一.非典型溶血尿毒綜合征基因檢測總述
非典型溶血尿毒綜合征基因檢測是對英文疾病名稱為atypical hemolytic uremic syndrome,簡稱為aHUS的疾病進行的位點和技術各不相同的基因檢測的總稱。非典型溶血尿毒綜合征是血栓性微血管?。╰hrombotic microangiopathy,TMA)中的一種疾病。長期以來aHUS未被人們了解與重視,將之歸屬為HUS,稱為家族性HUS。近十余年來對aHUS的研究有了一系列重要的突破,認識到aHUS在病因、發(fā)病機制、診斷、治療與預后方面都與經(jīng)典的HUS有很大的差別。aHUS已成為一個獨立的疾病。非典型溶血尿毒綜合征(atypical haemolytic uraemic syndrome,aHUS)是一種補體失調(diào)性疾病,補體調(diào)控蛋白H因子、以及膜輔助蛋白和血清補體固有成分(B因子、補體C3)的基因突變都可參與其發(fā)病,病情易反復,預后很差,25%的患者在急性期死亡,50%以上發(fā)展為終末期腎病。
二.什么樣人應當做非典型溶血尿毒綜合征基因檢測?
長期活化的補體會損傷體內(nèi)缺乏補體抑制因子的細胞,繼而在整個循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)引起炎癥反應。血管管腔內(nèi)側的內(nèi)皮細胞出現(xiàn)損傷、腫脹,中性粒細胞與其他發(fā)炎細胞會因此聚集至受損部位(血管內(nèi)皮細胞),引起小血管炎癥。缺乏補體抑制因子的血小板同樣會被補體直接激活,導致整個脈管系統(tǒng)中廣泛出現(xiàn)多發(fā)性血栓。血栓與炎癥反應阻斷了身體各血管中的血流,減少了器官和細胞的血液供應,因而形成缺氧狀態(tài),導致器官損害及功能衰竭,包括腦、腎臟、心臟和胃腸道等??偨Y非典型溶血性尿毒癥綜合征的賊主要特點有三:微血管溶血性貧血、血小板減少及腎功能衰竭。
HUS和aHUS的臨床特征都表現(xiàn)為“三聯(lián)征”:微血管病性急性溶血性貧血、血小板減少性出血與腎功能損害。罕見病伙伴平臺推出了該病癥狀量化表,以供大家參考。如表1所示。
表1 患者臨床癥狀量化統(tǒng)計
癥狀或表征 |
頻率 |
乳酸脫氫酶異常 |
非常頻繁(80-99%) |
急性腎損傷 |
非常頻繁(80-99%) |
血尿 |
非常頻繁(80-99%) |
溶血性貧血 |
非常頻繁(80-99%) |
蛋白尿 |
非常頻繁(80-99%) |
血小板減少癥 |
非常頻繁(80-99%) |
降低血栓調(diào)節(jié)蛋白水平 |
頻繁(30-79%) |
血清補體因子b下降 |
頻繁(30-79%) |
血清補體因子I下降 |
頻繁(30-79%) |
無尿 |
- |
認知障礙 |
- |
昏迷 |
- |
血清補體C3下降 |
- |
血清補體因子H下降 |
- |
腹瀉 |
- |
語言障礙 |
- |
血清肌鼾升高 |
- |
發(fā)燒 |
- |
輕偏癱 |
- |
溶血性尿毒癥 |
- |
三.佳學基因非典型溶血尿毒綜合征基因檢測大數(shù)據(jù)分析
此病癥臨床較少見,北美人群的發(fā)病率約為2/(百萬人·年)。
四.非典型溶血尿毒綜合征基因解碼及致病基因鑒定
aHUS的病因與發(fā)病機制已在近年來確定,為補體旁路途徑過度活化引起。旁路激活途徑主要受3個調(diào)控蛋白控制,包括補體蛋白H(CFH)、補體蛋白I(CFI)及膜輔因子蛋白(MCP)。CFI在C4bp、CFH和MCP等調(diào)節(jié)因子協(xié)同作用下,能使C4b和C3b裂解失活,從而抑制了對C3轉(zhuǎn)化酶的形成。補體調(diào)控蛋白基因突變是aHUS發(fā)病的主要原因。主要是因為原本保護人體免受外來微生物攻擊的補體系統(tǒng)發(fā)生失衡所致,在正常情況下,補體系統(tǒng)的長期活化受到一系列“開關”(補體抑制因子)的嚴密控制。在aHUS患者中,一個或多個此類“開關”由于基因突變而喪失了功能,造成患者有效性地失去抑制補體系統(tǒng)活化的能力,導致補體系統(tǒng)的長期活化引起嚴重的臨床后果。
五.非典型溶血尿毒綜合征的基因檢測入臨床診斷
aHUS主要見于兒童,臨床表現(xiàn)以微血管病性急性溶血性貧血、血小板減少性出血與腎功能損害的“三聯(lián)征”為特點。aHUS癥狀的異質(zhì)性較大,可能在初次發(fā)作時即出現(xiàn)腎功能衰竭,或很快恢復。這主要與突變的基因不同有關,CFH基因突變與復合突變者病情較重,而MCP突變者的癥狀教輕。aHUS的其他臟器損害相對較少,僅占10%~20%,10%為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損。與血栓性血小板較少性紫癜(TTP)比較,aHUS的血小板減少程度較輕,而腎功能受損更嚴重。aHUS有補體系統(tǒng)的異常,但其他TMA疾病也有不同程度的補體激活。aHUS患者的血清補體C3水平降低,但缺乏特異性與敏感性,C3水平正常不能排除aHUS診斷,其他方法包括酶聯(lián)免疫法測定C4b、C5a、CFH、CFI、因子Bb與可溶性攻膜復合物,但CFH與CFI基因多為錯義突變,量的改變不明顯而僅有功能喪失。補體調(diào)節(jié)系統(tǒng)基因檢測可發(fā)現(xiàn)基因突變,但常規(guī)的方法只分析外顯子與外顯子-內(nèi)含子剪切點,陰性結果不能排除診斷。
aHUS與其他TMA疾?。ㄌ貏e是TTP與HUS)的臨床表現(xiàn)相互重疊,應注意仔細鑒別。aHUS與HUS不同,無發(fā)病前血性腹瀉的病史,糞便培養(yǎng)與抗原檢測無大腸埃希菌O157:H7感染的證據(jù);但部分aHUS患者可由于感染、妊娠或藥物等其他因素誘發(fā),其中非大腸埃希菌性腹瀉較為常見,在法國與意大利的統(tǒng)計資料中分別達23%與28%。多數(shù)aHUS的臨床表現(xiàn)較重,容易導致慢性腎臟損害與腎功能衰竭,發(fā)病后3~5年的終末期腎功能衰竭或死亡率在兒童與成人分別為36%~48%與64%~67%;而在HUS僅為12%,后者的臨床過程往往呈自限性,預后相對較好。
TTP可見于任何年齡的患者,以10~40歲較多見。多數(shù)患者起病突然,少數(shù)有前驅(qū)癥狀。通常在病程中伴有發(fā)熱。80%患者有神經(jīng)癥狀,其中一半在起病時即有神經(jīng)癥狀,表現(xiàn)呈多變性,嚴重者出現(xiàn)意識障礙、譫妄,甚至昏迷。約有一半的患者出現(xiàn)腎臟損害與腎功能不全,但程度教HUS輕。血漿血管性血友病因子(vWF)裂解蛋白酶(ADAMTS13)的活性嚴重減少(≤5%)具有診斷價值。在自身免疫性TTP患者可檢測到抗ADAMTS13自身抗體。一般而言,TTP與aHUS的鑒別教HUS的鑒別更為困難。如將患者的臨床、實驗室檢查、ADAMTS13測定與對血漿置換的反應做綜合分析,有助于鑒別診斷。TTP患者的血小板計數(shù)很低,腎功能損害相對教輕;絕大多數(shù)患者為抗ADAMT13自身抗體引起,可能伴有抗核抗體陽性。有人提出,將血小板計數(shù)≤30×109/L,血肌酐水平≤200μmol/L,與抗核抗體陽性結合判斷,對ADAMTS13缺乏的陽性預測的特異性與敏感性達98.7%與98.8%,陰性預測值也達93.3%。如果血小板計數(shù)≥30×109/L,血肌酐水平≥200μmol/L,或在初診時就有嚴重腎功能不全需要透析治療,提示可能為HUS或aHUS。ADAMTS13缺乏是TTP診斷的重要依據(jù)。在血漿置換治療后如臨床與實驗室指標不改善,但ADAMTS13活性缺乏時,仍診斷為TTP;如ADAMTS13正常,則診斷為HUS或aHUS。此時應做大腸埃希菌O157:H7檢查與補體調(diào)節(jié)系統(tǒng)基因篩查,以明確HUS或aHUS診斷。
此外,災難性抗磷脂綜合征、彌散性血管內(nèi)凝血與妊娠期高血壓疾病并發(fā)的HELLP綜合征(以溶血、肝酶身高和血小板減少為特征)等具有TMA的病理與臨床特征。某些病理情況如感染、骨髓移植、系統(tǒng)性血管炎與藥物也可導致獲得性TMA,應注意仔細鑒別。
六.非典型溶血尿毒綜合征基因檢測確診后的治療
傳統(tǒng)上可供選擇的治療aHUS患者的方式僅限于支持治療:
·血漿置換/輸注治療:須于診斷后24小時內(nèi)立即施行,但有些特殊情況的病童可能因病情發(fā)展而無法使用血漿置換治療,而長期使用血漿置換治療的患者,也可能出現(xiàn)療效受限的情形。但此治療對于MCPmutation的病患并無治療效果。
·免疫抑制劑治療,但對此類病患效果有限,除了CFHautoantibodies的病患,可以合并血漿置換療法進行治療。
·腎功能衰竭患者接受透析治療
·腎功能衰竭患者接受腎臟移植治療
·肝-腎聯(lián)合移植
aHUS患者即便接受了目前賊佳的支持治療,仍有半數(shù)以上的患者在新穎出現(xiàn)aHUS臨床表現(xiàn)后的一年內(nèi)進展至死亡、需長期接受腎臟透析治療、或發(fā)生有效性腎臟損害。新型藥物補體抑制劑(Soliris)是針對疾病的發(fā)病機制發(fā)揮作用,抑制補體系統(tǒng)異?;罨刂萍膊∵M程,降低致死率和致病率來改變患者的生活,該藥物已于2011年獲得美國食品藥物管理局核準許可使用于aHUS,于美國與歐洲已核準eculizumab治療complement-mediatedTMAsinpatientswithHUS,醫(yī)師可以依據(jù)病患的病情搭配支持治療,為患者提供更高的生活質(zhì)量。
血漿置換是賊重要的治療措施。如表2所示。
表2 治療手段
治療方法 |
治療標準 |
血漿置換 |
當患者出現(xiàn)明顯的血小板減少與微血管性溶血性貧血而不能用其他疾病解釋時,就應立即做血漿置換。血漿置換的量應相當于患者體內(nèi)血漿的總量,即2000ml左右,每日一次,直至緩解。在緩解數(shù)日后血漿置換可逐漸停用。如在減量或停用 過程中又有反復,應重新治療。血漿置換對不同TMA的療效差異很大,可使TTP患者的死亡率從90%降低至10%~20%,但對HUS的療效不肯定。血漿置換對aHUS患者有肯定的效果,使死亡率降低一半。血漿置換可去除自身抗體與高反應補體成分(如C3突變),并可置換出無功能的補體調(diào)節(jié)成分,歐洲與英國的指南均強調(diào)盡早對aHUS患者進行血漿置換。但血漿置換對MCP缺乏引起的aHUS無效,因為MCP為膜錨定蛋白,不存在于血漿中。 |
免疫抑制劑治療 |
該治療方法對此類病患效果有限,除了CFH autoantibodies的病患,可以合并血漿置換療法進行治療。 |
注:aHUS患者即便接受了目前賊佳的支持治療,仍有半數(shù)以上的患者在新穎出現(xiàn)aHUS臨床表現(xiàn)后的一年內(nèi)進展至死亡、需長期接受腎臟透析治療、或發(fā)生有效性腎臟損害。 |
七、非典型溶血尿毒綜合征基因檢測的科學依據(jù)
[1]王兆鉞. 非典型性溶血尿毒綜合征發(fā)病機制與治療的進展[J/OL]. 臨床血液學雜志,2015,28(05):812-815. (2015-09-08)[2017-08-18]. http://kns.cnki.net/kcms/detail/42.1284.r.20150908.1444.024.htmlDOI:10.13201/j.issn.1004-2806.2015.09.024
[2Alpers CE. The Kidney. In: Kumar ed. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Professional Edition , 8th ed. Philadelphia, PA: Saunders; 2009;
[3]Atypical hemolytic-uremic syndrome. Genetics Home Reference. 2010;http://ghr.nlm.nih.gov/condition/atypical-hemolytic-uremic-syndrome. Accessed 9/27/2010.
(責任編輯:佳學基因)