【佳學基因檢測】腫瘤靶向藥物瑞格非尼（Regorafenib） (Stivarga) 及其在結直腸癌治療中的作用

結直腸癌靶向藥物基因檢測導讀：

結直腸癌 (CRC) 仍然是全球重要的公共衛(wèi)生問題。 雖然早期檢測和標準治療的進步提高了生存率，但晚期或轉移性疾病患者的預后仍然很差。 為了應對這一挑戰(zhàn)，研究已經(jīng)產(chǎn)生了幾種創(chuàng)新的治療藥物，其中之一是 瑞格非尼（Regorafenib）（商業(yè)名稱為 Stivarga）。

瑞格非尼（Regorafenib） (Stivarga)：一種多激酶抑制劑

瑞戈非尼是拜耳公司開發(fā)的一種口服多激酶抑制劑，可干擾與腫瘤生長和進展有關的多種信號通路。 它的活動主要涉及阻斷血管生成（為腫瘤提供營養(yǎng)的新血管的形成）、腫瘤發(fā)生（腫瘤的形成）和腫瘤微環(huán)境。

瑞格非尼（Regorafenib） 靶向多種蛋白質(zhì)，包括 VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、TIE2、KIT、RET、RAF-1、BRAF、BRAFV600E、SAPK2、PTK5 和 PDGFR，它們是這些病理過程中的關鍵參與者。 通過抑制這些蛋白質(zhì)，瑞戈非尼有效地破壞了癌細胞的生長和存活。

 

瑞戈非尼在結直腸癌治療中的應用

瑞格非尼（Regorafenib） 于 2012 年獲得美國食品和藥物管理局 (FDA) 的批準，用于治療先前接受過其他療法治療的轉移性結直腸癌 (mCRC) 患者。 這一批準是基于關鍵的 III 期 CORRECT 試驗的結果，該試驗表明，與接受安慰劑的患者相比，接受瑞戈非尼的患者的生存期有所改善。

在該試驗中，接受瑞戈非尼治療的患者的中位總生存期為 6.4 個月，而安慰劑組為 5.0 個月。 此外，瑞戈非尼的疾病控制率為 44%，其中包括有部分反應或疾病穩(wěn)定的患者，而安慰劑組為 15%。

盡管已證明生存率有所提高，但使用瑞戈非尼并非沒有副作用。 常見的不良反應包括疲勞、食欲不振、腹瀉、高血壓和手足綜合征（一種以手掌或腳底發(fā)紅、腫脹和疼痛為特征的皮膚反應）。

 

瑞戈非尼腫瘤靶向藥物治療的基本看法

盡管需要更多的研究來確定預測對瑞戈非尼的反應和耐藥性的生物標志物，但這種藥物為已經(jīng)用盡其他治療策略的 mCRC 患者提供了一個有益的選擇。 此外，還正在探索聯(lián)合療法和與其他藥物的賊佳順序，以進一步增強瑞戈非尼在結直腸癌治療中的潛在益處。

隨著我們對結直腸癌分子基礎的理解不斷加深，像瑞戈非尼這樣的靶向療法可能會成為癌癥治療領域中不可或缺的一部分。 通過有效地破壞癌細胞生長和生存所依賴的機制，瑞戈非尼代表了我們在與結直腸癌的持續(xù)斗爭中取得的有希望的進步。

大腸癌（CRC）是全球第三常見的癌癥，也是癌癥相關死亡的第二大原因。大多數(shù)轉移性大腸癌（mCRC）患者無法治好。mCRC患者的主要治療策略是姑息性化療，而非系統(tǒng)治療（如手術，更多的選擇是放射治療和消融技術）是針對具有可切除轉移病變的患者，以改善生存時間。新型化療藥物的研發(fā)進展使中位生存時間延長到大約30個月。值得注意的是，在mCRC的治療中，分子靶向藥物在提供生存優(yōu)勢方面起著關鍵作用。

瑞格非尼（Regorafenib）是近幾年引入mCRC臨床設置的一種新型靶向藥物。它賊初是作為RAF1抑制劑開發(fā)的，與索拉非尼類似。一系列RAF1抑制劑的藥物設計將瑞格非尼（Regorafenib）確定為第十五種化合物，緊接在索拉非尼之后。隨后，臨床前實驗揭示了瑞格非尼（Regorafenib）作為多靶點激酶抑制劑的作用，具有廣泛的治療靶標?；谄浠瘜W結構，瑞格非尼（Regorafenib）被分類為類型II激酶抑制劑。它結合到激酶結構的非活性DFG-out構象，該構象代表ATP結合口袋旁的疏水空間。瑞格非尼（Regorafenib）的結構與索拉非尼相似，但在近端苯環(huán)中增加了一個氟原子，這種結構差異導致這兩種藥物之間有非常不同的屬性[5]。在臨床前，由于其廣譜激酶抑制，瑞格非尼（Regorafenib）顯示出比其他特異性血管生成抑制劑更強大的抗腫瘤活性。

盡管在臨床前模型中顯示出有希望的抗腫瘤效果，但瑞格非尼（Regorafenib）為mCRC患者提供的臨床益處是適度的。在兩個隨機III期試驗（CORRECT和CONCUR）中，瑞格非尼（Regorafenib）顯著增加了經(jīng)過大量治療的mCRC的總生存期，與安慰劑相比，報告的生存期益為1.4和2.5個月。此外，大型IIIb研究（CONSIGN）證實了其安全性。在FDA批準瑞格非尼（Regorafenib）用于治療對標準化療無效的mCRC患者后，幾項后上市觀察研究顯示了大量的實際效果和毒性數(shù)據(jù)（CORRELATE、日本后上市研究、REBECCA、RECORA）。這些廣泛的全球臨床經(jīng)驗表明，與瑞格非尼（Regorafenib）相關的不良事件在治療的早期階段，特別是在第一周期內(nèi)經(jīng)常發(fā)生。這些發(fā)現(xiàn)鼓勵了對如何優(yōu)化第一周期劑量以支持耐受性和治療繼續(xù)的研究。為了測試這個臨床問題，進行了一個隨機的II期ReDOS試驗。該試驗評估了兩種瑞格非尼（Regorafenib）劑量方案（靈活的第一周期劑量優(yōu)化方案和標準劑量方案）的安全性和有效性。主要終點是開始第3周期的可評價患者的比例，假定在劑量優(yōu)化方案中較優(yōu)。達到了主要終點，與標準劑量方案相比，劑量優(yōu)化方案表示較低的不良事件發(fā)生率和較高的有效性趨勢。基于這些發(fā)現(xiàn)，國家全面癌癥網(wǎng)絡（NCCN）目前在其mCRC治療指南中推薦ReDOS劑量遞增方案作為一個選擇。

目前的困難是患者選擇。識別與瑞格非尼（Regorafenib）治療相關的臨床結果的相關預測標志物至關重要。佳學基因?qū)⑵渲幸徊糠止ぷ髦攸c放在有希望的生物標志物。通過《結直腸癌靶向藥物基因檢測》，總結瑞格非尼（Regorafenib）的獨特作用機制。此外，基于臨床前和臨床發(fā)現(xiàn)，重新審視了與瑞格非尼（Regorafenib）相互作用的通路背后的分子背景。具體來說，它包括眾所周知的抗血管生成作用和新穎的免疫調(diào)節(jié)機制。這有助于理解用于臨床使用的分子洞察，以及在瑞格非尼（Regorafenib）治療mCRC患者中幫助發(fā)現(xiàn)生物標志物。

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