī)療質(zhì)量與安全,按照《關(guān)于進(jìn)一步擴大兒童血液病惡性腫瘤救治管理病種范圍的通知》(國衛(wèi)辦醫(yī)函2021107號)要求,我委組織國家兒童醫(yī)學(xué)中心北京兒童醫(yī)院)開展了兒童血液病、惡性腫瘤相關(guān)12個病種診療規(guī)范制修訂工作,形成了相關(guān)病種診療規(guī)范(2021年版)?,F(xiàn)印發(fā)給你們(可在國家衛(wèi)生健康委網(wǎng)站醫(yī)政醫(yī)管欄目下載),請結(jié)合臨床診療實際參照執(zhí)行。

兒童及青少年鼻咽癌診療規(guī)范 (2021 年版) 



一、概述 


鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma, NPC)是發(fā)生于 鼻咽部黏膜的上皮細(xì)胞惡性腫瘤。兒童及青少年鼻咽癌較為 罕見,占所有兒童青少年惡性腫瘤的 1%~3%,好發(fā)年齡 11~ 20 歲,中位年齡 13~16 歲,男孩較女孩多見。NPC 在我國 南方特別是廣東省的發(fā)病率較高。非角化型鼻咽癌常與 Epstein-Barr 病毒(EBV)感染有關(guān),病理類型以非角化型未 分化癌為主。兒童鼻咽癌就診時往往已為晚期,IV 期者>40%, 但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者<10%,其治療效果優(yōu)于成人鼻咽癌。兒童鼻 咽癌賊常見的癥狀為區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移引起的頸部腫塊,其他 癥狀包括涕中帶血、鼻出血、鼻塞及聽力下降等。NPC 的治 療以放射治療為主,晚期患兒采取以放化療為主的綜合治療, 治療策略應(yīng)由多學(xué)科聯(lián)合制定。由于兒童處于生長發(fā)育期, 應(yīng)在賊大限度地提高治療效果的同時減少長期并發(fā)癥和不 良反應(yīng),重視系統(tǒng)治療和長期隨訪。 
 

二、適用范圍 


經(jīng)病理檢查明確診斷 NPC,年齡<18 歲的所有患兒,無 嚴(yán)重臟器功能不全,符合兒童腫瘤診治的倫理要求并簽署知情同意書。 
 

三、診斷 


(一)臨床表現(xiàn)

鼻咽癌的好發(fā)部位為咽隱窩,由于咽隱窩位置隱匿,患 兒可能長時間無明顯臨床癥狀,早期不易發(fā)現(xiàn),大多數(shù)患兒 就診時已為局部晚期。賊常見的癥狀是因區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移引 起的頸部腫塊,腫塊多位于頸深部上群,呈進(jìn)行性增大,質(zhì) 地較硬,觸之無壓痛,早期可活動,晚期與皮膚或深層組織 粘連而固定。與原發(fā)腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的癥狀包括涕血及鼻 出血、鼻塞、耳鳴與聽力下降等。晚期癥狀包括頭痛、面部 麻木、復(fù)視、眼球固定、失明等顱神經(jīng)損害癥狀。吞咽困難、 張口困難以及味覺減退等癥狀在兒童患者中較為罕見。鼻咽 癌可轉(zhuǎn)移至全身各個部位,常見的轉(zhuǎn)移部位為骨、肺、肝及 遠(yuǎn)處淋巴結(jié),且常為多個器官同時發(fā)生。鼻咽癌還可發(fā)生多 種副腫瘤綜合征,包括中性粒細(xì)胞增多癥、不明原因發(fā)熱、 肥大性骨關(guān)節(jié)病和皮肌炎等。

(二)病理分型

WHO 將 NPC 分為以下三種病理亞型。

1.角化型鱗狀細(xì)胞癌:僅占鼻咽癌極少數(shù)。癌細(xì)胞鱗狀 分化顯著,可見細(xì)胞間橋及角化,很少有腺樣或棘細(xì)胞溶解 型變化。此類對放射治療不敏感,預(yù)后較差。

2.非角化型癌:為鼻咽癌中常見的病理類型,包括分化癌和未分化癌。分化癌在光鏡下無明確的鱗狀細(xì)胞分化特征, 未見角化和清楚的細(xì)胞間橋,但癌細(xì)胞境界清楚。未分化癌 細(xì)胞呈卵圓形,胞界不清楚,呈合體狀,癌細(xì)胞核內(nèi)異染色 質(zhì)稀少,核仁較明顯,核呈空泡狀。地方流行性鼻咽癌常為 非角化型癌。非角化型癌與基因遺傳易感性、EBV 感染及環(huán) 境因素相關(guān),比角化型鱗狀細(xì)胞癌對放射更敏感。

3.基底樣鱗狀細(xì)胞癌:該類型少見,但此類病例因侵襲 性臨床病程和較差的生存率而引起關(guān)注。少數(shù)被覆鼻咽鱗狀 化生上皮的基底細(xì)胞向下增生癌變,癌巢周邊細(xì)胞呈明顯的 基底細(xì)胞樣?xùn)艩钆帕?,而角化和?xì)胞間橋的數(shù)量不多。

(三)輔助檢查

1.鼻咽部檢查

(1)前鼻鏡檢查:原發(fā)于鼻咽頂前壁的腫瘤易通過后 鼻孔累及鼻腔及鼻竇,充分收縮鼻腔后可通過前鼻鏡檢查窺 及鼻腔后部腫瘤,兩側(cè)后鼻孔應(yīng)對比檢查。腫瘤原發(fā)于鼻咽 側(cè)壁或其他部位且瘤體較小時,受視野局限的影響,不易通 過此法窺清腫瘤。

(2)間接鼻咽鏡檢查:此法可用于檢查鼻咽部及后鼻 孔,檢查時應(yīng)注意鼻咽部黏膜有無充血、出血、隆起、潰瘍、 結(jié)節(jié)狀或肉芽腫樣新生物等,特別應(yīng)注意雙側(cè)咽隱窩及鼻咽 頂壁的檢查。兒童對此項檢查配合度較差,咽反射敏感者, 可先行咽部表面麻醉,待咽反射消失后再行檢查。

(3)纖維鼻咽鏡或鼻內(nèi)鏡檢查:分為軟性纖維鼻咽鏡 或硬性內(nèi)鏡檢查,能進(jìn)入鼻腔全面仔細(xì)地觀察鼻咽部病變, 并可行照相、錄像及活檢。此法是檢查鼻咽部賊為有效的方 法。

2.影像學(xué)檢查

兒童及青少年鼻咽癌與成人鼻咽癌表現(xiàn)基本一致,原發(fā) 灶以鼻咽側(cè)壁及頂后壁多見。由于鼻咽位置深在,對于局部 病灶范圍的評價主要依賴于斷層影像學(xué),因而 CT 和 MRI 在 鼻咽癌的診治過程中起著極其重要的作用。CT 在顯示骨質(zhì)破 壞方面較為直觀,MRI 在顯示早期骨髓侵犯方面要優(yōu)于 CT。

(1)CT 掃描檢查:CT 掃描不僅能顯示鼻咽部表層結(jié)構(gòu) 的改變,還能顯示鼻咽癌向周圍結(jié)構(gòu)及咽旁間隙浸潤的情況, 并可提示有無顱底骨質(zhì)破壞及顱內(nèi)侵犯。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在 CT 上表現(xiàn)為大小不等的圓形或橢圓形軟組織密度影,中央常有 低密度壞死區(qū),增強掃描可見腫大淋巴結(jié)不均勻強化或環(huán)形 周邊強化。胸部 CT 及腹部 CT 平掃可用來判定有無肺部及肝 臟的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

(2)磁共振成像(MRI)掃描:MRI 對軟組織的分辨率 高,為定位、定性及分期診斷的賊佳影像學(xué)方法。鼻咽癌病 灶 MRI 檢查一般呈長 T1、長 T2 信號,即 T1WI 低信號、T2WI 高信號,脂肪抑制 T2WI 顯示更為清晰,增強 T1WI 提示較明 顯強化。頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)為 T1WI 中等信號、T2WI 稍高信號,增強后淋巴結(jié)呈環(huán)形強化。對放療后反復(fù)的鼻咽癌,MRI 可 鑒別放療后的組織纖維化和反復(fù)的腫瘤,反復(fù)腫瘤呈不規(guī)則 塊狀,可同時伴有臨近骨和(或)軟組織結(jié)構(gòu)的侵犯。通常 要求行鼻咽及頸部增強核磁對病灶進(jìn)行評估。頭顱 MRI 可明 確是否存在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移。

(3)PET/CT 檢查:局部晚期鼻咽癌患兒,其他影像學(xué) 檢查(B 超、CT、MRI 等)提示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患兒,或 EBV DNA 載量≥4 000 copies/mL 患兒,可行 PET/CT 檢查,以了解淋 巴結(jié)、骨骼、骨髓等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。

(4)B 超檢查:頜面部 B 超檢查可了解轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)大小 以及周圍組織侵犯情況;頸部、腹部等部位 B 超可用來評估 有無轉(zhuǎn)移灶及監(jiān)測治療效果。

(5)心臟彩超及心電圖:用于化療前心臟功能的評估。

3.EB 病毒檢測

幾乎所有非角化型鼻咽癌患者均存在EBV感染。因此EBV 相關(guān)標(biāo)志物是鼻咽癌標(biāo)志物的主要組成,也是目前臨床應(yīng)用 賊為廣泛、成熟的診斷和預(yù)后判斷標(biāo)志物。EBV 相關(guān)標(biāo)志物 可以分為血清抗體類標(biāo)志物和血漿核酸類標(biāo)志物。治療前血 漿 EBV DNA 水平為鼻咽癌診斷和分期評估的常規(guī)檢查項目, 因其具有明確的預(yù)后判斷意義。

4.病理學(xué)檢查

(1)活檢:可采用經(jīng)鼻腔徑路或經(jīng)口腔徑路,若活檢結(jié)果為陰性,對可疑患兒可多次活檢,密切隨診。

(2)細(xì)針穿刺抽吸活檢(FNA):盡管 FNA 檢查具有安 全、簡便、結(jié)果快速、高效等優(yōu)點,但對原發(fā)病灶病理類型 不容易確定。臨床上一般不建議行該項檢查。FNA 對鼻咽癌 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的診斷十分有價值,如有肺部轉(zhuǎn)移,此法可以對 臨床分期進(jìn)行評估。

(3)頸部淋巴結(jié)活檢:對于頸側(cè)淋巴結(jié)腫大且質(zhì)地硬 的患兒,若鼻咽部無可疑病變,可行淋巴結(jié)活檢。但切除活 檢不要輕易實行,應(yīng)先選用或微創(chuàng)的檢查方法,如 PET-CT 和細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查,不能確診時,才選用切除活 檢。

(4)分子病理學(xué)檢查:有助于診斷和指導(dǎo)治療,通常 建議行 EBER、EGFR、VEGF 等分子標(biāo)志物的檢查。

5.血常規(guī)、血生化及凝血功能檢查

(1)血常規(guī):了解化療前后骨髓抑制的情況,以及有 無副腫瘤綜合征的發(fā)生。

(2)血生化:肝腎功能、乳酸脫氫酶(LDH)、電解質(zhì) 是必查項目。腫瘤負(fù)荷大的患兒可出現(xiàn) LDH 升高。

(3)凝血功能:了解患兒有無凝血功能異常,高腫瘤 負(fù)荷、巨大瘤灶合并腫瘤破裂出血者可出現(xiàn) FIB 下降及 D二聚體升高等。

6.其他檢查

(1)聽力檢查:評估腫瘤本身對聽力的影響,同時用 于評估鉑類藥物的耳毒性。此外還應(yīng)行中耳及咽鼓管功能檢 測。

(2)眼科檢查:視力檢查、眼球運動檢查、眼底檢查 等以評估腫瘤是否侵犯眼眶及顱底。

(3)甲狀腺超聲及甲狀腺功能:定期行甲狀腺超聲及 甲狀腺功能檢測以評估放療所致甲狀腺組織及功能異常。

(4)垂體相關(guān)激素檢查:放療前后監(jiān)測垂體激素水平 的變化,以評估放療所致垂體功能受損情況。

(四)鑒別診斷

1.腺樣體增生:兒童期腺樣體增生比較常見,一般在 10 歲以后腺樣體漸趨萎縮。嚴(yán)重者影響呼吸、阻塞咽鼓管而致 聽力下降。需與鼻咽癌相鑒別。

2.鼻咽纖維血管瘤:鼻咽癌需注意與鼻咽纖維血管瘤相 鑒別。此病好發(fā)于青少年男性,表現(xiàn)為反復(fù)大量鼻出血。CT 及 MRI 檢查提示病變血管豐富,造影后明顯強化。

3.鼻咽淋巴瘤:此病局部表現(xiàn)為黏膜下隆起或結(jié)節(jié)狀腫 塊,表面尚光滑,亦可表現(xiàn)為黏膜壞死及肉芽組織形成,肉 眼有時難以診斷,需病理檢查明確診斷。

4.其他惡性腫瘤:如橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉 瘤、纖維肉瘤、來自其他部位的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌、顱咽管 瘤以及鼻咽或顱底脊索瘤等。
 

四、臨床分期及危險度分組 


根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control,UICC)和美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)鼻咽癌 TNM 分期(第 8 版, 2017 年),確定分期及分組(表 1,2)。 
 

五、治療
 

治療原則:鼻咽癌的診治需要多學(xué)科團(tuán)隊(MDT)協(xié)作, 特別是對于局部晚期的鼻咽癌患兒,MDT 原則應(yīng)該貫穿治療 全程。對于放療敏感的病理類型,放療是早期鼻咽癌的一線 治療方法。鼻咽部的解剖位置復(fù)雜,手術(shù)切除目前僅為放療 后局灶殘留或者早期反復(fù)腫瘤的挽救治療。參考美國國家綜 合癌癥網(wǎng)絡(luò) NCCN 臨床實踐指南(2020 年)及中國臨床腫瘤 學(xué)會 CSCO 鼻咽癌診療指南(2020 年):I 期鼻咽癌,可采用 鼻咽治好性放療和頸部預(yù)防性放療;II 期鼻咽癌,建議同步 放化療,而非單純放療;對于局部晚期 III-IVA 期患者,可 采用誘導(dǎo)化療加同步放化療的綜合治療模式,以降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn) 移率,并提高局部控制率和總生存率;有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的 IVB 期 患者,行支持治療的同時予全身姑息性化療和姑息性放療。

(一)放射治療

1.放療指征:放療是鼻咽癌的主要治療手段,各期(AJCC 8 th I-IV 期)鼻咽癌均需要接受放射治療。

2.放療時機:T1N0的 I 期鼻咽癌患兒可在診斷后直接行治好性放療獲得治好,10 年生存率可達(dá) 98%。對于 II-IVA 期的患兒,出于減少放療劑量的目的,推薦在放療開始前先 進(jìn)行誘導(dǎo)化療,之后進(jìn)行療效評估,再進(jìn)行同步放化療(照 射劑量依據(jù)化療反應(yīng)可適當(dāng)減量)。IVB 期患者則先行化療, 如化療后腫瘤可達(dá)有效緩解(CR)/部分緩解(PR)再考慮 行原發(fā)灶放療及殘存轉(zhuǎn)移部位放療。對于廣泛轉(zhuǎn)移的鼻咽癌 患兒,放療也能取得良好的姑息減癥效果。

3.體位固定及模擬體位:患兒一般采用仰臥位,合適角 度的頭枕,采用低溫?zé)崴苣じ采w頭部至肩膀,難以配合的兒 童可適當(dāng)鎮(zhèn)靜,CT 模擬定位掃描范圍包括整個頭顱、全頸至 上胸部(達(dá)隆突),掃描層厚 3mm,推薦增強掃描,有條件的 中心建議核磁模擬機定位,利用 MRI 定位數(shù)據(jù)協(xié)助進(jìn)行靶區(qū) 勾畫。

4.靶區(qū)范圍及重要危及器官

(1)腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume,GTV):以影像 學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查、臨床查體所顯示的腫瘤范圍為主,根據(jù) 具體情況可分為 GTVnx(鼻咽原發(fā)腫瘤)、GTVnd(頸部轉(zhuǎn)移 淋巴結(jié))、GTVrpn(咽后淋巴結(jié))。誘導(dǎo)化療后如腫瘤縮小, 則參考化療前腫瘤侵犯的范圍以及化療后腫瘤體積和位置 的改變進(jìn)行靶區(qū)勾畫,保持化療前后腫瘤與受侵結(jié)構(gòu)的相關(guān) 關(guān)系不變?yōu)樵瓌t。勾畫時推薦結(jié)合 MRI 影像技術(shù),有條件者 可以結(jié)合 PET 影像。

(2)臨床靶區(qū)(clinical target volume,CTV):包 括高危臨床靶區(qū)(CTV1)、低危臨床靶區(qū)(CTV2)或稱為預(yù) 防照射區(qū)。高危臨床靶區(qū)(CTV1)具體范圍應(yīng)根據(jù)患者實際 病情個體化確定,通常首先需包含原發(fā)腫瘤區(qū)域、周圍高危 區(qū)域、陽性淋巴結(jié)區(qū)域,其次還需包含面頸鼻咽區(qū)域的一些 重要結(jié)構(gòu),包括:顱底、蝶竇、后組篩竇;圓孔、翼管、卵 圓孔、破裂孔等顱底通路;全鼻咽壁、咽后間隙、咽側(cè)間隙 (包括莖突前、后間隙)、鼻腔及上頜竇后 1/3 的結(jié)構(gòu)、翼 腭窩,及后上頸深、頸后淋巴結(jié)等。

如為 N0 病變,CTV1 可包含咽后、Ⅱ-Ⅲ、Ⅴa 區(qū)等中上 頸淋巴結(jié)引流區(qū),Ⅳ區(qū)和Ⅴb 區(qū)至鎖骨等中下頸淋巴結(jié)引流 區(qū)可不做預(yù)防;如 N+病變,CTV1 在同側(cè)應(yīng)比所侵犯區(qū)域低 至少一區(qū),例如一側(cè)Ⅱ區(qū)陽性,則 CTV1 需包括病變側(cè)的Ⅲ 區(qū);當(dāng)腫瘤累及頜下腺、口腔、鼻腔前半部時(等以 Ib 區(qū) 為首站淋巴結(jié)引流區(qū)的解剖結(jié)構(gòu)),Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)有包膜受侵 或賊大徑超過 2cm 時,CTV1 需要包括同側(cè)的Ⅰb 區(qū)。

(3)計劃靶區(qū)(planned tumor volume,PTV):各中 心應(yīng)根據(jù)自身放療選用的固定方式及擺位誤差數(shù)據(jù)確定 PTV 外放距離,通??蓪?CTV、GTV 外放 3~5 mm 形成對應(yīng)的 PTV, 并在重要器官(如腦干、晶體、視交叉等)處進(jìn)行適當(dāng)修正。

(4)危及器官(Organ at risks,OARs):鼻咽癌放療 的危及器官包括腦、顳葉(需單獨勾畫)、腦干、垂體、脊髓、腮腺、晶體、視神經(jīng)、視交叉、外耳、中耳、內(nèi)耳、口腔、 喉、甲狀腺等,制作放療計劃時需要注意勾畫并給予適當(dāng)?shù)?劑量限值。

5.照射劑量

對于 CTV,推薦進(jìn)行單次劑量 1.8 Gy(1.6~2.2 Gy) 左右的常規(guī)分隔模式。基于成人的隨機對照研究發(fā)現(xiàn),鼻咽 癌序貫補量或同步調(diào)強放療都可以取得良好的療效,并且不 增加患者的不良事件發(fā)生率。但考慮到治療相關(guān)風(fēng)險,多數(shù) 醫(yī)生不建議 CTV 單次劑量超過 2 Gy。對于 GTV,可在高效危 及器官限值的前提下適當(dāng)提高單次劑量,單次劑量的大小可 根據(jù)患兒年齡等因素適當(dāng)調(diào)整。

照射總劑量方面,依據(jù)臨床分期以及對誘導(dǎo)化療的反應(yīng), 選擇不同的照射劑量以及治療策略(推薦劑量見表 3)。目的 是在高效療效的前提下,將劑量控制在盡可能較低的水平以 減少急慢性毒性。雖然兒童鼻咽癌的放療劑量較成人已有大 幅度的下降,但瘤區(qū)仍需要保持至少 60 Gy 以上的劑量,明 顯殘留的腫瘤需要 66~70 Gy,部分患者甚至需要更高的劑 量才能達(dá)到較好的控制。

6.放療技術(shù)。成人研究已證實調(diào)強放療(IMRT)相比三 維適型(3D-RT)放療可提高鼻咽癌患者的局部控制率和生 存率,改善生活質(zhì)量,且毒性更小。雖然尚缺乏充分的兒童 數(shù)據(jù),我們?nèi)酝扑]對所有有條件的患者進(jìn)行調(diào)強放療。質(zhì)子治療方面的研究目前尚在開展當(dāng)中,現(xiàn)有的證據(jù)不足以展示 其足夠的優(yōu)勢,有待未來進(jìn)一步的隨訪、觀察。圖像引導(dǎo)放 射治療能明顯降低擺位誤差,推薦有條件的中心應(yīng)用圖像引 導(dǎo)技術(shù)。

(二)系統(tǒng)化療

兒童鼻咽癌對化療相對敏感。對于癌癥晚期患兒,單獨 的放療已經(jīng)不能滿足控制病情的需要,故推薦放化療聯(lián)合治 療的綜合治療模式以提高局部晚期鼻咽癌患兒的生存率?;?療方案可分為誘導(dǎo)化療、同期化療和輔助化療。對于晚期非 IVB 期患兒,化療建議共 4~6 個療程。

1.誘導(dǎo)化療:誘導(dǎo)化療是指在放射治療前的化學(xué)治療。 放療前患兒一般情況較好,腫瘤局部血管尚未形成纖維化, 化療藥物容易在腫瘤組織中達(dá)到需要濃度,且對于巨大瘤灶 及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者,誘導(dǎo)化療可以改善周圍組織壓迫等臨床癥 狀,有助于消滅亞臨床轉(zhuǎn)移病灶,還可以減少局部腫瘤照射 劑量,增加放療敏感性;同時可以降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率。對 于局部晚期青少年鼻咽癌患兒,推薦誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化 療。可選擇的化療方案包括 TPF 方案(紫杉醇類+順鉑+5-氟 尿嘧啶)、TP 方案(紫杉醇類+鉑類)、PF 方案(5-氟尿嘧啶 +鉑類)和 GP 方案(吉西他濱+鉑類)。每 21 天為 1 周期。3 周期后對治療效果進(jìn)行評估。II、III、IVA 期患兒根據(jù) 3 周 期后療效評估結(jié)果,再進(jìn)行同步放化療(照射劑量依據(jù)化療反應(yīng)可適當(dāng)減量)。對于 IVB 期患兒,誘導(dǎo)化療時間及療程 需延長,可 6 周期后視化療效果開始放療。

2.同期化療:放療聯(lián)合以鉑類藥物為基礎(chǔ)的同期化療可 以通過放療增敏及細(xì)胞毒性藥物的全身效應(yīng)達(dá)到減少腫瘤 的反復(fù)、提高局部控制率、減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的目的。放療期間, 同步順鉑化療建議每 3 周一次。對于腎功能不良、神經(jīng)系統(tǒng) 病變嚴(yán)重、一般狀況差不能耐受者,可用卡鉑、奈達(dá)鉑、奧 沙利鉑、洛鉑代替順鉑,同時進(jìn)行額外補液等對癥治療以保 護(hù)腎臟功能。

3.輔助化療:同期放化療+輔助化療是局部晚期鼻咽癌 可選擇的治療方式之一??蛇x擇的化療方案包括 PF 方案、 TP 方案、GP 方案等。多藥聯(lián)用效果優(yōu)于單用藥物。輔助化 療應(yīng)在放療結(jié)束后 4 周開始。局部晚期鼻咽癌病人,放療結(jié) 束后輔助化療的療程建議根據(jù)療效評估結(jié)果而定。

(三)手術(shù)治療

手術(shù)切除治療不是 NPC 的一線治療方案。主要適用于放 射治療后反復(fù)或無效的患者。

1.活檢手術(shù):由于鼻咽部的解剖位置復(fù)雜,兒童鼻咽癌 確診時多為局部晚期,腫瘤侵犯重要神經(jīng)血管結(jié)構(gòu),因此外 科手術(shù)不是一線治療方法。新穎手術(shù)一般僅限于對原發(fā)部位 腫瘤的活檢。活檢可在鼻內(nèi)鏡下進(jìn)行。

2.鼻咽局部挽救性手術(shù):治好性放療后鼻咽局部殘余或反復(fù)病灶,考慮再放療、手術(shù)或聯(lián)合化療等綜合治療。對于 局部反復(fù)的 T1、T2 無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者,可選擇鼻咽癌切除 術(shù),先進(jìn)經(jīng)鼻內(nèi)鏡下手術(shù),目標(biāo)是在獲得充足切緣的同時, 保護(hù)頸內(nèi)動脈和顱神經(jīng)。根據(jù)病變部位和范圍選擇不同術(shù)式, 采取盡可能損傷小的術(shù)式,賊大限度地切除腫瘤,可選擇內(nèi) 鏡手術(shù)或開放手術(shù)。鼻咽部手術(shù)徑路眾多,如:經(jīng)顳側(cè)入路、 經(jīng)腭-上頜-頸部入路、經(jīng)前側(cè)面入路等。術(shù)前影像學(xué)資料的 評估、患兒全身耐受手術(shù)的情況以及患兒和監(jiān)護(hù)人的治療意 愿對于手術(shù)的選擇均十分重要。

3.頸部手術(shù):應(yīng)避免頸部病灶部分活檢及淋巴結(jié)活檢術(shù), 因其會對后續(xù)治療產(chǎn)生負(fù)面影響。在初次治好性放療后,頸 部淋巴結(jié)殘余病灶或孤立性反復(fù)病灶,可行治好性頸清掃術(shù)、 改良治好性頸清掃術(shù)或擇區(qū)性頸清掃術(shù)。術(shù)前需嚴(yán)格評估是 否有頸動脈受累以及大腦基底動脈環(huán)發(fā)育即雙側(cè)代償情況。

4.手術(shù)后再次放化療:應(yīng)視具體情況即患兒全身狀態(tài)和 手術(shù)切緣情況等,由放療科及腫瘤科等參與的 MDT 團(tuán)隊共同 評估決定手術(shù)后是否再次放化療。

(四)免疫及靶向治療

免疫治療有望改善晚期患者的預(yù)后。鼻咽癌相關(guān)的 EB 病 毒免疫治療是除常規(guī)放化療、手術(shù)治療之外的治療手段之一。 β-干擾素在 EB 病毒陽性的鼻咽癌患者中有抗腫瘤細(xì)胞增殖 及直接殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。另外,表皮生長因子受體(epidermal growth factor,EGFR)為靶點的單抗藥物, 如西妥昔單抗或尼妥珠單抗,能夠競爭性地結(jié)合 EGFR,阻斷 EGFR 與其介導(dǎo)的下游信號傳導(dǎo)通路,從而抑制腫瘤細(xì)胞的增 殖和分化,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,抑制腫瘤血管生成。PD-1 單抗作 為挽救治療的方案,目前也在臨床試驗中。 
 

六、治療相關(guān)毒副反應(yīng)監(jiān)測及輔助治療 


(一)放療的遠(yuǎn)期毒副反應(yīng)及隨訪

鼻咽癌放療后常見的急性期毒副反應(yīng)主要有黏膜炎(化 療會使其加重),還包括神經(jīng)系統(tǒng)異常、嘔吐、中性粒細(xì)胞 減少、腎臟毒性、耳毒性和其他血液系統(tǒng)異常。遠(yuǎn)期可能損 傷顳葉導(dǎo)致認(rèn)知功能受損。垂體處于高劑量區(qū),對于兒童垂 體受損可造成生長發(fā)育障礙、青春期延遲及臟器功能不良。 所以放療過程中,除了調(diào)整照射劑量外、應(yīng)盡可能避開垂體, 在隨訪過程中觀察患兒有無反復(fù)或轉(zhuǎn)移外,還應(yīng)注意垂體功 能,一旦發(fā)現(xiàn)患兒有垂體功能低下時,應(yīng)在內(nèi)分泌醫(yī)生指導(dǎo) 下,進(jìn)行正常的激素替代治療。頸部照射可能引起甲狀腺功 能減退,故需長期監(jiān)測甲狀腺功能。放療對機體器官的損傷, 可能造成生長發(fā)育障礙及遠(yuǎn)期的臟器功能不良。因此,治療 腫瘤的同時,需關(guān)注兒童腫瘤的生存質(zhì)量,警惕第二腫瘤的 發(fā)生。腫瘤患者治療結(jié)束,仍需長期隨訪。

(二)藥物近期毒副反應(yīng)及輔助治療

1.順鉑:累積性及劑量相關(guān)性腎功能不良是順鉑的主要限制性毒性,應(yīng)用鉑類藥物前計算腎小球濾過率(GFR),若 明顯降低,鉑類藥物需要適當(dāng)減量。鉑類藥物還可以引起聽 力損傷,故每次用藥前應(yīng)常規(guī)檢測聽力。若出現(xiàn)聽力下降, 需首先除外感染、耵聹栓塞等原因,及時對癥治療。若確認(rèn) 無其他原因所致聽力受損,鉑類藥物應(yīng)適當(dāng)減量,甚至?xí)簳r 停用,待聽力恢復(fù),再考慮使用。

2.多西他賽:為紫杉烷類抗癌藥。賊主要也是賊嚴(yán)重的 不良反應(yīng)是過敏,可表現(xiàn)為潮紅、皮疹、胸部緊縮感、背痛、 呼吸困難、藥物熱和寒戰(zhàn),大多發(fā)生于開始輸液后的幾分鐘。 皮膚反應(yīng)也較為常見,表現(xiàn)為局限于手、足、雙臂、面部或 胸部的皮疹,可伴瘙癢,少數(shù)情況可發(fā)生脫皮。神經(jīng)系統(tǒng)癥 狀可表現(xiàn)為感覺遲鈍、燒灼感等。另外,還包括水鈉潴留, 停藥后可消失。與順鉑聯(lián)用可能出現(xiàn)心肌缺血、嗅覺改變、 昏睡、頭暈、胃腸道痙攣、胃腸道出血、水腫等。為避免上 述過敏反應(yīng)發(fā)生,應(yīng)預(yù)防性應(yīng)用皮質(zhì)類固醇。其他的副作用 還包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、低血壓、乏力、 肌痛、色素沉著、靜脈炎等。

3.氟尿嘧啶:賊常見的副作用包括胃腸道反應(yīng)、骨髓抑 制,但多不嚴(yán)重,長期應(yīng)用可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)毒性。

4.吉西他濱:賊常見的副作用包括發(fā)熱、頭痛、寒戰(zhàn)、 肌痛、乏力、骨髓抑制、肝功能損害、惡心、嘔吐、輕度蛋 白尿、血尿、皮疹及脫發(fā)等。
 

七、療效評估標(biāo)準(zhǔn)和隨訪 


(一)治療中評估

診斷初、治療期間及停治療前應(yīng)進(jìn)行全面的全身檢查, 包括原發(fā)瘤灶增強 CT 或 MRI 及內(nèi)鏡檢查。化療每間隔 3 療 程需評估原發(fā)瘤灶及轉(zhuǎn)移瘤灶大?。簭?fù)查鼻咽內(nèi)鏡、增強 CT 或 MRI、頸部 B 超等。定期行外周血 EB 病毒 DNA 及抗體載量 檢測。治療結(jié)束后對原發(fā)及轉(zhuǎn)移瘤灶進(jìn)行評估,包括原發(fā)瘤 灶增強 CT 或 MRI、頸部 B 超、胸部 CT、頭顱 MRI 等。

(二)治療結(jié)束后隨訪時間點

治療結(jié)束 2 年內(nèi),每 3 個月復(fù)查一次;治療結(jié)束 2~5 年, 每 6 個月復(fù)查一次;治療結(jié)束 5 年后,每年復(fù)查一次。

隨訪內(nèi)容包括病史、體格檢查、血 EB 病毒檢測、纖維 鼻咽鏡或鼻內(nèi)鏡、原發(fā)部位的 CT/MRI、轉(zhuǎn)移部位的 B 超、臟 器功能(特別是腎功能 GFR、聽力、甲狀腺超聲及甲狀腺功 能)、免疫功能、口腔科檢查。其他檢查還包括心臟、眼部、 關(guān)節(jié)損害和其他晚期副作用如繼發(fā)的惡性腫瘤等相關(guān)檢查。 
 

八、轉(zhuǎn)診條件 


(一)適用對象

1.存在以下可疑鼻咽癌的初診患兒:頸部進(jìn)行性增大包 塊,持續(xù)鼻塞、耳鳴、鼻衄、聽力下降、頭痛、復(fù)視等癥狀 而用其他原因無法解釋,伴或不伴發(fā)熱、體重減輕等。

2.病理確診的鼻咽癌。

(二)轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)

1.Ⅰ級轉(zhuǎn)診:癥狀及影像學(xué)懷疑鼻咽癌,如具有以下條 件之一,則建議由縣級醫(yī)院轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院。

(1)醫(yī)院不具備進(jìn)行 B 超、磁共振、CT 等影像學(xué)檢查 條件者;

(2)初步檢查高度懷疑鼻咽癌,但醫(yī)院不具備進(jìn)行腫 物穿刺、手術(shù)活檢條件者;

(3)醫(yī)院不具備病理診斷條件者;

(4)醫(yī)院無兒童腫瘤治療經(jīng)驗者。

2.Ⅱ級轉(zhuǎn)診:符合以下條件之一者建議轉(zhuǎn)診至具有兒童 腫瘤??频氖』蛴袟l件的地市級醫(yī)院:

(1)經(jīng)就診醫(yī)院完成影像檢查、活檢等進(jìn)一步檢查仍 無法明確診斷者(如當(dāng)?shù)囟嗉俞t(yī)院病理會診不一致或當(dāng)?shù)夭?理科無法確定診斷);

(2)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無法完成腫瘤切除復(fù)雜手術(shù)者;

(3)出現(xiàn)腫瘤或治療相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥,而當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無 相關(guān)治療經(jīng)驗者。

3.如具有以下條件之一,則建議由省、市級醫(yī)院轉(zhuǎn)診至 具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。

(1)已在省市級醫(yī)院明確診斷、分期、分組,及制定 出治療方案患者,但是,因無兒童患者放療或化療或手術(shù)等 條件,不能實施后續(xù)治療,可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評估、隨訪。

(2)已在省市級醫(yī)院完成復(fù)雜腫瘤放療、切除手術(shù), 嚴(yán)重并發(fā)癥得到控制,但因無兒童患者化療條件,不能實施 后續(xù)治療,可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù) 完成后續(xù)治療、評估、隨訪。

(三)不納入轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)

1.已明確診斷、且符合轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn),但已參加鼻咽癌相關(guān) 臨床研究者;

2.患兒符合轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn),但因腫瘤進(jìn)展、反復(fù)、腫瘤和/ 或治療相關(guān)并發(fā)癥等原因出現(xiàn)生命體征不穩(wěn)定,長途轉(zhuǎn)運存 在生命危險者;

3.就診的醫(yī)院不具備影像檢查、病理診斷、放療、化療 或手術(shù)等技術(shù)條件,但同級其他醫(yī)院可進(jìn)行者;

4.經(jīng)轉(zhuǎn)診的雙方醫(yī)院評估,無法接受轉(zhuǎn)診患兒進(jìn)一步診 療者。
 

附:

表 1.鼻咽癌 TNM 分期

表 2.鼻咽癌危險度分組

表 3.兒童鼻咽癌的參考放療劑量 


表 1 鼻咽癌 TNM 分期 分期

分期 定義
原發(fā)腫瘤(T)  
Tx 原發(fā)腫瘤無法評估
T0 未發(fā)現(xiàn)腫瘤,但累及到 EBV 陽性的頸部淋巴結(jié)
Tis 原位癌
T1 腫瘤局限于鼻咽部,或擴展至口咽和(或)鼻腔但 無咽旁間隙受累
T2 腫瘤擴展至咽旁間隙,和(或)鄰近軟組織受累 (翼內(nèi)肌、翼外肌、椎前?。?/td>
T3 腫瘤浸潤顱底骨性結(jié)構(gòu)、頸椎、蝶骨翼結(jié)構(gòu),和 (或)鼻竇旁
T4 腫瘤顱內(nèi)擴散,累及腦神經(jīng)、下咽、眼眶、腮腺, 和(或)翼外肌側(cè)壁外廣泛軟組織浸潤
區(qū)域淋巴結(jié)(N)  
Nx 區(qū)域淋巴結(jié)無法評估
N0 無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移
N1 頸部淋巴結(jié)單側(cè)轉(zhuǎn)移和/或咽后淋巴結(jié)單側(cè)或雙 側(cè)轉(zhuǎn)移,賊大徑≤6 cm,位于環(huán)狀軟骨下緣上方
N2 頸部淋巴結(jié)雙側(cè)轉(zhuǎn)移,賊大徑≤6 cm,位于環(huán)狀軟骨下緣上方
N3 頸部淋巴結(jié)單側(cè)或雙側(cè)轉(zhuǎn)移,賊大徑>6 cm,和 (或)擴展至環(huán)狀軟骨下緣下方
遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M)  
M0 無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移
M1 伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移



表 2 鼻咽癌危險度分組

T N M 分組
Tis N0 M0 0
T1 N0 M0 I
T1,T0 N1 M0 II
T2 N0 M0 II
T2 N1 M0 II
T1,T0 N2 M0 III
T2 N2 M0 III
T3 N0 M0 III
T3 N1 M0 III
T3 N2 M0 III
T4 N0 M0 IVA
T4 N1 M0 IVA
T4 N2 M0 IVA
Any T N3 M0 IVA
Any T Any N M1 IVB



表 3 兒童鼻咽癌的參考放療劑量

分期 治療 1 評估 治療 2 放療劑量(Gy)
I 治好性放療 - - GTV 61.2~66.6;
CTV1 50~54;
CTV2 45~50.4
II,III,
IVA

 
誘導(dǎo)化療
×3周期

 
CR/VGPR

未達(dá)
CR/VGPR
CRT

CRT
 
GTV 59.4~61.2;
CTV1 54; CTV2 45
GTV 66.6~70.2;
CTV1 60; CTV2 45
IVB 化療×6 周期 CR/VGPR

未達(dá)
CR/VGPR
RT

個體化
治療
GTV 59.4~61.2;
CTV1 54; CTV2 45

 
CR 有效緩解;VGPR 腫瘤縮小≥80%;CRT 同步放化療;RT 放射治療

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