【佳學(xué)基因檢測(cè)】MPPH綜合征的基因解碼、基因檢測(cè)

同義詞： 巨腦-多小腦回-多指-腦積水綜合征

概括

臨床特征。

MPPH ( m egalencephaly- postaxial polydactyly- p olymicrogyria- hydrocephalus) 綜合征是一種發(fā)育性腦疾病，其特征是巨腦畸形（大腦過(guò)度生長(zhǎng)）伴雙側(cè)外側(cè)裂多小腦回 (BPP) 皮質(zhì)畸形。出生時(shí)，枕骨額周 (OFC) 范圍從正常到高于年齡、性別和胎齡平均值的 6 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差 (SD)；在老年人中，該范圍比平均值高 3 到 10 SD。幾乎所有 MPPH 綜合征患兒均出現(xiàn)不同程度的腦室擴(kuò)大；近 50% 的人患有明顯的腦積水。與 BPP 相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)問(wèn)題包括口腔運(yùn)動(dòng)功能障礙 (100%)、癲癇 (50%) 和輕度至重度智力障礙 (100%)。50% 的 MPPH 綜合征患者發(fā)生軸后六指畸形。

診斷/測(cè)試。

MPPH 綜合征的臨床診斷可以在具有兩個(gè)核心特征的個(gè)體中建立：巨腦畸形和多小腦回 (PMG)。MPPH 綜合征的分子診斷是在先證者中建立的，該先證者具有一些提示性的臨床和影像學(xué)特征，通過(guò)鑒定三個(gè)基因之一的雜合 致病變異： AKT3、CCND2或PIK3R2。雖然大多數(shù) MPPH 綜合征患者在這些基因之一中具有種系致病變異，但有些人具有體細(xì)胞鑲嵌致病變異（賊常見(jiàn)于PIK3R2或AKT3中報(bào)道）。

管理。

癥狀的治療：腦積水需要早期神經(jīng)外科干預(yù)。髓母細(xì)胞瘤患者的每位神經(jīng)腫瘤學(xué)家的治療?？谇贿\(yùn)動(dòng)困難、癲癇、發(fā)育遲緩、智力障礙、多指畸形、視力問(wèn)題、心臟異常、甲狀腺異常和腎臟異常按照通常的臨床護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行治療。社會(huì)工作者為受影響個(gè)人的家庭提供支持和護(hù)理協(xié)調(diào)。

監(jiān)視：定期跟進(jìn)兒科神經(jīng)科醫(yī)生，以監(jiān)測(cè)和治療癲癇。暫時(shí)建議從出生到兩歲每六個(gè)月進(jìn)行一次腦部 MRI 檢查以檢測(cè)腦積水和/或小腦扁桃體異位，從兩歲到六歲每年一次。在老年人中，頻率應(yīng)根據(jù)先前的腦成像結(jié)果和臨床結(jié)果確定?？梢钥紤]每六個(gè)月進(jìn)行一次腦成像（特別注意后顱窩）來(lái)評(píng)估髓母細(xì)胞瘤。在每次訪問(wèn)時(shí)評(píng)估生長(zhǎng)和喂養(yǎng)。鑒于發(fā)育遲緩和/或智力殘疾的高風(fēng)險(xiǎn)，定期與發(fā)育兒科醫(yī)生進(jìn)行隨訪。每年或根據(jù)需要進(jìn)行眼科檢查；按照內(nèi)分泌專家的建議進(jìn)行內(nèi)分泌隨訪。

遺傳咨詢。

MPPH 綜合征是一種常染色體顯性遺傳疾病，通常由新發(fā) 致病性變異引起。幾乎所有患有 MPPH 綜合征的個(gè)體都因新發(fā)種系AKT3 、CCND2或PIK3R2致病性變異而患有該疾病；PIK3R2和AKT3的體細(xì)胞鑲嵌致病變異已在少數(shù)受影響的個(gè)體中報(bào)告。迄今為止，已在一個(gè)家庭中報(bào)告了PIK3R2致病性變異從受影響的雜合子父母垂直傳播給幾個(gè)受影響的孩子。推測(cè)的父母生殖系嵌合體 已在三個(gè)家庭中提出。具有種系AKT3、CCND2或PIK3R2致病性變異的個(gè)體的每個(gè)孩子都有 50% 的機(jī)會(huì)遺傳到該致病性變異。MPPH 相關(guān)致病性變異體細(xì)胞嵌合體傳播給后代的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)計(jì)低于 50%。一旦在受影響的家庭成員中鑒定出與 MPPH 綜合征相關(guān)的致病變異，就可以對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加的妊娠進(jìn)行產(chǎn)前檢測(cè)，并對(duì) MPPH 綜合征進(jìn)行植入前基因檢測(cè)。

 

診斷

建議性發(fā)現(xiàn)

具有以下臨床和影像學(xué)表現(xiàn)的個(gè)體應(yīng)懷疑MPPH 綜合征[ Mirzaa et al 2004 , Mirzaa et al 2012 ]。注：以粗體顯示的結(jié)果是核心特征。

臨床發(fā)現(xiàn)

• 大頭畸形或巨腦畸形（枕額周長(zhǎng) ≥2 SD 高于平均值）；產(chǎn)前或產(chǎn)后發(fā)病
• 一個(gè)或多個(gè)肢體的軸后多指畸形
• 張力減退
• 早發(fā)性癲癇
• 智力殘疾
• 口腔運(yùn)動(dòng)功能障礙（包括言語(yǔ)/吞咽困難、過(guò)度流口水、表達(dá)性言語(yǔ)延遲）

影像學(xué)發(fā)現(xiàn)

• 皮質(zhì)腦畸形，包括多小腦回， 特別是雙側(cè)外側(cè)裂多小腦回
• 進(jìn)行性腦室擴(kuò)大導(dǎo)致腦積水
• 小腦扁桃體異位或 Chiari 畸形
• 厚胼胝體（或巨型胼胝體）

建立診斷

MPPH 綜合征的臨床診斷建立在具有兩個(gè)核心特征的先證者中：巨腦畸形和多小腦回。

MPPH 綜合征的分子診斷是在先證者中建立的，該先證者通過(guò)在以下三個(gè)基因之一中鑒定出雜合的 致病性變異，具有一些提示性的臨床和影像學(xué)發(fā)現(xiàn)： AKT3、CCND2或PIK3R2（見(jiàn)表 1）。雖然大多數(shù) MPPH 綜合征個(gè)體在這三個(gè)基因之一中具有種系（即體質(zhì)）致病性變異，但據(jù)報(bào)道，一些個(gè)體在其中一個(gè)基因（賊常見(jiàn)的是PIK3R2和AKT3）中具有體細(xì)胞鑲嵌致病性變異。

注意：未能在這三個(gè)基因之一中檢測(cè)到種系或體細(xì)胞鑲嵌致病性變異并不排除具有兩個(gè)核心臨床和影像學(xué)特征的先證者的 MPPH 綜合征臨床診斷。

用于鑒定種系和體細(xì)胞致病變異的分子遺傳學(xué)檢測(cè)方法可包括使用多基因組或綜合 基因組檢測(cè)（外顯子組測(cè)序、基因組測(cè)序）、體細(xì)胞嵌合檢測(cè)和染色體微陣列分析 (CMA)：

• 應(yīng)考慮使用包含AKT3、 CCND2、 PIK3R2和其他感興趣基因（參見(jiàn) 鑒別診斷）的多基因 panel來(lái)檢測(cè) MPPH 相關(guān)基因中的種系和體細(xì)胞變異。注：（1）panel中包含的基因和 用于每個(gè) 基因的檢測(cè)的診斷敏感性因?qū)嶒?yàn)室而異，并且可能隨時(shí)間而變化。(2) 一些多基因 panel 可能包含與本 GeneReview中討論的疾病無(wú)關(guān)的基因. (3) 在一些實(shí)驗(yàn)室中，panel 選項(xiàng)可能包括定制的實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)的panel 和/或定制 的以 表型為中心的外顯子組分析，其中包括臨床醫(yī)生指定的基因。(4) panel 中使用的方法可能包括 序列分析、 缺失/重復(fù)分析和/或其他非基于序列的測(cè)試。(5) 體細(xì)胞 嵌合體三種 MPPH 相關(guān)基因的變異可能無(wú)法被所有市售的多基因組檢測(cè)到，這主要是由于無(wú)法測(cè)試血液以外的組織（例如，皮膚或口腔細(xì)胞）和/或檢測(cè)低水平嵌合體的技術(shù)限制；因此，考慮使用多基因 panel 的臨床醫(yī)生需要選擇一個(gè)專門優(yōu)化的 panel，以檢測(cè)三個(gè) MPPH 相關(guān)基因的嵌合性。

有關(guān)多基因面板的介紹，請(qǐng)單擊 此處。可以在 此處找到有關(guān)訂購(gòu)基因檢測(cè)的臨床醫(yī)生的更多詳細(xì)信息。

• 全面的基因組測(cè)試不需要臨床醫(yī)生確定 可能涉及 哪個(gè)基因。外顯子組測(cè)序是賊常用的； 基因組測(cè)序也是可能的。

有關(guān)全面 基因組測(cè)試的介紹，請(qǐng)單擊 此處。有關(guān)訂購(gòu)基因組檢測(cè)的臨床醫(yī)生的更多詳細(xì)信息，請(qǐng)參見(jiàn) 此處。

如果在這三個(gè)基因中的任何一個(gè)中都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)種系 致病變異，則可能需要對(duì)AKT3、PIK3R2或CCND2進(jìn)行序列分析，并使用檢測(cè)體細(xì)胞嵌合體的方法和/或檢測(cè)包括AKT3 在內(nèi)的 1q43-q44的大量重復(fù)：

• 檢測(cè)體細(xì)胞嵌合體。唾液或皮膚（無(wú)論是否明顯受影響）的 DNA 序列分析可能會(huì)檢測(cè) 到從血液 中分離的 DNA 中未檢測(cè) 到的致病性變異。

注意：在血液以外的組織中使用大規(guī)模并行測(cè)序（即 下一代測(cè)序）檢測(cè)體細(xì)胞致病性變異 的低水平 嵌合體的 敏感性賊高，特別是在分析受影響的組織時(shí)將具有高產(chǎn)量。

• 包括AKT3 在內(nèi)的 1q43-q44 的重復(fù)或三次重復(fù)的 CMA 分析。因?yàn)椴⒎撬?以基因?yàn)?/a>目標(biāo)的缺失/ 重復(fù)方法都設(shè)計(jì)用于確定大拷貝數(shù)變體的大小，所以 CMA 賊適合檢測(cè)這種重復(fù)或三重。

表格1。

MPPH 綜合征中使用的分子遺傳學(xué)檢測(cè)

基因 1	分子確認(rèn)的 MPPH 綜合征的人數(shù)歸因于基因 2的致病性變異	方法可檢測(cè)的致病變異數(shù) 3
		序列分析 4	CMA  5
AKT3	~30%	50%	50%  6
CCND2	~30%	100%	不適用
PIK3R2	~40%	100%  7, 8	不適用

1.參見(jiàn)表A.染色體 位點(diǎn)和蛋白質(zhì)的基因和數(shù)據(jù)庫(kù)。

2.41 名分子確診個(gè)體的參考文獻(xiàn)：Mirzaa et al [2012] , Poduri et al [2012] , Rivière et al [2012] , Wang et al [2013] , Chung et al [2014] , Jamuar et al [2012] 2014]，Mirzaa 等人 [2014]，Nakamura 等人 [2014]，Tapper 等人 [2014]，Conti 等人 [2015]，Harada 等人 [2015]，Nellist 等人 [2015]，Hemming 等人 [2016 ] ] , Terrone 等人 [2016]. 請(qǐng)注意，其他 23 名臨床診斷為 MPPH 綜合征的個(gè)體未接受檢測(cè)致病種系和體細(xì)胞致病變異范圍所需的完整分子和細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)。

3.有關(guān)在該基因中檢測(cè)到的變異的信息，請(qǐng)參閱分子遺傳學(xué)。

4.序列分析檢測(cè)良性、可能良性、意義不確定、可能致病或致病的變異。變異可能包括小的基因內(nèi)缺失/插入和錯(cuò)義、無(wú)義和剪接位點(diǎn)變異；通常，不會(huì)檢測(cè)到外顯子或全基因缺失/重復(fù)。有關(guān)序列分析結(jié)果解釋中需要考慮的問(wèn)題，請(qǐng)單擊此處。

5.染色體微陣列分析 (CMA) 使用寡核苷酸或 SNP 陣列來(lái)檢測(cè)序列分析無(wú)法檢測(cè)到的全基因組大缺失/重復(fù)（包括AKT3 ） 。確定缺失/重復(fù)大小的能力取決于所使用的微陣列類型和 1q44 區(qū)域中探針的密度。目前臨床使用的 CMA 設(shè)計(jì)針對(duì) 1q44 區(qū)域。

6.包括AKT3 在內(nèi)的 1q43-q44 的重復(fù)可被 CMA 檢測(cè)到并導(dǎo)致大頭畸形和智力殘疾 [ Wang et al 2013 , Chung et al 2014 , Hemming et al 2016 ]。已在患有半巨腦畸形和局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良的個(gè)體中發(fā)現(xiàn)了該基因座的體細(xì)胞重復(fù)[ Poduri et al 2012 , Jamuar et al 2014 , Conti et al 2015 ]。雖然這些大的重復(fù)可以通過(guò)基因靶向缺失/重復(fù)測(cè)定來(lái)檢測(cè)，但一些方法無(wú)法確定重復(fù)的大小。

7.PIK3R2致病性變異的嵌合 已在 MPPH 綜合征個(gè)體中報(bào)告 [ Mirzaa et al 2015 ]。

8.大多數(shù)具有PIK3R2 致病性變異的個(gè)體具有相同的反復(fù)性p.Gly373Arg變異。迄今為止，僅報(bào)告了四種其他PIK3R2致病變異 [ Nakamura et al 2014 , Mirzaa et al 2015 , Terrone et al 2016 ]。

 

臨床特征

臨床描述

MPPH 綜合征是一種以巨腦畸形（大腦過(guò)度生長(zhǎng)）為特征的發(fā)育性腦疾病，伴有雙側(cè)外側(cè)裂多小腦回的皮質(zhì)畸形。迄今為止，只有不到 100 名具有 MPPH 綜合征特征的個(gè)體被報(bào)告為臨床診斷（存在 2 個(gè)核心臨床和影像學(xué)發(fā)現(xiàn)：巨腦畸形和多小腦回），和/或分子確診 [ Mirzaa et al 2004 , Colombani 等人 2006 , Garavelli 等人 2007 , Tohyama 等人 2007 , Pisano 等人 2008 , Tore 等人 2009 , Verkerk 等人 2010 , Osterling 等人 2011 , Mirzaa 等人 2012 ,Rivière 等人 2012 , Kariminejad 等人 2013 , Zamora & Roberts 2013 , Mirzaa 等人 2014 , Nakamura 等人 2014 , Tapper 等人 2014 , Demir 等人 2015 , Mirzaa 等人 2015 , Nellist 等人 2015 , Terrone 等人施等人 2020 ]。

表 2：MPPH 綜合征：選擇特征的頻率

特征	具有特征的人的百分比	評(píng)論
巨腦畸形	100%
皮質(zhì)畸形	100%	通常是 BPP，但也見(jiàn)過(guò)其他類型的 PMG
腦積水	~50%	大多數(shù)人可見(jiàn)腦室擴(kuò)大
口腔運(yùn)動(dòng)功能障礙	~50%	特別是與 BPP 關(guān)聯(lián)
張力減退	~80%
癲癇	~100%
智力殘疾	100%
軸后多指	50%

BPP = 雙側(cè)外側(cè)裂多小腦回；PMG = 多小腦回

神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)

巨腦畸形（大腦過(guò)度生長(zhǎng)）。迄今為止報(bào)道的大多數(shù) MPPH 綜合征個(gè)體患有先天性或出生后早期的巨腦畸形（即在生命的第一年內(nèi)快速進(jìn)展的巨腦畸形）。出生時(shí)的枕額周長(zhǎng) (OFC) 范圍從正常到高于年齡、性別和胎齡平均值的 6 SD。老年人的 OFC 比平均值高 3 到 10 SD。

在發(fā)生腦積水的 MPPH 綜合征個(gè)體中，手術(shù)干預(yù)（例如，神經(jīng)外科分流術(shù)）后腦過(guò)度生長(zhǎng)持續(xù)存在，這一觀察結(jié)果與真正的腦過(guò)度生長(zhǎng)一致 [ Mirzaa et al 2012 ]。

皮質(zhì)畸形。迄今為止，所有 MPPH 綜合征患者都有大腦皮質(zhì)畸形，尤其是多小腦回 (PMG)。在幾乎所有情況下，PMG 都是雙側(cè)外側(cè)裂多小腦回 (BPP)。BPP 與可能包括口腔運(yùn)動(dòng)功能障礙、癲癇和智力障礙的神經(jīng)系統(tǒng)問(wèn)題有關(guān)。

腦室擴(kuò)大和腦積水。幾乎所有 MPPH 綜合征患兒都可見(jiàn)不同程度的腦室擴(kuò)大。近 50% 報(bào)告的 MPPH 綜合征患者有明顯的腦積水，需要神經(jīng)外科手術(shù)放置分流器。根據(jù)有限的回顧性數(shù)據(jù)，腦干低位或脊髓受壓高的腦積水和/或小腦扁桃體異位的風(fēng)險(xiǎn)似乎在生命的頭兩年賊高 [ Mirzaa et al 2012 ]。

大多數(shù) MPPH 綜合征患者可見(jiàn)口腔運(yùn)動(dòng)功能障礙，包括表達(dá)性語(yǔ)言或言語(yǔ)延遲、處理口腔分泌物困難（大量流口水）和吞咽困難。喂養(yǎng)困難偶爾會(huì)導(dǎo)致胃造口管放置?？谇贿\(yùn)動(dòng)功能障礙主要?dú)w因于（并且眾所周知會(huì)發(fā)生）BPP [ Mirzaa et al 2015 ]。

大多數(shù)嬰兒在出生時(shí)就存在音調(diào)異常（尤其包括張力減退）。盡管張力可能會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而改善，但老年人可能仍然嚴(yán)重低滲。

癲癇。大約 50% 的 MPPH 綜合征患者患有早發(fā)性癲癇。癲癇類型范圍從局灶性到全身性。據(jù)報(bào)道，一些兒童出現(xiàn)嬰兒痙攣。癲癇可能對(duì)幾種抗癲癇藥物無(wú)效。一名具有AKT3 致病性變異的個(gè)體患有嚴(yán)重的難治性嬰兒痙攣，對(duì)生酮飲食有反應(yīng) [ Nellist et al 2015 ]。

智力殘疾。幾乎所有報(bào)告的 MPPH 綜合征患者都有輕度到重度的智力障礙。智力殘疾的程度主要由以下因素決定：

• 皮質(zhì)畸形的范圍和嚴(yán)重程度（例如 PMG 的嚴(yán)重程度和分布）（參見(jiàn)基因表型相關(guān)性。）
• 癲癇的發(fā)病年齡和嚴(yán)重程度。早發(fā)性癲癇（特別是在新生兒期）和全身性癲癇通常與更嚴(yán)重的發(fā)育和認(rèn)知問(wèn)題有關(guān)。

其他發(fā)現(xiàn)

據(jù)報(bào)道，50% 的MPPH綜合征患兒出現(xiàn)軸后多指畸形，累及一到四肢。

其他臨床特征

• 常見(jiàn)的。視覺(jué)問(wèn)題（包括皮質(zhì)視覺(jué)障礙和失明）
• 每個(gè)人都少于五個(gè)人
  • 先天性心血管缺陷（包括室間隔缺損、房間隔缺損）
  • 內(nèi)分泌表現(xiàn)（包括低血糖、生長(zhǎng)激素缺乏、甲狀腺功能減退、橋本甲狀腺炎）
  • 腎臟異常（例如，重復(fù)的腎臟集合系統(tǒng)）
  • 髓母細(xì)胞瘤 [ Osterling et al 2011, Hadzipasic et al 2021 ]
• 見(jiàn)于一個(gè)人。腦膨出、腭裂和舌多發(fā)息肉 [ Demir et al 2015]

基因的表型相關(guān)性

AKT3。包括結(jié)締組織松弛和皮膚毛細(xì)血管畸形在內(nèi)的特征可能與巨腦-毛細(xì)血管畸形 (MCAP) 綜合征重疊（見(jiàn)鑒別診斷）[ Mirzaa et al 2012 , Rivière et al 2012 , Nakamura et al 2014 , Nellist et al 2015 ]。

CCND2

• PMG 似乎更嚴(yán)重和更廣泛，通常延伸到額葉和/或枕葉。這些廣泛的皮質(zhì)畸形與癲癇和智力殘疾的嚴(yán)重程度增加相關(guān) [ Mirzaa et al 2014]。
• 與PIK3R2或 AKT3致病性變異相比， CCND2相關(guān) MPPH 綜合征患者 更常觀察到軸后多指 畸形[ Mirzaa et al 2014 ]。

基因型-表型相關(guān)性

一般來(lái)說(shuō)，在分子確診的個(gè)體和僅臨床診斷的個(gè)體之間沒(méi)有觀察到表型差異。例外的是一些分子確診為 MPPH 綜合征的個(gè)體，他們患有 BPP，但缺乏巨腦畸形的核心臨床特征 [ Mirzaa et al 2015 ]。

外顯率

具有AKT3、CCND2或PIK3R2種系變異的個(gè)體的外顯率預(yù)計(jì)為 100% 。

患病率

迄今為止，來(lái)自不同種族背景的不到 100 人報(bào)告了 MPPH 綜合征。因此，有關(guān)患病率的數(shù)據(jù)是有限的。

 

遺傳相關(guān)（等位基因）疾病

表 3包括由與 MPPH 綜合征相關(guān)的基因中的致病變異引起的其他表型。值得注意的是，與三個(gè) MPPH 相關(guān)基因變異相關(guān)的表型譜可能會(huì)繼續(xù)擴(kuò)大，至少部分是由于體細(xì)胞嵌合體觀察到的表型變異性。

表3：等位基因疾病

基因		表型
AKT3	功能增益變體	半巨腦畸形 1
		局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良
		巨腦畸形
	功能喪失變體 2	小頭畸形和智力障礙 3
CCND2	功能喪失變體 4	小頭癥和智力障礙 4
PIK3R2		雙側(cè)外側(cè)裂多小腦回 5

1.已經(jīng)報(bào)道了兩個(gè)具有相同馬賽克AKT3 致病變異（p.Glu17Lys；僅在腦組織中可檢測(cè)到）的半巨腦畸形個(gè)體。旁系同源AKT1致病性變異（相關(guān)基因的等效變化）與變形桿菌綜合征有關(guān)[ Lindhurst et al 2011 ]。

2.刪除導(dǎo)致假定功能喪失

3.Ballif 等人 [2012]、Nagamani 等人 [2012]、Gai 等人 [2015]

4.Pirozzi 等 [2021]

5.米爾扎等 [2015]

 

鑒別診斷

表 4：MPPH 綜合征鑒別診斷中的相關(guān)基因

基因	DiffDx 障礙	MOI	DiffDx 障礙的特點(diǎn)
			與 MPPH 重疊	在 MPPH 中未觀察到
MTOR	MTOR相關(guān)疾病 2	從頭/ 體細(xì)胞鑲嵌	MEG（先天性或產(chǎn)后）；PMG（包括 BPP）	FCD; 色素鑲嵌 2
PIK3CA	MCAP 綜合征（參見(jiàn)PIK3CA相關(guān)的過(guò)度生長(zhǎng)譜。）	從頭/ 體細(xì)胞鑲嵌 1	MEG（先天性或產(chǎn)后）；苯丙氨酸；軸后多指；腦室擴(kuò)大或腦積水	體細(xì)胞血管畸形（毛細(xì)血管畸形，常多發(fā)）；體細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)（局部節(jié)段性）
PTCH1 蘇福	痣樣基底細(xì)胞癌綜合征	廣告	MEG，多指	煅燒鈣化、BCC、頜囊腫、表皮囊腫、寬肋骨、許多其他骨骼和多系統(tǒng)特征
PTEN	PTEN錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤綜合征	從頭/ AD  3	MEG（先天性或產(chǎn)后）；局灶節(jié)段性皮質(zhì)畸形（罕見(jiàn)）	乳頭狀丘疹; 毛毛蟲；血管畸形（血管瘤、動(dòng)靜脈畸形）；↑ 癌癥易感性（甲狀腺、乳腺、子宮內(nèi)膜）
斯特拉達(dá)( LYK5 )	STRADA相關(guān)疾病 (OMIM 611087 )	增強(qiáng)現(xiàn)實(shí)	MEG（先天性或產(chǎn)后）；早發(fā)性癲癇	早期殺傷力；神經(jīng)發(fā)育結(jié)果一致不佳

AD =常染色體顯性遺傳；AR =常染色體隱性遺傳；BCC = 基底細(xì)胞癌；BPP = 雙側(cè)外側(cè)裂多小腦回；DiffDx = 鑒別診斷；FCD = 局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良；MCAP = 巨腦-毛細(xì)血管畸形；MEG = 巨腦畸形；MOI = 繼承方式；PMG = 多小腦回

1.不知道PIK3CA相關(guān)的過(guò)度生長(zhǎng)譜系障礙是遺傳的，因?yàn)榇蠖鄶?shù)已確定的致病變異是體細(xì)胞（馬賽克）。迄今為止，尚未報(bào)告確認(rèn)的垂直傳播或同胞反復(fù)。

2.米爾扎等 [2016]

3.Cowden 綜合征和 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 綜合征是由遺傳性或新發(fā) PTEN 致病性變異引起的常染色體顯性遺傳疾病。PTEN相關(guān)變形桿菌綜合征和變形桿菌樣綜合征也是常染色體顯性遺傳疾病，但幾乎總是由新發(fā)致病性變異引起。

 

管理

初步診斷后的評(píng)估

為了確定被診斷患有巨腦-軸后多指-多小腦回-腦積水 (MPPH) 綜合征的個(gè)體的疾病程度和需求，建議進(jìn)行表 5中總結(jié)的評(píng)估（如果未作為導(dǎo)致診斷的評(píng)估的一部分進(jìn)行）。

表 5：MPPH 綜合征患者初步診斷后的推薦評(píng)估

系統(tǒng)/關(guān)注點(diǎn)	評(píng)估	評(píng)論
憲法	體格檢查，特別注意頭部大小 (OFC)
神經(jīng)病學(xué)	由兒科神經(jīng)科醫(yī)生評(píng)估疑似癲癇發(fā)作	●        包括基線腦 MRI 和對(duì)髓母細(xì)胞瘤的仔細(xì)評(píng)估，包括彌散加權(quán)成像以區(qū)分發(fā)育不良小腦組織的早期腫瘤轉(zhuǎn)化和早期考慮對(duì)可疑病例進(jìn)行對(duì)比增強(qiáng)研究 ●        在存在腦積水和/或小腦扁桃體異位的情況下，進(jìn)行全脊柱 MRI 以評(píng)估脊髓空洞癥或空洞形成
胃腸道/ 喂養(yǎng)	喂養(yǎng)專家、營(yíng)養(yǎng)師和胃腸病學(xué)家對(duì)咀嚼和吞咽困難和吞咽困難的證據(jù)進(jìn)行喂養(yǎng)評(píng)估	根據(jù)需要考慮對(duì)胃管放置進(jìn)行評(píng)估。
發(fā)展	發(fā)育評(píng)估	●        包括運(yùn)動(dòng)、適應(yīng)性、認(rèn)知和語(yǔ)音/語(yǔ)言評(píng)估 ●        早期干預(yù)/特殊教育評(píng)估
肌肉骨骼	根據(jù)需要轉(zhuǎn)診至骨科醫(yī)生以治療多指畸形
眼睛	眼科評(píng)估	評(píng)估視力異常
心血管	超聲心動(dòng)圖	評(píng)估結(jié)構(gòu)性心臟缺陷
內(nèi)分泌	TSH 和游離 T4	評(píng)估甲狀腺功能減退
	測(cè)量嬰兒的葡萄糖水平。	評(píng)估低血糖的證據(jù)
	IGF1 和 IGFBP3 的測(cè)量	對(duì)生長(zhǎng)受限或線性生長(zhǎng)不良的 GHD 進(jìn)行間接評(píng)估
泌尿生殖器	腎臟超聲檢查	評(píng)估結(jié)構(gòu)性腎缺陷
遺傳 咨詢	通過(guò)遺傳學(xué)專業(yè)人士 1	告知受影響的人及其家人 MPPH 綜合征的性質(zhì)、MOI 和影響，以促進(jìn)醫(yī)療和個(gè)人決策
家庭支持 和資源	評(píng)估需求： ●        社區(qū)或 在線資源，例如 家長(zhǎng)對(duì)家長(zhǎng)； ●        父母支持的社會(huì)工作參與； ●        家庭護(hù)理轉(zhuǎn)診。

GHD = 生長(zhǎng)激素缺乏癥；MOI =繼承方式；OFC = 枕額周長(zhǎng)

1.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家、認(rèn)證遺傳咨詢師、認(rèn)證高級(jí)遺傳護(hù)士

治療表現(xiàn)

表 6：MPPH 綜合征個(gè)體表現(xiàn)的治療

表現(xiàn)/關(guān)注	治療	注意事項(xiàng)/其他
神經(jīng)外科 并發(fā)癥 （腦積水和 小腦扁桃體 異位）	神經(jīng)外科轉(zhuǎn)診： ●        快速擴(kuò)大的OFC ●        阻塞性腦積水 ●        ↑顱內(nèi)壓的癥狀 ●        進(jìn)行性或有癥狀的 CBTE 或 Chiari 畸形	腦積水的早期治療可能↓ 進(jìn)行性 CBTE 的風(fēng)險(xiǎn)，但缺乏確定賊合適的神經(jīng)外科治療的數(shù)據(jù)。
喂養(yǎng)困難	●        與喂養(yǎng)專家和/或胃腸病學(xué)家一起評(píng)估 ●        根據(jù)需要調(diào)整飲食和/或放置胃造口管 ●        吞咽困難的言語(yǔ)治療
癲癇	由經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)科醫(yī)生進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的 ASM 治療	●        許多 ASM 可能是有效的；沒(méi)有一種被證明對(duì)這種疾病特別有效。 ●        父母/看護(hù)人的教育  1
DD/ID	見(jiàn)發(fā)育遲緩/智力殘疾管理問(wèn)題。
多指	每個(gè)骨科醫(yī)生的手術(shù)治療
眼科 受累	每個(gè)眼科醫(yī)生的治療
	視覺(jué)服務(wù)	●        兒童：通過(guò)早期干預(yù)計(jì)劃和/或?qū)W區(qū) ●        成人：轉(zhuǎn)診至低視力診所和/或社區(qū)視力服務(wù)
中樞視力 障礙	無(wú)特殊處理	促進(jìn)視覺(jué)發(fā)育的早期干預(yù)計(jì)劃
心臟異常	每位心臟病專家和心胸外科醫(yī)生的治療
甲狀腺異常	每位內(nèi)分泌科醫(yī)生的治療
腎臟異常	每位腎臟科醫(yī)生的治療
髓母細(xì)胞瘤	每位神經(jīng)腫瘤科醫(yī)生的治療
家庭/社區(qū)	●        確保適當(dāng)?shù)纳鐣?huì)工作參與，將家庭與當(dāng)?shù)刭Y源、喘息和支持聯(lián)系起來(lái)。 ●        協(xié)調(diào)護(hù)理以管理多個(gè)?？祁A(yù)約、設(shè)備、藥物和用品。	●        對(duì)參與姑息治療和/或家庭護(hù)理的需求進(jìn)行持續(xù)評(píng)估 ●        考慮參加適應(yīng)性運(yùn)動(dòng)或特奧會(huì)。

ASM = 抗癲癇藥物；CBTE = 小腦扁桃體異位；DD/ID = 發(fā)育遲緩/智力障礙；OFC = 枕額周長(zhǎng)

1.對(duì)父母/看護(hù)人進(jìn)行有關(guān)常見(jiàn)癲癇發(fā)作的教育是適當(dāng)?shù)?。有關(guān)診斷為癲癇兒童的非醫(yī)療干預(yù)和應(yīng)對(duì)策略的信息，請(qǐng)參閱癲癇基金會(huì)工具箱。

發(fā)育遲緩/智力殘疾管理問(wèn)題

以下信息代表美國(guó)發(fā)育遲緩/智力障礙人士的典型管理建議；標(biāo)準(zhǔn)建議可能因國(guó)家/地區(qū)而異。

年齡 0-3 歲。建議轉(zhuǎn)診至早期干預(yù)計(jì)劃以獲得職業(yè)、身體、言語(yǔ)和喂養(yǎng)治療以及嬰兒心理健康服務(wù)、特殊教育者和感覺(jué)障礙專家。在美國(guó)，早期干預(yù)是一項(xiàng)聯(lián)邦政府資助的計(jì)劃，在所有州都可以使用，提供家庭服務(wù)以滿足個(gè)人治療需求。

年齡3-5歲。在美國(guó)，建議通過(guò)當(dāng)?shù)毓W(xué)區(qū)進(jìn)行發(fā)展學(xué)前教育。在安置之前，會(huì)進(jìn)行評(píng)估以確定所需的服務(wù)和治療，并為那些根據(jù)既定的運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、社交或認(rèn)知延遲而符合條件的人制定個(gè)性化教育計(jì)劃 (IEP)。早期干預(yù)計(jì)劃通常有助于這種過(guò)渡。發(fā)育學(xué)前班以中心為基礎(chǔ)；對(duì)于因病情太不穩(wěn)定而無(wú)法就診的兒童，提供居家服務(wù)。

老少皆宜。建議咨詢發(fā)育兒科醫(yī)生，以確保適當(dāng)?shù)纳鐓^(qū)、州和教育機(jī)構(gòu)（美國(guó)）的參與，并支持父母賊大限度地提高生活質(zhì)量。需要考慮的一些問(wèn)題：

• 個(gè)性化教育計(jì)劃 (IEP) 服務(wù)：
  • IEP 為符合條件的兒童提供專門設(shè)計(jì)的指導(dǎo)和相關(guān)服務(wù)。
  • IEP 服務(wù)將每年進(jìn)行審查，以確定是否需要進(jìn)行任何更改。
  • 特殊教育法要求參與 IEP 的兒童在學(xué)?？赡芴幱谙拗瀑\少的環(huán)境中，并在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間和地點(diǎn)盡可能多地納入普通教育。
  • 視力和聽(tīng)力顧問(wèn)應(yīng)該是孩子 IEP 團(tuán)隊(duì)的一員，以支持獲取學(xué)術(shù)材料。
  • IEP 中將提供 PT、OT 和語(yǔ)音服務(wù)，前提是需求會(huì)影響孩子獲得學(xué)術(shù)材料的機(jī)會(huì)。除此之外，可以考慮根據(jù)受影響個(gè)體的需求進(jìn)行私人支持療法。關(guān)于治療類型的具體建議可以由發(fā)育兒科醫(yī)生提出。
  • 當(dāng)孩子進(jìn)入青少年時(shí)期時(shí)，應(yīng)討論過(guò)渡計(jì)劃并將其納入 IEP。對(duì)于接受 IEP 服務(wù)的人，公立學(xué)區(qū)必須提供服務(wù)直到 21 歲。
• 504 計(jì)劃（第 504 條：禁止基于殘疾的歧視的美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)）可以考慮為那些需要住宿或修改的人考慮，例如前排座位、輔助技術(shù)設(shè)備、教室抄寫員、課間額外時(shí)間、修改作業(yè)和放大的文本。
• 建議注冊(cè)發(fā)育障礙管理局 (DDA)。DDA 是一家美國(guó)公共機(jī)構(gòu)，為合格的個(gè)人提供服務(wù)和支持。資格因州而異，但通常由診斷和/或相關(guān)的認(rèn)知/適應(yīng)性障礙決定。
• 收入和資源有限的家庭也可能有資格為其殘疾子女獲得補(bǔ)充保障收入 (SSI)。

運(yùn)動(dòng)功能障礙

粗大運(yùn)動(dòng)功能障礙

• 建議進(jìn)行物理治療以賊大限度地提高活動(dòng)能力并降低遲發(fā)性骨科并發(fā)癥（如攣縮、脊柱側(cè)彎、髖關(guān)節(jié)脫位）的風(fēng)險(xiǎn)。
• 根據(jù)需要考慮使用耐用的醫(yī)療設(shè)備和定位裝置（例如，輪椅、助行器、浴椅、矯形器、自適應(yīng)嬰兒車）。

精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能障礙。對(duì)于影響適應(yīng)功能的精細(xì)運(yùn)動(dòng)技能困難，如喂養(yǎng)、梳洗、穿衣和寫作，建議進(jìn)行職業(yè)治療。

溝通問(wèn)題。考慮為有表達(dá)語(yǔ)言困難的個(gè)人評(píng)估替代交流方式（例如，增強(qiáng)和替代交流[AAC]）。AAC 評(píng)估可由具有該領(lǐng)域?qū)I(yè)知識(shí)的語(yǔ)言病理學(xué)家完成。評(píng)估將考慮認(rèn)知能力和感覺(jué)障礙，以確定賊合適的溝通方式。AAC 設(shè)備的范圍可以從低技術(shù)（如圖片交換通信）到高科技（如語(yǔ)音生成設(shè)備）。與流行的看法相反，AAC 設(shè)備不會(huì)阻礙語(yǔ)音的口頭發(fā)展，而是支持賊佳的語(yǔ)音和語(yǔ)言發(fā)展。

監(jiān)測(cè)

鑒于報(bào)告患有 MPPH 綜合征的個(gè)體數(shù)量有限，因此不存在正式的監(jiān)測(cè)指南。

表 7：MPPH 綜合征患者的推薦監(jiān)測(cè)

系統(tǒng)/關(guān)注點(diǎn)	評(píng)估	頻率
神經(jīng)病學(xué)	●        評(píng)估與兒科神經(jīng)科醫(yī)生 ●        腦積水和/或小腦扁桃體異位的腦 MRI	●        出生 ? 2 歲：每 6 個(gè)月 ●        2-6歲：每年 ●        年齡 > 6 歲：腦部 MRI 的頻率基于先前的結(jié)果和臨床發(fā)現(xiàn)，特別是呼吸暫?；蚱渌惓：粑Ｊ?、頭痛、步態(tài)變化或其他神經(jīng)系統(tǒng)問(wèn)題。 注意：推薦的腦部 MRI 頻率是臨時(shí)的。
	●        根據(jù)臨床指示監(jiān)測(cè)那些癲癇發(fā)作。 ●        評(píng)估新的表現(xiàn)，包括癲癇發(fā)作、語(yǔ)氣變化、mvmt 障礙。	每次訪問(wèn)
髓母細(xì)胞瘤的風(fēng)險(xiǎn)	仔細(xì)評(píng)估髓母細(xì)胞瘤后顱窩的連續(xù)腦成像	考慮每 6 個(gè)月進(jìn)行一次腦成像，以了解髓母細(xì)胞瘤風(fēng)險(xiǎn)。
喂食	●        測(cè)量生長(zhǎng)參數(shù)。 ●        評(píng)估口服攝入的營(yíng)養(yǎng)狀況和安全性。	每次訪問(wèn)
發(fā)展	監(jiān)控發(fā)展進(jìn)度和教育需求。
	與發(fā)育兒科醫(yī)生一起評(píng)估	每年和/或根據(jù)需要
眼睛	眼科評(píng)估
內(nèi)分泌	低血糖、GHD 和/或甲狀腺問(wèn)題的內(nèi)分泌評(píng)估	根據(jù)內(nèi)分泌專家的建議
家庭/ 社區(qū)	如果出現(xiàn)新問(wèn)題（例如計(jì)劃生育），評(píng)估家庭對(duì)社會(huì)工作支持（例如姑息/暫托護(hù)理、家庭護(hù)理、其他當(dāng)?shù)刭Y源）、護(hù)理協(xié)調(diào)或后續(xù)遺傳咨詢的需求。	每次訪問(wèn)

GHD = 生長(zhǎng)激素缺乏癥

評(píng)估有風(fēng)險(xiǎn)的親屬

有關(guān)為遺傳咨詢目的而對(duì)高危親屬進(jìn)行檢測(cè)的相關(guān)問(wèn)題，請(qǐng)參閱遺傳咨詢。

正在研究的療法

在美國(guó)和歐洲的臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心搜索ClinicalTrials.gov ，以獲取有關(guān)各種疾病和病癥的臨床研究信息。注意：可能沒(méi)有針對(duì)這種疾病的臨床試驗(yàn)。

 

遺傳咨詢

遺傳咨詢是向個(gè)人和家庭提供有關(guān)遺傳疾病的性質(zhì)、遺傳方式和影響的信息，以幫助他們做出明智的醫(yī)療和個(gè)人決定的過(guò)程。以下部分涉及遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以及使用家族史和基因檢測(cè)來(lái)闡明家庭成員的遺傳狀況；它并非旨在解決可能出現(xiàn)的所有個(gè)人、文化或道德問(wèn)題，或替代與遺傳學(xué)專業(yè)人士的咨詢。—ED。

遺傳方式

MPPH 綜合征是一種常染色體顯性遺傳疾病，通常由新發(fā) 致病性變異引起。

對(duì)家庭成員的風(fēng)險(xiǎn)

先證者的父母

• 幾乎所有患有 MPPH 綜合征的個(gè)體都因從頭 胚系 AKT3、 CCND2或 PIK3R2 致病性變異而患有該疾病。PIK3R2和 AKT3的體細(xì)胞嵌合致病變異 已在少數(shù) MPPH 綜合征患者中報(bào)告 [ Mirzaa et al 2015 , Alcantara et al 2017 ]。
• 迄今為止，已在一個(gè)家庭中報(bào)告 了PIK3R2致病性變異從受影響的 雜合父母 垂直傳播 給幾個(gè)受影響的孩子 [ Mirzaa et al 2015 ]。
• 同胞中 MPPH 綜合征的反復(fù)和未能檢測(cè)到從父母血液樣本 中分離的 DNA 中的致病性變異在三個(gè)家庭中提示了 父母 生殖系嵌合體 [ Rivière et al 2012 , Mirzaa et al 2015 , Szalai et al 2020 ]。
• 對(duì)先證者父母的評(píng)估建議 包括 對(duì)先證者中發(fā)現(xiàn)的 致病性變異進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢測(cè)，以及包括測(cè)量頭部大小在內(nèi)的基線神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估。
• 如果先證者中鑒定出 的致病性變異在父母和父母身份測(cè)試中均未鑒定出生物學(xué)母性和親子性，則先證者很可能具有 從頭致病性變異。
• 另一種可能的解釋是親代種系（或體細(xì)胞和種系） 嵌合體[ Rivière et al 2012 , Mirzaa et al 2015 , Szalai et al 2020 ]。MPPH 綜合征相關(guān) 致病性變異體細(xì)胞和 種系嵌合體的父母可能受到輕微/賊小影響。
• 注意：親本白細(xì)胞 DNA 的檢測(cè)可能無(wú)法檢測(cè)到所有體細(xì)胞嵌合體，也不會(huì)檢測(cè)到 僅存在于生殖細(xì)胞中 的致病變異。

先證者的同胞。先證者同胞的風(fēng)險(xiǎn)取決于先證者父母的遺傳狀況：

• 如果先證者的父母 受到影響和/或已知在先證者中發(fā)現(xiàn)了 致病性變異，則同胞的風(fēng)險(xiǎn)為 50%。雖然同一家族內(nèi)可能存在表型變異，但所有遺傳致病變異的同胞都將具有 MPPH 綜合征的特征。
• 如果先證者中發(fā)現(xiàn)的AKT3、 CCND2或 PIK3R2致病 性 變異不能在父母任一方的白細(xì)胞 DNA 中檢測(cè)到，則同胞的風(fēng)險(xiǎn)略高于一般人群（但尚不清楚），因?yàn)榭赡苡H本 生殖系嵌合體；需要進(jìn)一步的數(shù)據(jù)來(lái)確定同胞的 反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)[ Rivière et al 2012 , Mirzaa et al 2015 , Szalai et al 2020]。

先證者的后代

• 具有種系AKT3、 CCND2或 PIK3R2 致病性變異 的個(gè)體的每個(gè)孩子 都有 50% 的機(jī)會(huì)遺傳到該致病性變異。
• MPPH 相關(guān) 的致病性變異（即致病性變異被認(rèn)為是在多細(xì)胞胚胎的一個(gè)細(xì)胞受精后發(fā)生）傳播給具有體細(xì)胞嵌合體的個(gè)體的后代的風(fēng)險(xiǎn) 預(yù)計(jì)低于 50%。

其他家庭成員。對(duì)其他家庭成員的風(fēng)險(xiǎn)取決于先證者父母的狀況：如果父母有種系 AKT3、CCND2或PIK3R2 致病性變異，則父母的家庭成員可能處于危險(xiǎn)之中。

相關(guān)遺傳咨詢問(wèn)題

家庭計(jì)劃

• 確定遺傳風(fēng)險(xiǎn)和討論產(chǎn)前/ 植入前基因檢測(cè)可用性的賊佳時(shí)間是在懷孕前。
• 向受影響個(gè)體的父母提供遺傳咨詢（包括討論后代的潛在風(fēng)險(xiǎn)和生殖選擇）是適當(dāng)?shù)摹?/li>

DNA銀行。因?yàn)閷?lái)檢測(cè)方法和我們對(duì)基因、致病機(jī)制和疾病的理解可能會(huì)有所提高，所以應(yīng)該考慮從尚未確認(rèn)分子診斷的先證者中提取 DNA（即，致病的致病機(jī)制是未知）。

產(chǎn)前檢測(cè)和胚胎植入前基因檢測(cè)

一旦在受影響的家庭成員中鑒定出與 MPPH 綜合征相關(guān)的致病變異，就可以對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加的妊娠進(jìn)行產(chǎn)前檢測(cè)，并對(duì) MPPH 綜合征進(jìn)行植入前基因檢測(cè)。

對(duì)于產(chǎn)前檢查的使用，醫(yī)療專業(yè)人員和家庭內(nèi)部可能存在觀點(diǎn)差異。雖然大多數(shù)中心將使用產(chǎn)前檢測(cè)視為個(gè)人決定，但討論這些問(wèn)題可能會(huì)有所幫助。

 

 

分子遺傳學(xué)

分子遺傳學(xué)和 OMIM 表中的信息可能與 GeneReview 中其他地方的信息不同：表中可能包含更新的信息。—教育署。

表 6：MPPH 綜合征：基因和數(shù)據(jù)庫(kù)

基因	染色體位點(diǎn)	蛋白質(zhì)	HGMD	臨床變量
AKT3	1q43-q44	RAC-γ絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶	AKT3	AKT3
CCND2	12p13 .32	G1/S 特異性 cyclin-D2	CCND2	CCND2
PIK3R2	19p13 .11	磷脂酰肌醇 3-激酶調(diào)節(jié)亞基 β	PIK3R2	PIK3R2

數(shù)據(jù)來(lái)自以下標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)：來(lái)自HGNC的基因；來(lái)自OMIM的染色體基因座；來(lái)自UniProt的蛋白質(zhì)。有關(guān)提供鏈接的數(shù)據(jù)庫(kù)（Locus Specific、HGMD、ClinVar）的描述，請(qǐng)單擊此處。

表 7：MPPH 綜合征的 OMIM 條目（在 OMIM 中查看全部）

123833	細(xì)胞周期蛋白 D2；CCND2
603157	磷脂酰肌醇 3-激酶，調(diào)節(jié)亞基 2；PIK3R2
603387	巨腦-多小腦-多指-腦水腫綜合征1；MPPH1
611223	AKT 絲氨酸/蘇氨酸激酶 3；AKT3
615937	巨腦 - 多小腦 - 多指 - 腦水腫綜合征 2; MPPH2
615938	巨腦 - 多小腦 - 多指 - 腦水腫綜合征 3；MPPH3

分子發(fā)病機(jī)制

AKT3、CCND2和PIK3R2編碼磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸-3-激酶 (PI3K)-蛋白激酶 B (AKT)-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 通路中的關(guān)鍵蛋白，這是與關(guān)鍵細(xì)胞相關(guān)的主要信號(hào)通路功能包括蛋白質(zhì)合成、代謝、細(xì)胞周期、存活、生長(zhǎng)和增殖 [ Engelman et al 2006 , Vanhaesebroeck et al 2012 ]。

通路內(nèi)這些基因和其他基因（包括PIK3CA和MTOR ）的致病性功能增益變異與一系列彌漫性和節(jié)段性腦發(fā)育障礙相關(guān)，包括巨腦畸形、半巨腦畸形、多小腦回和局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良 [ Mirzaa & Poduri 2014 ] .

AKT3 是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，是磷脂酰肌醇 3,4,5-三磷酸 (PIP3) 的主要靶標(biāo)。PIK3R2編碼 PI3K 酶復(fù)合物的 β 調(diào)節(jié)亞基，這是一種磷酸化磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸的激酶復(fù)合物，以產(chǎn)生 PIP3。PIP3 與 AKT 復(fù)合物的結(jié)合導(dǎo)致多個(gè)下游 PI3K-AKT-MTOR 靶標(biāo)的磷酸化，包括 MTOR（雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)）本身。

CCND2 是一種介導(dǎo)細(xì)胞周期 G1-S 轉(zhuǎn)換的蛋白質(zhì)，是 PI3K-AKT-MTOR 通路的下游靶標(biāo)之一 [ Engelman et al 2006 , Mirzaa et al 2014 ]。

發(fā)病機(jī)制。功能增益

表 8：MPPH 綜合征：基因特異性實(shí)驗(yàn)室注意事項(xiàng)

基因 1	特別考慮
AKT3	可能會(huì)出現(xiàn)嵌合遺傳變異（包括 AKT3基因座的拷貝數(shù)異常）。
PIK3R2	可能會(huì)出現(xiàn)鑲嵌遺傳變異。

1

表 1中的基因按字母順序排列。

表 9：MPPH 綜合征：基因的顯著致病變異

基因	參考序列	DNA核苷酸變化	預(yù)測(cè)的 蛋白質(zhì)變化	評(píng)論 [參考]
AKT3	NM_005465 ?.7 NP_005456 ?.1	c.1393C>T	p.Arg465Trp	賊常見(jiàn)的 MPPH-assoc致病性變異[ Alcantara et al 2017 ]
PIK3R2	NM_005027 ?.4 NP_005018 ?.2	c.1117G>A	p.Gly373Arg	賊常見(jiàn)的PIK3R2 致病性變異[ Rivière et al 2012 , Nakamura et al 2014 , Mirzaa et al 2015 , Terrone et al 2016 ]。

表中列出的變體由作者提供。GeneReviews工作人員尚未獨(dú)立驗(yàn)證變異的分類。

GeneReviews遵循人類基因組變異協(xié)會(huì) ( varnomen .hgvs.org ) 的標(biāo)準(zhǔn)命名約定。有關(guān)命名法的說(shuō)明，請(qǐng)參閱快速參考。

癌癥和良性腫瘤

AKT3是幾種散發(fā)性腫瘤（包括黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和卵巢癌）的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，這些散發(fā)性腫瘤在沒(méi)有任何其他 MPPH 綜合征發(fā)現(xiàn)的情況下發(fā)生。跨越AKT3所有功能域的體細(xì)胞致病性功能獲得性 錯(cuò)義變體在癌癥體細(xì)胞突變目錄 ( COSMIC )中的各種腫瘤中可見(jiàn)。AKT3中的這些體細(xì)胞變異體不存在于種系中；因此，這些腫瘤的易感性是不可遺傳的。

CCND2。在沒(méi)有任何其他 MPPH 綜合征發(fā)現(xiàn)的情況下發(fā)生的散發(fā)性腫瘤（包括卵巢和睪丸腫瘤）顯示出 CCND2 的高水平表達(dá)。CCND2 在星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中也過(guò)表達(dá) [ Parry & Engh 2012 , Koyama-Nasu et al 2013 ]。重要的是，三個(gè)具有MPPH或CCND2 致病性變異的個(gè)體發(fā)展為髓母細(xì)胞瘤 [ Osterling et al 2011 ; Hadzipasic 等人 2021；作者，未發(fā)表的數(shù)據(jù)]暗示了因果關(guān)系。

PIK3R2。PIK3R2的體細(xì)胞致病性功能獲得變異發(fā)生在散發(fā)性腫瘤中，特別是在沒(méi)有任何其他 MPPH 綜合征發(fā)現(xiàn)的子宮內(nèi)膜癌中。這些體細(xì)胞PIK3R2變體不存在于種系中；因此，這些腫瘤的易感性是不可遺傳的。

 

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