【佳學(xué)基因檢測】基因檢測后,肺癌腦轉(zhuǎn)移患者可能有了靶向藥
基因檢測發(fā)現(xiàn)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者如果有一種基因檢測結(jié)果可以用色瑞替尼
《肺癌的基因檢測與臨床治療》的研究人員證明,即使在比腦轉(zhuǎn)移更嚴(yán)重的人群中,經(jīng)過腫瘤正確用藥850基因檢測后,具有特定基因型的患者ceritinib也有益處。雖然非轉(zhuǎn)腦膜疾病試驗(yàn)組的全身和顱內(nèi)反應(yīng)率在30%到60%之間,但作為賊佳整體反應(yīng)的進(jìn)展性疾病發(fā)生率較低(約6-17%)。轉(zhuǎn)腦膜病患者的顱內(nèi)見效率為13%,顱內(nèi)疾病控制率超過60%,生存期超過7個月。此外,色瑞替尼的疾病進(jìn)展模式得到了仔細(xì)分析,基因解碼研究發(fā)現(xiàn),盡管顱外進(jìn)展,仍有一定比例的患者(約8-21%)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病得到了控制。納入其他已確定和探索性指標(biāo)(如RANO標(biāo)準(zhǔn)、容量評估、循環(huán)腫瘤細(xì)胞或檢測腫瘤患者存在基因變異的基因頻率變化)可能有助于腫瘤腦轉(zhuǎn)移臨床實(shí)驗(yàn)中的療效評估?;蚪獯a研究人員還還建議,應(yīng)加強(qiáng)放射監(jiān)測,尤其是對軟腦膜疾病患者更是如此。
肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向藥物治療需要更多的基因檢測指標(biāo)
雖然交叉試驗(yàn)比較有重要的注意事項(xiàng),但《肺癌腦轉(zhuǎn)多的靶向治療基因解碼臨床實(shí)驗(yàn)》中所設(shè)計(jì)的ceritinib報(bào)告卡與其他ALK激酶抑制劑(如阿來替尼、百加替尼、恩沙替尼和洛拉替尼)并不相同,這從基因解碼的角度并不奇怪。除了擴(kuò)大了病人入組的標(biāo)準(zhǔn)之外,其他因素也可能起作用。而據(jù)腫瘤靶向藥物基因解碼估計(jì),色瑞替尼具有一定的效力。它是克唑替尼的20倍。p-糖蛋白(p-GP/ABCB1)和BCRP/ABCG2外排泵的底物限制了靶向藥物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穿透。在《基因解碼腦轉(zhuǎn)移靶向藥物臨床實(shí)驗(yàn)》-7的三名患者中,有腦脊液-西替尼濃度可用,腦脊液-血液比率僅為13-35%;對從如此少的患者中得出的結(jié)論必須謹(jǐn)慎解釋。盡管如此,值得注意的是,例如,據(jù)報(bào)道,洛拉替尼的腦脊液與血清比率接近75%,這表明使用西替尼可能會降低療效。
在該試驗(yàn)中,在每天禁食狀態(tài)下,ceritinib起始劑量為750 mg時,難以維持一致的藥物水平,從而加大了實(shí)現(xiàn)賊佳腦和腦脊液穿透的挑戰(zhàn)。大多數(shù)患者(79%)經(jīng)歷了3/4級不良事件,80%至少有一次劑量中斷或劑量水平降低。高比率的不一致藥物治療挑戰(zhàn)了ALK野生型和突變型靶區(qū)的充分覆蓋,尤其是對于需要4周才能達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)的藥物)。隨食物服用450毫克的西替尼,其全身療效與750毫克禁食劑量相當(dāng),需要進(jìn)一步研究顯示這種劑量的顱內(nèi)活動,尤其是軟膜瘤患者。
肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床試驗(yàn)基因檢測如何更好地利用基因檢測
分子異質(zhì)性也就是患者存在的多種基因突變是另一個潛在的混雜因素。《肺癌腦轉(zhuǎn)多靶向藥物治療效果基因檢測》基于熒光原位雜交檢測累積患者,該檢測已被證明在選定的病例中產(chǎn)生假陽性結(jié)果。此外,無法評估5'融合基因和融合斷點(diǎn),也不可能對上游基因或變異序列的多樣性進(jìn)行探索性分析,它們是療效的調(diào)節(jié)因素。在接受過ALK激酶抑制劑治療的患者中,沒有靶向或非靶向耐藥性基因突變的數(shù)據(jù)。在更多的病例中,腦脊液循環(huán)腫瘤DNA收集后的基因解碼可能有助于描述對西替尼和試驗(yàn)前激酶抑制劑治療產(chǎn)生的顱內(nèi)和顱外耐藥性。其他小分子抑制劑的經(jīng)驗(yàn),包括經(jīng)典致敏EGFR改變,表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的耐藥模式可能不同。這種差異可能是由于不理想的藥物暴露導(dǎo)致出現(xiàn)耐藥性改變的選擇壓力降低,以及與大腦取向相關(guān)的共突變譜的差異。
盡管在優(yōu)化癌基因驅(qū)動的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的預(yù)后方面還有很多工作要做,但《腦轉(zhuǎn)移正確用藥基因解碼的臨床實(shí)驗(yàn)》該領(lǐng)域做出了重要貢獻(xiàn)。利益相關(guān)者能夠執(zhí)行以患者為中心的研究設(shè)計(jì),這些設(shè)計(jì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面具有更廣泛的包容性。前瞻性臨床試驗(yàn)不應(yīng)阻止LMD患者加入;這些患者可以也應(yīng)該參與這些治療方案,因?yàn)檫@個領(lǐng)域的需求無可爭議地很高。
賊后,ceritinib在ALK融合陽性肺癌中的地位需要明確,尤其是隨著下一代靶向治療策略的出現(xiàn)。這些藥物包括“第四代”單一藥物(如TPX-0131、NVL-655),它們經(jīng)過合理設(shè)計(jì),可以消除復(fù)雜的ALK激酶結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的耐藥性,并提供有意義的CNS保護(hù)區(qū)位點(diǎn)覆蓋。針對假定旁路阻力的組合策略也在繼續(xù)探索。這些藥物開發(fā)項(xiàng)目可以通過基因解碼簡單的建議來應(yīng)對包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病在內(nèi)的試驗(yàn)包容性的挑戰(zhàn)。