【佳學(xué)基因檢測(cè)】非小細(xì)胞肺癌在EGFR上的不同突變所采用的不同靶向藥物:關(guān)注達(dá)克替尼
很少有關(guān)于達(dá)克替尼對(duì)罕見 EGFR 突變的療效和安全性的研究。在以前佳學(xué)基因分享的腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)的研究中,基因解碼展示了達(dá)克替尼對(duì) 11 名攜帶罕見 EGFR 突變的非小細(xì)胞肺癌NSCLC 患者的后期療效,研究結(jié)果表明達(dá)克替尼具有良好的活性。此外,在一項(xiàng)對(duì) 32 名接受達(dá)克替尼治療的攜帶主要罕見 EGFR 突變的中國非小細(xì)胞肺癌患者的研究中,14 名患者(46.7%)在 11.4 個(gè)月的中位隨訪時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。特別是在一線治療中,患者的 ORR 為 72.2%,DCR 為 100%,中位 PFS 未達(dá)到,中位 OS 為 36.5 個(gè)月。
具有常見的 EGFR 突變基因檢測(cè)結(jié)果對(duì)不同類型的 EGFR-TKI 高度敏感。然而,不常見的突變(尤其是外顯子 20 插入)對(duì)EGFR-TKI不太敏感,在以前的研究中反應(yīng)率和存活率不太令人滿意。盡管如此,包括 L861Q、G719X 和 S768I 在內(nèi)的主要罕見 EGFR 突變?nèi)匀粚?duì)先進(jìn)代(1G)EGFR-TKI(吉非替尼/厄洛替尼)敏感,ORR 范圍為 41.6% 至 53.8%; DCR,62.9%–86.7%; mPFS,2.2 個(gè)月至 7.7 個(gè)月;中位 OS (mOS),11.9 個(gè)月至 19.0 個(gè)月。然而,有證據(jù)表明 二代TKI 對(duì)攜帶罕見突變的非小細(xì)胞肺癌NSCLC 患者更有利。吳等人證明對(duì)于具有主要罕見 EGFR 突變的患者,阿法替尼的 mPFS 顯著長于吉非替尼和厄洛替尼。對(duì)三項(xiàng) LUX-Lung 試驗(yàn)的綜合事后分析表明,對(duì)于賊常見的罕見突變(即 G719X、L861Q 和 S768I),ORR 分別為 77.8%、56.3% 和 100%,mPFS 為 13.8 個(gè)月、8.2 個(gè)月和 14.7 個(gè)月。
基于這些有希望的結(jié)果,阿法替尼于 2018 年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療基因檢測(cè)結(jié)果為 L861Q、G719X 和 S768I 突變的肺癌。盡管如此,探索更有效的罕見突變藥物的努力仍在繼續(xù)。在 Cho 等人進(jìn)行的 KCSG-LU15-09 試驗(yàn)中,奧希替尼在 32 名攜帶 G719X、L861Q 和和 S768I的主要罕見 EGFR 突變的患者(主要是一線和所有 TKI-naïve)中分別實(shí)現(xiàn)了 53%、78%、38% 的 ORR 和 8.2 個(gè)月、15.2 個(gè)月和 12.3 個(gè)月的 mPFS 。 Dacomitinib 是另一種 二代TKI,是一種不可逆的泛人表皮生長因子受體 TKI。盡管具有潛力,但關(guān)于其在治療具有主要罕見 EGFR 突變的非小細(xì)胞肺癌NSCLC 患者中的有用性的數(shù)據(jù)很少。在目前的研究中,達(dá)克替尼在一線環(huán)境中的 ORR 為 72.2%,DCR 為 100%。這些值接近來自 LUX-Lung 試驗(yàn)的二代 TKI 阿法替尼的事后分析數(shù)據(jù)。具體來說,不同突變亞型(G719X vs L861X vs S768I)的 ORR 分別為 66.7%、50% 和 100%,這也與 Yang 等人報(bào)道的數(shù)據(jù)相似。總的來說,這些發(fā)現(xiàn)表明,與奧希替尼相比,二代TKI 對(duì) G719X 和 S768I 產(chǎn)生了更好的治療反應(yīng);然而,它們對(duì) L861X 的治療效果較差,這與 Robichaux 等人的研究結(jié)果一致。
在 Robichaux 等人開發(fā)的基于結(jié)構(gòu)的新分類中,G719X 和 S768I 基因檢測(cè)結(jié)果將患者被歸類為“P-loop C-helix compressing”類型,其中 P-loop 方向的變化可能會(huì)改變 TKI 穩(wěn)定點(diǎn)的位置,使奧希替尼的吲哚環(huán)遠(yuǎn)離 P 環(huán)并破壞藥物結(jié)合的穩(wěn)定性。眾所周知,第二代TKI 不與 EGFR 的 P 環(huán)相互作用并在疏水裂隙中保持相互作用點(diǎn),從而保持對(duì)基因檢測(cè)結(jié)果為G719X 和 S768I 的有效有效性。這一基因解碼分析,這得到了患者來源的異種移植模型實(shí)驗(yàn)的支持。然而,被歸類為“經(jīng)典樣”類型的 L861Q 突變遠(yuǎn)離藥物結(jié)合袋,對(duì) EGFR 的整體結(jié)構(gòu)的影響低于野生型。在該基因檢測(cè)確定的突變中,奧希替尼的療效優(yōu)于二代 TKI,值得進(jìn)一步研究。目前的研究涉及更高比例的女性和從不吸煙的人,這一趨勢(shì)與攜帶常見突變的患者相似。這與之前對(duì)罕見 EGFR 突變的研究形成對(duì)比。對(duì)于特定的突變亞型,G719X (40.6%) 和 L861Q (21.9%) 是兩個(gè)賊常見的單一不常見突變??傮w而言,34.4% 的患者(11/32)有復(fù)合突變,G719X + S768I 是賊常見的復(fù)合突變(81.8%,9/11),與 Yamada 等人報(bào)道的突變譜一致
本文關(guān)鍵詞:
達(dá)克替尼,非小細(xì)胞肺癌,突變,靶向藥物,選擇
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