【佳學(xué)基因檢測(cè)】?？颂婺峒踊熓欠窨梢愿鼮橛行У刂委烢GFR突變晚期肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤？

腫瘤850正確用藥基因解碼導(dǎo)讀：

肺癌腫瘤患者處于晚期，在國(guó)際上公認(rèn)為沒(méi)有很了的治療方案。但是在采用腫瘤850級(jí)別的正確用藥基因解碼后，明確腫瘤的致病基因突變后，采用靶向藥物加化療藥物的方式，腫瘤患者有了很好的應(yīng)答反應(yīng)。腫瘤反復(fù)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)部分腫瘤驅(qū)動(dòng)基因消失。晚期肺癌患者的治療以增加一個(gè)中國(guó)原創(chuàng)方案。

腫瘤晚期肺癌患者國(guó)際治療預(yù)期介紹

由于低級(jí)別肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（L-NEN）具有發(fā)病率低、生物學(xué)行為特殊等特征，目前缺乏充足的臨床研究，因此，低級(jí)別L-NEN的治療仍無(wú)突破性進(jìn)展。廣東省人民醫(yī)院、廣東省肺癌研究所楊衿記教授研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)1例EGFR突變晚期肺不典型類癌（AC）患者采用了?？颂婺峒踊煹闹委煼桨福Y(jié)果出現(xiàn)有效應(yīng)答。這是全球首例EGFR突變晚期肺AC對(duì)EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）加化療有應(yīng)答的報(bào)道，該治療模式或可成為EGFR突變晚期L-NEN治療新選擇。

腫瘤正確治療專家介紹

楊衿記 教授是我國(guó)腫瘤治療領(lǐng)域的主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，博士后合作導(dǎo)師；是中共廣東省人民醫(yī)院紀(jì)委委員、腫瘤中心黨總支書記、腫瘤中心主任、腫瘤學(xué)教研室主任、腫瘤中心肺一科主任，廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)主任委員，廣東省抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)主任委員。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）理事。

楊衿記教授曾留學(xué)丹麥和美國(guó)，主要研修臨床腫瘤學(xué)早期臨床試驗(yàn)。 主攻肺癌MDT與正確治療，截止到2021年底，已主持2項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、1項(xiàng)國(guó)家科技部慢病重大項(xiàng)目子課題和2項(xiàng)省自然基金面上項(xiàng)目。楊衿記教授研究方向：雙驅(qū)動(dòng)基因肺癌、肺癌c-Met分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、肺癌分子靶向治療的原發(fā)與繼發(fā)耐藥、I.O.治療的正確化。以第一/共一/通信作者在the Lancet Respiratory Medicine、Annals of Oncology和Clinical Cancer Research等雜志上發(fā)表SCI論文29篇，最高IF2017：21.466 參與獲得國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)1次、中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)1次、省科學(xué)技術(shù)一/二等獎(jiǎng)各/3/2次 2015年度首屆“羊城好醫(yī)生”、2018年度“廣東好醫(yī)生”。2019年度“國(guó)之名醫(yī)·出色風(fēng)范”獎(jiǎng) 主編《怒放的生命：100個(gè)活過(guò)5年晚期肺癌患者抗癌記》 
 

晚期肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

根據(jù)人體種類分類詞典及正確診斷治療標(biāo)準(zhǔn)，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）起源于不同的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，可以發(fā)生在人體的不同器官，具有高度異質(zhì)性。2021年世界衛(wèi)生組織（WHO）根據(jù)形態(tài)學(xué)和蛋白表達(dá)免疫組化（IHC）特征將肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（L-NEN）分為4種亞型：典型類癌（TC）、非典型類癌（AC）、小細(xì)胞肺癌（SCLC）和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）。L-NEN的發(fā)病率僅次于胃腸胰腺NEN（GEP-NEN），其中，小細(xì)胞肺癌（SCLC）、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）、典型類癌（TC）和非典型類癌（AC分別占肺部腫瘤的比例約為20%、3%、2%和0.2%。由于L-NEN生物學(xué)行為特殊，對(duì)其治療的探索在此之前處于瓶頸狀態(tài)，其中非典型類癌（AC）發(fā)病率低，更是缺乏充足的臨床研究。目前，早期非典型類癌（AC）仍以手術(shù)為主要治療手段，而進(jìn)展期非典型類癌（AC）尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。
 

EGFR突變的非典型類癌在國(guó)際上有了中國(guó)方案

廣東省人民醫(yī)院、廣東省肺癌研究所楊衿記教授積極探索，增添選項(xiàng)。?？颂婺崧?lián)合化療治療EGFR突變的肺非典型類癌出現(xiàn)積極應(yīng)答。研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)臨床1例攜帶EGFR突變的非典型類癌病例采用了?？颂婺崧?lián)合化療的治療模式，經(jīng)過(guò)治療，該患者獲得部分應(yīng)答（PR）的療效，且腫瘤突變監(jiān)測(cè)顯示原有的KRAS擴(kuò)增和RB1缺失等基因突變消失。這是全球首例EGFR突變晚期肺非典型類癌患者，且對(duì)EGFR TKI酪氨酸激酶抑制劑加化療治療有應(yīng)答，該臨床病例發(fā)表于JTO Clinical and Research Reports。JTO Clinical and Research Reports屬于國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)的官方開放雜志，是Journal of Thoracic Oncology（IF 15.609）的子刊，該雜志主要內(nèi)容為胸部惡性腫瘤的流行病學(xué)、預(yù)防、篩查、早期發(fā)現(xiàn)和治療等，發(fā)表文章類型包括Ⅰ期試驗(yàn)、性能良好的單臂Ⅱ期試驗(yàn)、有影響的回顧性研究、大型機(jī)構(gòu)系列研究、高質(zhì)量病例報(bào)告、精選高質(zhì)量會(huì)議報(bào)告等等）。肺癌治療的靶向藥物基因解碼表明：?？颂婺崾且环N強(qiáng)效、高選擇性的口服表皮生長(zhǎng)因子受體TKI，其可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與表皮生長(zhǎng)因子受體ATP酶結(jié)合位點(diǎn)上的三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)，阻斷酪氨酸激酶活性，進(jìn)而阻斷表皮生長(zhǎng)因子受體的信號(hào)傳導(dǎo)通路，阻斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和進(jìn)展的關(guān)鍵過(guò)程。在體外，埃克替尼能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)細(xì)胞調(diào)亡，且有抗腫瘤血管形成活性；在體內(nèi)，埃克替尼可廣泛抑制人腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，并提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。

根據(jù)2019年發(fā)表于Lung Cancer（IF 5.705）的研究報(bào)道，?？颂婺崧?lián)合化療（培美曲塞和卡鉑）一線治療EGFR突變晚期肺腺癌患者可顯著改善無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）：聯(lián)合用藥組的PFS顯著長(zhǎng)于埃克替尼單藥組（16.0個(gè)月比10.0個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比[HR]=0.59，95%置信區(qū)間[CI]0.42~0.84，P=0.003）；聯(lián)合用藥組的客觀緩解率和疾病控制率顯著高于單用埃克替尼組（77.8%比64.0%，χ2=4.094，P=0.043；91.1%比79.8%，χ2=4.632，P=0.031）。不良反應(yīng)方面：聯(lián)合用藥組3~4級(jí)白細(xì)胞減少和肝功能損害的發(fā)生率高于單用?？颂婺峤M（12.2%比0%，χ2=11.086，P=0.001；12.2%比3.5%，χ2=4.488，P=0.034），但大多數(shù)患者的不良事件可消退。而楊教授對(duì)肺癌靶向藥物、個(gè)性化化療的貢獻(xiàn)在于發(fā)現(xiàn)?？颂婺崧?lián)合化療用于晚期肺非典型類癌，亦出現(xiàn)有效應(yīng)答。

肺非典型類癌患者大約有20%新穎診斷為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，臨床中常常采用用于SCLC的化療方案。有研究報(bào)道EGFR突變的轉(zhuǎn)化型小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者轉(zhuǎn)化后一線接受EGFR TKI聯(lián)合化療的中位PFS顯著長(zhǎng)于單純化療的PFS時(shí)間。該臨床病例中患者為一位72歲重度吸煙者，計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)針吸4R淋巴結(jié)進(jìn)行活檢（EBUS-TBNA）提示為肺非典型類癌；IHC染色結(jié)果為Ki-67（25% +）、Syn（+ +）、CgA（+ +）、TTF-1（+）、CD56（+ + +）；Next-Generation Sequencing（NGS）結(jié)果顯示EGFR L858R突變、TP53突變、KRAS擴(kuò)增 和RB1缺失?；颊呓邮馨？颂婺幔?25 mg tid）聯(lián)合4個(gè)周期伊立替康/順鉑（IP）化療（伊立替康60 mg/m² d1、d8、d15，順鉑60 mg/m² mg d1）。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)第1.1版（RECIST v1.1）第2個(gè)月時(shí)達(dá)到部分緩解（PR），4個(gè)月時(shí)確認(rèn)PR，且血清癌胚抗原（CEA）水平顯著下降。治療5個(gè)月后，復(fù)查正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET-CT）提示原發(fā)灶代謝降至正常，從而討論后對(duì)患者進(jìn)行了手術(shù)治療，淋巴結(jié)（LN）和肺原發(fā)病灶的術(shù)后IHC結(jié)果分別為Ki-67（60% +）、Syn（+）、Cg A（+）、TTF-1（+ +）、CD56（+ + +）和Ki-67（60% +）、Syn（+）、CgA（+）、TTF-1（+）、CD56（+），病理診斷為SCLC。且NGS結(jié)果仍發(fā)現(xiàn)EGFR L858R突變，而KRAS擴(kuò)增和RB1缺失均已消失。

雖然該臨床病例后續(xù)仍待積極隨訪，但其為晚期L-NEN治療提供了指引與借鑒，EGFR TKI酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療治療模式或可成為晚期L-NEN治療新的選擇。

上述臨床病例診治結(jié)果為晚期L-NEN治療開啟了新的大門，對(duì)臨床治療方案的積極探索是患者獲得更多有益生存的有效途徑，但仍有很多問(wèn)題值得關(guān)注。由于L-NEN的高度異質(zhì)性，診斷及治療過(guò)程需謹(jǐn)慎處理。在診斷的過(guò)程中，不僅要關(guān)注影像學(xué)和癥狀，還要確?；顧z組織樣本的大小，以正確判斷L-NEN類別；其次，可采用二代測(cè)序腫瘤850正確用藥基因檢測(cè)等檢測(cè)手段檢測(cè)L-NEN的基因突變情況，以指導(dǎo)個(gè)體化治療方案的制定；另外，患者隨訪不容忽視，對(duì)病灶進(jìn)展或轉(zhuǎn)移以及藥物耐受情況仍需進(jìn)行密切追蹤。

晚期L-NEN治療模式仍需進(jìn)一步探索，未來(lái)我們期待更多的臨床研究、更充分的臨床證據(jù)，以更完善的治療方案為晚期L-NEN患者帶來(lái)更多生存獲益。

參考文獻(xiàn)

1.Chen Y-Q, Li Y-F, Zhang C-Y, Zhang S-L, Lv Z-Y, Dong S, Chen H-J, Zhang X-C, Wu Y-L, Yang J-J, Response to icotinib plus chemotherapy in pulmonary atypical carcinoid harboring the EGFR L858R mutation: a brief report, JTO Clinical and Research Reports (2021), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtocrr.2021.100258.

2.Xu L, Qi Q, Zhang Y, Cui J, Liu R, Li Y. Combination of icotinib and chemotherapy as first-line treatment for advanced lung adenocarcinoma in patients with sensitive EGFR mutations: A randomized controlled study. Lung Cancer. 2019 Jul;133:23-31. doi: 10.1016/j.lungcan.2019.05.008. Epub 2019 May 7. PMID: 31200823.

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