【佳學基因檢測】一些與胎兒早產(chǎn)有關的多態(tài)性基因檢測位點

 

免疫系統(tǒng)功能異常與早產(chǎn)的關系導讀

早產(chǎn)（PTB）是一種典型的炎癥性疾病，發(fā)病機制尚不清楚。調查抗炎因子 IL-4 和 IL-10 基因多態(tài)性與早產(chǎn)之間關系的研究產(chǎn)生了相互矛盾的結果。胎兒早產(chǎn)的基因解碼基因檢測回顧和薈萃分析旨在總結 IL-4 和 IL-10 基因多態(tài)性的影響，并闡明它們與早產(chǎn)的可能關聯(lián)。

方法

使用 PubMed、Web of Science 和 Cochrane 圖書館（截至 2022 年 4 月 2 日）進行了系統(tǒng)的文獻綜述。使用“基因”數(shù)據(jù)庫中的MeSH術語、相關條目術語和其他名稱來查找相關文章。根據(jù)研究的異質性，使用固定或隨機效應模型來計算 IL-4 和 IL-10 基因多態(tài)性的顯著性。在等位基因、隱性、顯性、共顯性和過度顯性模型中計算優(yōu)勢比 (OR) 和 95% 置信區(qū)間 (CI)。Eggers 發(fā)表偏倚圖用于以圖形方式表示發(fā)表偏倚。

結果

在兩種白細胞介素（IL-4-590C/T (rs2243250) = 5 和 IL-10-592A/C (rs1800872)、-819T/C (rs1800871) 和 -1082A/G (rs1800896) = 16）中發(fā)現(xiàn)多態(tài)性21 篇文章?？傮w而言，只有過度顯性基因模型 AA + GG與. AG 顯示 IL-10-1082A/G (rs1800896) 和早產(chǎn)之間存在顯著關聯(lián)（OR [95% CI] = 0.87 [0.76, 0.99]，p= 0.04)。然而，在等位基因模型、隱性模型、顯性模型、共顯性模型和超顯性模型中，IL-4-590C/T (rs2243250)、IL-10-592A/C (rs1800872) 和未發(fā)現(xiàn) IL-10-819T/C (rs1800871) 與早產(chǎn)風險相關。在基因模型中，在 IL-4-590C/T (rs2243250)、IL-10-592A/C (rs1800872)、IL-10-819T/C (rs1800871) 和 IL-10-1082A 之間未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學意義的關聯(lián)/G (rs1800896) 多態(tài)性和早產(chǎn)在亞組分析中通過種族或對照組哈迪-溫伯格平衡 (HWE) p值進行。Eggers 的發(fā)表偏倚圖和 IL-10-1082A/G (rs1800896) 的異質性檢驗 (I ² <50%, p = 0.05) 表明漏斗不對稱可能是由于發(fā)表偏倚而不是異質性。

結論

目前的研究表明，過度顯性基因模型 AA + GG與. IL-10-1082A/G (rs1800896) 多態(tài)性的 AG 可能與早產(chǎn)的基因易感性有關，并且可能對早產(chǎn)風險具有保護作用。IL-4-590C/T (rs2243250)、IL-10-592A/C (rs1800872) 和 IL-10-819T/C (rs1800871) 多態(tài)性與早產(chǎn)之間的關聯(lián)不明確。由于納入研究的局限性和發(fā)表偏倚的風險，需要進一步的研究來證實免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團隊的發(fā)現(xiàn)。

國際基因檢測數(shù)據(jù)庫參考

https://inplasy.com/inplasy-2022-4-0044，標識符 INPLASY202240044。

關鍵詞： 早產(chǎn)，基因多態(tài)性，IL-4，IL-10，薈萃分析

 

佳學基因對于早產(chǎn)與基因檢測關系的科普

早產(chǎn) (PTB) 由世界衛(wèi)生組織 (WHO) 定義為在懷孕 37 周之前活產(chǎn)的嬰兒 。根據(jù)新的估計，2014 年早產(chǎn)患病率占所有活產(chǎn)嬰兒的 8.7% 至 13.4%，每年約有 1500 萬早產(chǎn)兒出生 。PTB 是全球 5 歲以下兒童死亡的主要原因 。此外，早產(chǎn)兒因多器官系統(tǒng)不成熟而導致短期和長期并發(fā)癥的風險更高，例如腦癱、智力障礙、視力和聽力障礙以及認知發(fā)育受損 。PTB 已成為一個全球性的公共衛(wèi)生問題，越來越多的證據(jù)表明該綜合征歸因于各種病理過程 。許多研究表明，促炎細胞因子如腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 和白細胞介素-1α (IL-1α) 的基因變異與早產(chǎn)風險增加有關 。然而，抗炎細胞因子的基因多態(tài)性與早產(chǎn)風險之間的關系仍存在爭議。妊娠期間從靜止到促炎環(huán)境的轉變開始了分娩，這通過在分娩期間促炎細胞因子（例如白細胞介素和 TNF-α）的增加而得到證實（7）。分娩期間需要細胞因子來啟動和調節(jié)子宮收縮、宮頸成熟和胎膜破裂 。

與不足月生產(chǎn)相關的促炎細胞因子的上調相反，抗炎細胞因子如 IL-10 和 IL-4 可以通過限制巨噬細胞促炎細胞因子的產(chǎn)生在懷孕期間提供代償性保護作用 。PTB 風險與細胞因子向促炎和抗炎細胞因子減少的轉變有關。然而，在沒有可識別感染原的女性中，高水平的促炎細胞因子和低水平的抗炎細胞因子可能是由其他因素引起的（例如，基因決定的促炎合成上調或下調的傾向）和抗炎細胞因子由于基因多態(tài)性）。許多研究已將細胞因子與疾病聯(lián)系起來，尤其是這些細胞因子基因中的一些關鍵單核苷酸多態(tài)性 (SNP)，它們可能會干擾基因表達，從而可能影響疾病的發(fā)病機制。

各種細胞分泌 IL-4 和 IL-10。它們通過限制過度炎癥反應、增強先天免疫和促進組織修復機制，在感染和炎癥期間維持組織穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用 。因此，IL-4 和 IL-10 可能在以感染和炎癥為特征的不足月生產(chǎn)中發(fā)揮重要作用 。體外實驗表明，IL-4 和 IL-10 可以下調人類妊娠相關組織中脂多糖 (LPS) 介導的炎癥反應 。動物研究還發(fā)現(xiàn)，IL-10 可以有效預防 LPS 誘導的 PTB。因此，了解IL-4和IL-10在PTB中的作用有利于臨床轉化研究，并可能為PTB治療提供潛在靶點。

許多研究發(fā)現(xiàn)IL-4和IL-10等細胞因子中的基因多態(tài)性可能在PTB中起重要作用。然而，研究結果是矛盾的。由于免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團隊廣泛的文獻檢索和初步篩選，免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團隊選擇了兩種研究賊多的抗炎因子 IL-4 和 10 進行進一步研究。本系統(tǒng)回顧和薈萃分析旨在確定抗炎細胞因子基因 IL-4 和 IL-10 的 SNP 與不足月出生之間的關系。

 

方法

搜索策略

使用 PubMed、Web of Science 和 Cochrane Library 進行了系統(tǒng)的文獻檢索，文章發(fā)表至 2022 年 4 月 2 日。為確保全面的文獻檢索，人工檢索和篩選了納入研究和相關評論的參考文獻列表。沒有語言限制。兩位作者（XL 和 XY）使用以下檢索詞獨立檢索所有數(shù)據(jù)庫：（“多態(tài)性，遺傳”或“多態(tài)性，基因”或“遺傳多態(tài)性”或“基因多態(tài)性”或“基因多態(tài)性”或“基因多態(tài)性”或“多態(tài)性，基因”或“多態(tài)性，基因”或“多態(tài)性（遺傳學）”或“多態(tài)性（遺傳學）”或“基因變異”或“基因變異”或“變異，基因”或“變異，遺傳”或“多樣性” ，遺傳”或“多樣性，

納入和排除標準

以下是免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團隊系統(tǒng)評價和薈萃分析的納入標準：1）病例對照或隊列研究；2)診斷為早產(chǎn)兒或早產(chǎn)胎膜早破(PPROM)的病例組和足月出生健康人對照組；3）研究IL-4和IL-10多態(tài)性與PTB或PPROM的關系；4）為計算優(yōu)勢比（ORs）和相應的95%置信區(qū)間（CIs）提供了足夠的支持基因型分布的數(shù)據(jù)，5）可以獲得全文文章。以下是排除標準： 1) 不符合任何納入標準的研究；2) 包含重復數(shù)據(jù)的研究。

研究選擇和數(shù)據(jù)提取

使用 Endnote (EndNote 2020)，在數(shù)據(jù)選擇過程中排除了重復研究。進一步篩選納入研究的標題和摘要，并使用納入和排除標準對全文進行審查。以下特征由兩名審稿人（XL 和 XY）根據(jù)系統(tǒng)評價和薈萃分析（PRISMA）指導的先進報告項目獨立地從每個符合條件的文獻中提取：第一作者的姓氏、出版年份、研究國家、受試者年齡、病例組表型、單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 基因分型方法、病例數(shù)和對照數(shù)、病例組不足月出生時間、每項研究的紐卡斯爾-渥太華量表 (NOS) 質量評分、Hardy-Weinberg 平衡 (HWE) ) p-病例和對照中IL-4和IL-10基因多態(tài)性的對照值和基因型頻率。分歧通過討論解決，直到達成共識，如果出現(xiàn)不一致，則轉介專家（CM）。

質量評估

兩位評審員（XL 和 XY）使用 NOS 獨立評估納入文獻的方法質量，以確定薈萃分析中非隨機研究的質量。NOS 使用星級評定系統(tǒng)評估質量；評分范圍為 0 到 9 星且≥7 星的研究被認為是高質量的。兩位評審員之間的爭議以上述相同方式解決。

異質性和發(fā)表偏倚的評估

根據(jù)Cochrane Q檢驗，使用標準χ ²檢驗（α = 0.1）和I ²檢驗評估統(tǒng)計異質性。如果滿足p ≥ 0.05 和 I ² ≤ 50%，則使用固定效應模型（Mantel-Haenszel 方法）確認集體有效性。如果p < 0.05 或 I ² > 50% ，則使用隨機效應模型。Eggers 的發(fā)表偏倚圖用于以圖形方式表示發(fā)表偏倚。使用修剪和填充方法調整發(fā)表偏倚。此外，發(fā)表偏倚（p < 0.05）在免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團隊的討論部分進行了仔細討論，并列為免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團隊薈萃分析的局限性之一。

統(tǒng)計分析

使用Stata（17.0版）軟件進行薈萃分析。計算 OR 和 95% CI 以評估 IL-4-590C/T (rs2243250)、IL-10-592A/C (rs1800872)（在“dpSNP”數(shù)據(jù)庫中稱為 T/G）、IL-10- 819T/C（rs1800871）（在“dpSNP”數(shù)據(jù)庫中稱為A/G）和IL-10-1082A/G（rs1800896）（在“dpSNP”數(shù)據(jù)庫中稱為T/C）等位基因模型T中的多態(tài)性和PTB -等位基因與。C 等位基因，C 等位基因與. A 等位基因、C 等位基因與. T 等位基因和 G 等位基因與. A 等位基因，隱性模型 TT與. CT + CC，CC與. AA + AC，CC與. TT + TC 和 GG與. AA + AG，主導模型 CT+TT與. 抄送，交流 + 抄送與。AA、TC + CC與. TT 和 AG + GG與. AA，共同主導模型 TT與. CC 和 CT與. CC、CC與. AA 和 AC與. AA、CC與. TT 和 TC與. TT、AG與. AA 和 GG與. AA 和過度主導模型 CC + TT與. CT、AA + CC與. AC、TT + CC與. TC 和 AA + GG與. 分別為 AG。根據(jù)HWE，在一對等位基因的情況下，基因p（顯性）和基因q（隱性）基因頻率之間的關系如下：p + q= 1, p2 + 2 pq + q2。如果在納入研究中僅提供基因型或等位基因頻率信息，免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團隊使用此公式計算特定基因模型的數(shù)量。亞組分析用于按種族或對照的 HWE p值調查異質性的潛在來源。擬合優(yōu)度 χ2 檢驗評估對照組的 HWE 偏差。免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團隊進行了敏感性分析以確定免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團隊研究結果的穩(wěn)健性。對于敏感性分析，使用了留一法的薈萃分析。p值< 0.05 被認為具有統(tǒng)計學意義。

試驗序列分析

使用 TSA-Trial Sequential Analysis Viewer（版本 0.9.5.10 β，Copenhagen Trial Unit，Copenhagen，Denmark）進行試驗序貫分析 (TSA) 。然后自動生成所需的信息大小和 TSA 監(jiān)控邊界。

SNP的表達定量性狀基因座評估

免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團隊使用一個公開可用的數(shù)據(jù)庫（QTLbase：http ://www.mulinlab.org/qtlbase/index.html）搜索了 SNP 的表達數(shù)量性狀基因座（eQTL ）。結果表示為每個 SNP 的標稱p值。

 

結果

研究選擇

根據(jù) PRISMA 流程圖，對 PubMed、Web of Science 和 Cochrane 圖書館的系統(tǒng)文獻檢索產(chǎn)生了 191 項研究，包括 26 條重復記錄（圖1, 和表 S1 )。在審查了 165 篇非重復文章的標題和摘要后，免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團隊排除了 124 篇研究，原因如下：1）研究是評論文章（n = 16）；2) 研究是會議報告（n = 10）；3) 研究是關于不足月出生并發(fā)癥的 (n = 9)；4) 其他不相關的研究 (n = 92)。其余 38 項研究中，15 項因缺乏合格數(shù)據(jù)而被排除，1 項研究因數(shù)據(jù)重復而被排除。賊后，本研究納入了 21 項符合條件的研究（IL-4 = 5，IL-10 = 16，包含四項重復研究），總樣本量為 29 至 559 例。這些研究包括不足月出生或 PPROM 病例以及健康對照。利用這些研究，免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團隊調查了 IL-4-590C/T (rs2243250)、IL-10-592A/C (rs1800872)、IL-10-819T/C (rs1800871) 和 IL- 10-1082A/G (rs1800896) 基因多態(tài)性和不足月出生的風險。

圖1：PRISMA 流程圖。PRISMA，系統(tǒng)評價和元分析的先進報告項目。

研究特點

表1總結了免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團隊系統(tǒng)評價薈萃分析中納入研究的主要特征。從 2004 年到 2020 年，這些研究包括 538 例和 1123 例 IL-4-590C/T (rs2243250) 對照、787 例和 1756 例 IL-10-592A/C (rs1800872) 對照、1225 例和 1769 例 IL- 10-819T/C (rs1800871) 和 1612 例和 3386 例 IL-10-1082A/G (rs1800896) 的對照。因為不是所有的基因型都被鑒定出來，所以基因型的數(shù)量與病例和對照的數(shù)量有些不一致。大多數(shù)病例組是不足月出生患者，一些研究包括 PPROM 患者。大多數(shù)研究的 NOS 評分大于或等于 7，表明質量較高。

表1:納入研究的主要特征

IL-4-590C/T (rs2243250)
作者	年	案例/控制	種族	年齡（平均值±標準差）或[范圍]	單核苷酸多態(tài)性	案例	控件	HWE( P )控制	表型	PTB時間	NOS評分
案例	控件	TT	電腦斷層掃描	抄送	TT	電腦斷層掃描	抄送
柳博米爾斯卡婭等	2020	50/50	烏克蘭	29.60 ± 6.30	TaqMan-SNP	2	11	37	3	19	28	0.92	可編程只讀存儲器	26-34W	8
海因茨曼等人	2009	121/270	德語	納米	納米	PCR-RFLP	2	25	94	7	74	189	0.95	PTB	<32W	6
卡利什等人	2004年	29/44	美國人	納米	納米	PCR-SSP	6	9	14	1	14	29	0.65	PTB	<37W	7
Annells 等人	2004年	202/185	澳大利亞人	29.33[15-44]	30[18-43]	PCR-SSP	4	36	162	2	46	137	0.39	PTB	20-35W	9
恩格爾等人	2005年	136/574	美國人	26.60 ± 6.40	26.60 ± 6.10	TaqMan-SNP	5	44	87	10	130	434	0.94	PTB	24-29W	7
IL-10-592A/C (rs1800872)
作者	年	案例/ 控制	種族	年齡（平均值±標準差）或[范圍]	單核苷酸多態(tài)性	案例	控件	HWE( P )控制	表型	PTB時間	NOS評分
案例	控件	抄送	交流電	AA	抄送	交流電	AA
柳博米爾斯卡婭等	2020	50/50	烏克蘭	29.60 ± 6.30	TaqMan-SNP	25	18	7	2	37	11	0.00	可編程只讀存儲器	26-34W	8
韓等人	2020	115/147	韓國人	30.52 ± 4.60	30.47 ± 4.89	PCR-RFLP	14	58	43	20	56	71	0.10	PTB	24-37W	9
潘迪等人	2018	559/559	印度人	25.85 ± 4.17	25.67 ± 3.72	ARMS-PCR	334	147	78	355	145	59	0.00	PTB	<37W	8
拉莫斯等人	2016 年	201/201	巴西人	22.80 ± 6.30 26.20 ± 6.20	23.90 ± 6.10	TaqMan-SNP	69	53	10	79	93	27	0.96	PTB/ PPROM	<37W	7
梅農(nóng)等人	2010	83/40	美國人	25.32 ± 5.53 27.33 ± 6.30	25.22 ± 5.29 27.33 ± 6.30	NM	45	33	5	26	10	4	0.07	PTB	22-36W	6
Engel et al	2005	136/574	American	26.60 ± 6.40	26.60 ± 6.10	TaqMan-SNP	69	55	12	256	247	71	0.34	PTB	24-29W	7
Annells et al	2004	202/185	Australian	29.33[15-44]	30[18-43]	PCR-SSP	123	69	10	112	64	9	0.97	PTB	20-35W	9
IL-10-819T/C(rs1800871)
Author	Year	Cases/ Controls	Racial	Age (mean ± SD) or [range]	SNP GM	Cases	Controls	HWE(P) control	Phenotype	PTB time	NOS score
Cases	Controls	CC	TC	TT	CC	TC	TT
Lyubomirskaya et al	2020	50/50	Ukrainian	NM	NM	TaqMan-SNP	11	2	37	4	7	39	0.00	PPROM	26-34W	8
Pandey et al	2018	559/559	Indian	25.85 ± 4.17	25.67 ± 3.72	ARMS-PCR	285	190	84	304	180	76	0.00	PTB	<37W	8
Ramos et al	2016	201/201	Brazilian	22.80 ± 6.30 26.20 ± 6.20	23.90 ± 6.10	TaqMan-SNP	64	56	12	78	93	28	0.97	PTB/ PPROM	<37W	7
Nuk et al	2012	77/200	Austrian	31[26-35]	29[24-34]	PCR-SSP	36	31	6	109	73	15	0.57	PTB	29-30W	7
Engel et al	2005	136/574	American	26.60 ± 6.40	26.60 ± 6.10	TaqMan-SNP	69	55	12	256	247	71	0.34	PTB	24-29W	7
Annells et al	2004	202/185	Australian	29.33[15-44]	30[18-43]	PCR-SSP	123	69	10	112	64	9	0.97	PTB	20-35W	9
IL-10-1082A/G (rs1800896)
Author	Year	Cases/ Controls	Racial	Age (mean ± SD) or [range]	SNP GM	Cases	Controls	HWE(P) control	Phenotype	PTB time	NOS score
Cases	Controls	GG	AG	AA	GG	AG	AA
Pandey et al	2018	559/559	Indian	25.85 ± 4.17	25.67 ± 3.72	ARMS-PCR	190	291	78	246	257	56	0.35	PTB	<37W	8
努克等人	2012	77/200	奧地利人	31[26-35]	29[24-34]	PCR-SSP	11	43	23	30	90	60	0.70	PTB	29-30W	7
梅農(nóng)等人	2010	83/40	美國人	25.32 ± 5.53 27.33 ± 6.30	25.22 ± 5.29 27.33 ± 6.30	納米	13	53	17	9	19	12	0.78	PTB	22-36W	6
莫拉等人	2009	192/198	巴西人	24.10 ± 6.20	23.60 ± 6.60	PCR-SSP	25	100	67	24	93	81	0.73	PTB	24-36+6W	7
斯通克等人	2008年	86/1362	奧地利人	23.70 ± 4.70	PCR-RFLP	14	52	20	237	669	456	0.76	PTB	<37W	7
斯佩爾等人	2006年	80/80	美國人	26.90 ± 6.60	26.40 ± 6.70	PCR-SSP	16	41	19	17	39	23	0.95	PTB	<37W	8
馬塔爾等人	2006年	139/119	巴西人	35[18-45]	納米	PCR-SSP	15	68	51	15	57	47	0.72	PTB	<37W	7
柯克等人	2006年	29/25	德語	32[22-44]	32[20-36]	PCR-RFLP	6	19	4	5	11	9	0.63	PTB	<29W	8
恩格爾等人	2005年	136/574	美國人	26.60 ± 6.40	26.60 ± 6.10	TaqMan-SNP	69	55	12	256	247	71	0.34	PTB	24-29W	7
卡利什等人	2004年	29/44	美國人	34[20-49]	PCR-SSP	4	14	9	8	19	14	0.73	PTB	24-37W	7
Annells 等人	2004年	202/185	澳大利亞人	29.33[15-44]	30[18-43]	PCR-SSP	61	85	56	40	101	44	0.21	PTB	20-35W	9

 

SD，標準差；HWE，Hardy-Weinberg 均衡；NOS，紐卡斯爾-渥太華量表；PPROM，早產(chǎn)胎膜早破；GM，基因型法；W，周；PCR-RFLP，聚合酶鏈式反應限制性片段長度多態(tài)性；NM，未提及；PTB，早產(chǎn)；VNTR，可變數(shù)量的串聯(lián)重復；PCR-SSP、聚合酶鏈式反應和序列特異性引物；ARMS-PCR，多重擴增耐藥突變系統(tǒng)；SNP，單核苷酸多態(tài)性。

薈萃分析結果

免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團隊綜述中的五項研究調查了 IL-4-590C/T (rs2243250) 多態(tài)性與早產(chǎn)之間的關聯(lián)。在不同的遺傳模型下，未發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)的總體風險與 SNP 之間存在顯著關聯(lián)（表 2 )。種族亞組分析顯示，在不同遺傳模型下，PTB 與 IL-4-590C/T (rs2243250) 多態(tài)性之間沒有顯著關聯(lián)。

表 2:總體分析和亞組分析的主要結果

IL-4-590C/T (rs2243250)
研究小組	T 等位基因與 C 等位基因	CT+TT 與 CC					TT 與 CT+CC				TT 與 CC	CT與CC	CC+TT 與 CT
或（95% 置信區(qū)間）	P值	或（95% 置信區(qū)間）				P值	或（95% 置信區(qū)間）	P值	或（95% 置信區(qū)間）	P值	或（95% 置信區(qū)間）	P值	或（95% 置信區(qū)間）	P值
全面的	1.03[0.61,1.75]	0.91	0.94[0.55,1.62]				0.83	1.73[0.91,3.28]	0.09	1.68[0.88,2.20]	0.12	0.87[0.53,1.42]	0.57	1.20[0.75,1.89]	0.45
亞組分析 按種族
烏克蘭	0.53[0.26,1.08]	–	0.45[0.19,1.04]				–	0.65[0.10,4.09]	–	0.50[0.08,3.23]	–	0.44[0.18,1.17]	–	2.17[0.90,5.24]	–
德語	0.70[0.45,1.10]	–	0.67[0.41,1.11]				–	0.63[-.13,3.09]	–	0.57[0.12,2.82]	–	0.68[0.41,1.14]	–	1.45[0.87,2.43]	–
美國人	1.79[1.28,2.50]	0.30	1.79[1.24,2.59]				0.75	3.47[1.41,8.57]	0.17	3.96[1.58,9.88]	0.19	1.64[1.11,2.40]	0.68	0.66[0.45,0.96]	0.34
澳大利亞人	0.78[0.51,1.21]	–	0.70[0.44,1.14]				–	1.85[0.33,10.21]	–	1.69[0.31,9.38]	–	0.66[0.40,1.08]	–	1.53[0.93,2.49]	–
IL-10-592A/C (rs1800872)
研究小組	C 等位基因與. A等位基因	AC+CC與. AA					抄送與。AA+AC				抄送與。AA	交流與。AA	AA+CC與. 交流電
或（95% 置信區(qū)間）	P值	或（95% 置信區(qū)間）				P值	或（95% 置信區(qū)間）	P值	或（95% 置信區(qū)間）	P值	或（95% 置信區(qū)間）	P值	或（95% 置信區(qū)間）	P值
全面的	1.19[0.89,1.60]	0.24	1.13[0.90,1.42]				0.29	1.31[0.74,2.31]	0.36	1.51[0.86,2.64]	0.15	1.12[0.87,1.44]	0.36	1.09[0.70,1.69]	0.71
亞組分析 按種族
烏克蘭	3.06[1.11,5.46]	–	1.73[0.61,4.91]				–	24[5.25,109.65]	–	19.64[3.50,114.14]	–	0.76[0.25,2.30]	–	5.06[2.15,11.91]	–
韓國人	1.09[0.75,1.58]	–	1.56[0.95,2.57]				–	0.88[0.42,1.83]	–	1.16[0.53,2.52]	–	1.71[1.01,2.90]	–	0.60[0.37,0.99]	–
美國人	1.13[0.79,1.60]	0.25	1.50[0.84,2.69]				0.82	0.99[0.51,1.91]	0.11	1.55[0.85,2.84]	0.86	1.46[0.78,2.74]	0.41	0.82[0.39,1.74]	0.09
澳大利亞人	0.94[0.67,1.32]	–	0.98[0.39,2.47]				–	1.01[0.67,1.53]	–	0.99[0.39,2.52]	–	0.97[0.37,2.54]	–	1.02[0.67,1.55]	–
印度人	0.83[0.68,1.00]	–	0.73[0.51,1.04]				–	0.85[0.67,1.09]	–	0.71[0.49,1.03]	–	0.77[0.51,1.15]	–	0.98[0.75,1.28]	–
巴西人	1.53[1.09,2.15]	–	1.92[0.89,4.10]				–	1.66[1.07,2.59]	–	2.36[1.07,5.22]	–	1.54[0.69,3.42]	–	1.31[0.84,2.04]	–
按 HWE p值
≤0.1	1.20[0.68,2.13]	0.00	1.01[0.77,1.33]				0.05	1.64[0.36,7.45]	0.00	1.83[0.50,6.63]	0.00	1.05[0.78,1.42]	0.06	1.08[0.41,2.84]	0.00
>0.1	1.22[0.94,1.59]	0.13	1.47[0.96,2.26]				0.55	1.28[0.99,1.66]	0.28	1.51[0.86,2.64]	0.86	1.30[0.82,2.04]	0.77	1.13[0.89,1.44]	0.72
IL-10-819T/C (rs1800871)
研究小組	C 等位基因與. T等位基因	TC+CC與. TT					抄送與。TT+TC				抄送與。TT	TC與. TT	TT+CC與. TC
或（95% 置信區(qū)間）	P值	或（95% 置信區(qū)間）				P值	或（95% 置信區(qū)間）	P值	或（95% 置信區(qū)間）	P值	或（95% 置信區(qū)間）	P值	或（95% 置信區(qū)間）	P值
全面的	1.04[0.92,1.17]	0.56	1.07[0.84,1.36]				0.59	1.04[0.89,1.21]	0.66	1.11[0.86,1.43]	0.41	1.03[0.79,1.34]	0.84	1.01[0.86,1.19]	0.92
按 HWE p值進行亞組分析
<0.05	0.93[0.78,1.11]	0.07	0.92[0.67,1.27]				0.50	0.92[0.74,1.16]	0.04	0.94[0.67,1.31]	0.06	0.89[0.62,1.28]	0.18	0.96[0.75,1.23]	0.08
>0.05	1.14[0.97,1.35]	0.23	1.32[0.90.1.94]				0.72	1.14[0.92,1.42]	0.29	1.40[0.94,2.09]	0.50	1.23[0.82,1.85]	0.25	1.05[0.84,1.30]	0.71
IL-10-1082A/G (rs1800896)
研究小組		G 等位基因與. A等位基因					AG+GG與. AA				GG對。AA+AG				AG與. AA	AA+GG與. 股份公司
		或（95% 置信區(qū)間）	P值	或（95% 置信區(qū)間）	P值	或（95% 置信區(qū)間）	P值	或（95% 置信區(qū)間）	P值	或（95% 置信區(qū)間）	P值
全面的	0.99[0.90,1.09]	0.82	1.10[0.93,1.29]	0.27	0.90[0.77,1.05]	0.16	1.13[0.95,1.34]	0.16	0.87[0.76,0.99]	0.04
亞組分析 按種族
德國人	1.59[0.74,3.40]	–	3.52[0.93,13.35]				–	1.04[0.28,3.04]	–	3.89[0.97,15.64]		0.41[0.14,1.24]	–
美國人	1.15[0.93,1.42]	0.83	1.36[0.92,2.00]				0.90	1.10[0.81,1.50]	0.50	1.39[0.92,2.08]	0.86	0.91[0.69,1.22]	0.34
澳大利亞人	1.10[0.83,1.45]	–	0.81[0.51,1.29]				–	1.57[0.99,2.49]	–	0.66[0.41,1.08]	–	1.66[1.11,2.47]	–
奧地利人	1.13[0.89,1.43]	0.52	1.44[0.98,2.10]				0.38	0.89[0.56,1.41]	0.83	1.52[1.02,2.26]	0.39	0.69[0.49,0.97]	0.53
巴西人	1.09[0.87,1.37]	0.53	1.20[0.87,1.64]				0.56	1.00[0.62,1.60]	0.66	1.22[0.87,1.70]	0.63	0.84[0.62,1.15]	0.78
印度人	0.74[0.62,0.88]	–	0.69[0.48,0.99]				–	0.66[0.51,0.83]	–	0.81[0.55,1.19]	–	0.78[0.62,0.99]	–

 

CI，置信區(qū)間；或，優(yōu)勢比；HWE，哈代-溫伯格平衡。

七項研究評估了 IL-10-592A/C (rs1800872) 多態(tài)性與早產(chǎn)之間的關系。在不同的基因因素模型下，未發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)的總體風險與 rs1800872 之間存在顯著關聯(lián)（表 2)。通過對照的種族和 HWE p值進行的亞組分析也表明早產(chǎn)與不同遺傳模型下的 IL-10-592A/C (rs1800872) 多態(tài)性之間沒有顯著關聯(lián)。

共納入 6 項研究探討 IL-10-819T/C (rs1800871) 多態(tài)性與早產(chǎn)的關系，不同基因模型下早產(chǎn)的總體風險與 rs1800871 之間未發(fā)現(xiàn)顯著相關性表 2,  )。通過對照的 HWE p值進行的亞組分析也顯示早產(chǎn)風險與不同遺傳模型下的 IL-10-819T/C (rs1800871) 多態(tài)性之間沒有顯著關聯(lián)。

納入 11 項研究以調查 IL-10-1082A/G (rs1800896) 多態(tài)性與早產(chǎn)風險之間的聯(lián)系。過度顯性基因模型 AA + GG與. AG 顯示 IL-10-1082A/G (rs1800896) 和早產(chǎn)之間存在顯著關聯(lián)（OR [95% CI] = 0.87[0.76, 0.99], p = 0.04）（表 2）。在過度顯性基因模型下，這種多態(tài)性對PTB易感性具有保護作用。在奧地利、美國、巴西、巴西和德國亞組中，不同遺傳模型下早產(chǎn)風險與 rs1800896 之間沒有顯著關聯(lián)（圖 S8）。然而，從等位基因模型 G 等位基因與. A 等位基因，隱性模型 GG與。AA + AG，主導模型 AG + GG與. AA，以及過度主導模型 AA + GG與. AG在印度。但需要注意的是，樣本量很小，只包括了一項印度研究。

圖 2:IL-10-1082A/G(rs1800896) 多態(tài)性和早產(chǎn)的森林圖。等位基因模型（G vs A）、隱性模型（GG vs. AA+AG）、顯性模型（AG+GG vs AA）、共顯性模型（AG vs. AA）和過度顯性模型（AA+GG vs .AG）。每項研究的基因型計數(shù)、體重、OR、95% 置信區(qū)間。根據(jù)異質性分別采用固定效應和隨機效應模型。

在IL-10-1082A/G（rs1800896）發(fā)表偏倚方面，漏斗圖有比較明顯的不對稱性（圖 3)，表明存在一定程度的發(fā)表偏倚。由于異質性低，不太可能是由異質性引起的發(fā)表偏倚，如在圖 2. 通過目測對 IL-4-590C/T (rs2243250)、IL-10-592A/C (rs1800872) 和 IL-10-819T/C (rs1800871) 的漏斗圖評估是對稱的，表明沒有顯著性差異發(fā)表偏倚。

圖 3:IL-10-1082A/G(rs1800896) 多態(tài)性的發(fā)表偏倚漏斗圖

根據(jù)隨機或固定效應模型，使用留一法森林圖對納入研究進行敏感性分析，以研究免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團隊結果的敏感性。研究的順序排除對上述所有發(fā)現(xiàn)沒有顯著影響，表明它們的穩(wěn)健性（圖 4)。

圖 4:敏感性分析：IL-10-1082A/G(rs1800896) 多態(tài)性和 PTB（AA+GG 與 AG）的留一法薈萃分析。

TSA 分析

為了提高免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團隊研究結果的穩(wěn)健性，免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團隊對 IL-10-1082A/G (rs1800896) 的過度顯性基因模型（AA + GG與AG）、等位基因模型 T-等位基因與. IL-4-590C/T (rs2243250) 的 C 等位基因，C 等位基因與. IL-10-592A/C(rs1800872) 的 A 等位基因和 C 等位基因與. IL-10-819T/C (rs1800871) 多態(tài)性的 T 等位基因 (圖 5 )。在每個多態(tài)性的所有基因模型中都進行了TSA，發(fā)現(xiàn)了相似的結果，因此以上述結果為例。研究結果表明，IL-10-1082A/G (rs1800896) 多態(tài)性的過度顯性基因模型（AA + GG vs. AG）的累積 Z 曲線越過了試驗順序監(jiān)測邊界（I 型錯誤 5%，Z得分 = 1.96) 在達到所需信息大小 (TSA = 4376) ( 圖 5）。在 IL-10-592A/C (rs1800872) 和 IL-10-819T/C (rs1800871) 多態(tài)性（分別為 TSA = 5142 和 34107）的等位基因模型中觀察到類似的模式。然而，IL-4-590C/T (rs2243250) 多態(tài)性等位基因模型的累積 Z 曲線沒有跨越試驗序貫監(jiān)測邊界（I 型錯誤 5%，Z 分數(shù) = 1.96），沒有達到所需信息大?。═SA = 10223）。因此，累積的證據(jù)足以支持 IL-10-1082A/G (rs1800896)、IL-10-592A/C (rs1800872) 和 IL-10-819T/C (rs1800871) 多態(tài)性和早產(chǎn)的結論在相應的基因模型中。此外，需要更多的研究來證實不同基因模型中 IL-4-590C/T (rs2243250) 多態(tài)性與早產(chǎn)之間的真實關系。

圖 5:IL-10-1082A/G(rs1800896) 多態(tài)性和早產(chǎn)風險之間的 TSA（AA+GG 與 AG）

SNP 的 eQTL

為了確定上述 SNP 是否在血液中顯示為 eQTL 的證據(jù)，免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團隊檢查了 eQTL 的“QTLbase”。四個 SNP 的 eQTL的有效等位基因和p值具有統(tǒng)計學意義（p < 10 ^-8）。

 

基因檢測在胎兒早產(chǎn)的應用性研究

在本系統(tǒng)回顧和薈萃分析中，過度顯性基因模型 AA+GG與. AG 揭示了 IL-10-1082A/G (rs1800896) 和早產(chǎn)之間的顯著關聯(lián)。此外，由于其他位點的基因檢測研究數(shù)量不足，本研究排除了許多其他 IL-4 和 IL-10 基因多態(tài)性的位點。

人類分娩是一個炎癥過程，當炎癥平衡被破壞時，炎癥級聯(lián)反應的形成可導致PTB的發(fā)生。抗炎細胞因子對于維持妊娠至關重要 。此外，抗炎細胞因子 IL-4 和 IL-10 抑制促炎細胞因子的產(chǎn)生，減少 IL-4 和 IL-10 的產(chǎn)生可能增加對感染的易感性并導致早產(chǎn)。在比較早產(chǎn)和足月胎盤時，研究人員發(fā)現(xiàn)足月胎盤具有更高的 IL-4 和 IL-10 。此外，研究表明早產(chǎn)的炎癥反應受基因控制。因此，IL-4 和 IL-10 中的 SNP 可能導致抗炎細胞因子降低，從而將細胞因子平衡轉向炎癥。因此，IL-4 和 IL-10 中的 SNP 已被廣泛研究為預測??早產(chǎn)風險的潛在候選者 。

在多胎妊娠中，-590 位的 IL-4 C > T 替代與 IL-4 的產(chǎn)生增加和對早產(chǎn)的易感性有關 。同樣，Heinzmann 等人。和 Belousova 等人發(fā)現(xiàn) IL-4-590C/T (rs2243250) 基因多態(tài)性與早產(chǎn)風險之間存在關聯(lián) 。另一方面，Lyubomirskaya 等人發(fā)現(xiàn) IL-4 SNP 與烏克蘭扎波羅熱地區(qū)人群中 PPROM 的風險或保護作用之間沒有顯著關聯(lián) 。這項薈萃分析發(fā)現(xiàn) IL-4-590C/T (rs2243250) 基因多態(tài)性與早產(chǎn)之間沒有顯著關聯(lián)。然而，IL-4 590 T 等位基因頻率在某些種族群體中異常高。免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團隊基于種族的亞組分析還發(fā)現(xiàn) IL-4-590C/T (rs2243250) 基因多態(tài)性與早產(chǎn)之間沒有顯著聯(lián)系。這可能是由于納入的研究數(shù)量較少，研究之間存在相當大的異質性，這需要進一步的研究證實。

另一種眾所周知的可以抑制促炎細胞因子的抗炎細胞因子是 IL-10 。IL-10 的基因變異可能會影響基因表達，從而影響其水平，從而導致孕婦和早產(chǎn)的炎癥失衡 。IL-10-592A/C (rs1800872)、IL-10-819T/C (rs1800871) 和 IL-10-1082A/G (rs1800896) 中的多態(tài)性是早產(chǎn)研究中常見的 SNP 。然而，對 IL-10 基因多態(tài)性和早產(chǎn)的研究得出了相互矛盾的結果。梅農(nóng)等人。發(fā)現(xiàn) IL-10 SNPs 和早產(chǎn)相互作用的差異可能有基因基礎。同時，Moura 等人、Stonek 等人和 Mattar 等人。表明 IL-10-1082A/G (rs1800896) 多態(tài)性不是識別早產(chǎn)風險增加的女性的基因標記。然而，免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團隊的研究結果表明，IL-10-1082A/G (rs1800896) 過度顯性基因模型 AA+GG與. AG對PTB有顯著的保護作用。同樣，Kerk 等人。揭示 IL-10-1082A/G (rs1800896) 可能在持續(xù)不到 29 周的嚴重早產(chǎn)中起作用 。在 IL-10-592A/C (rs1800872) 和 IL-10-819T/C (rs1800871) 的其他基因模型與早產(chǎn)之間未發(fā)現(xiàn)顯著關聯(lián)。此外，在亞組分析中未發(fā)現(xiàn)種族差異。

埃斯克代爾等人。發(fā)現(xiàn)人類分泌 IL-10 的能力因 IL-10 基因座的基因組成而異 。同樣，蘇亞雷斯等人。發(fā)現(xiàn) IL-10（mRNA 和血清蛋白）水平顯示出顯著的個體間變異，這些變異在基因啟動子  處受多態(tài)性變異的基因控制。1082 G 基因型純合子個體的 IL-10 水平有較高的趨勢，但 AG 和 AA 基因型組之間 IL-10 的表達沒有差異 。該研究還發(fā)現(xiàn)，在具有-1082 GG和GA基因型的個體中，IL-10轉錄物的濃度相當分散（四分位距= 13.85和18.87），表明還涉及其他基因或環(huán)境因素。此外，體外和動物研究表明，IL-10 可以改善 LPS 誘導的早產(chǎn)模型的結果 。臨床研究表明，較低的 IL-10 水平與早產(chǎn)顯著相關，并有可能用作預測早產(chǎn)的生物標志物。eQTL 評估結果表明，本研究中的 4 個 SNP（rs2243250、rs1800872、rs1800871 和 rs1800896）與相應基因（IL-4 和 IL-10）的表達顯著相關，這也證明了過- PTB上IL-10-1082A/G（rs1800896）多態(tài)性的顯性基因模型AA+GG vs AG可能是由于血液中IL-10表達的增加?？傮w而言，這些發(fā)現(xiàn)表明 AA+GG 與 IL-10-1082A/G (rs1800896) 基因型的 AG 對早產(chǎn)的保護作用可能是由于 IL-10 水平的增加。此外，-1082 AG 和 AA 基因型之間的差異可能是由于其他未知的基因或環(huán)境因素。

免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團隊的研究也有一些局限性。首先，涉及 IL-4-590C/T (rs2243250)、IL-10-592A/C (rs1800872) 和 IL-10-819T/C (rs1800871) 的研究數(shù)量很少。其次，免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團隊只對不同國家進行了亞組分析，而沒有在國家不同種族之間進行分析，這可能掩蓋了種族差異引起的相關性。第三，IL-10-1082A/G（rs1800896）存在發(fā)表偏倚風險，部分基因型數(shù)據(jù)是通過計算得到的，可能與原始數(shù)據(jù)存在差異。賊后，沒有發(fā)表偏倚表明 IL-4-590C/T (rs2243250)、IL-10-592A/C (rs1800872) 和 IL-10-819T/C (rs1800871) 的納入研究存在顯著的異質性。

總之，免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團隊的研究結果表明，過度顯性基因模型 AA + GG與. IL-10-1082A/G（rs1800896）多態(tài)性的AG可能與PTB的基因易感性有關，并可能具有保護作用。另一方面，IL-4-590C/T (rs2243250)、IL-10-592A/C (rs1800872) 和 IL-10-819T/C (rs1800871) 多態(tài)性與早產(chǎn)無關。由于納入研究的局限性和發(fā)表偏倚的風險，未來需要在更大人群中進行研究來證實免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團隊的研究結果。

Association of IL-4 and IL-10 Polymorphisms With Preterm Birth Susceptibility: A Systematic Review and Meta-Analysis.
Cao XL, Zhou XY, Xu NX, Chen SC, Xu CM.Front Immunol. 2022 Jul 4;13:917383. doi: 10.3389/fimmu.2022.917383. eCollection 2022.
 

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