一．布-戴二氏貧血綜合征基因檢測總述
布-戴二氏貧血綜合征基因檢測是對英文疾病名稱為Blackfan-Diamond Anemia的疾病進行的檢測范圍和檢測互不相同的基因檢測的總稱。布-戴二氏貧血綜合征又叫做先天性純紅細胞再生障礙性貧血，又稱Diamond-Blckfan綜合癥(Diamond-Blackfan anemia，簡稱為DBA。布-戴二氏貧血綜合征是一種罕見的先天性純紅血球再生障礙，以貧血為主要臨床表現且此疾病會影響多個系統組織。此癥賊早是在1936年被Joseph報導出來，認為先天性純紅血球再生障礙性貧血此癥是屬于先天性或是遺傳性的疾病。2年后，Diamond和Blackfan也報導了同樣的病例。DBA患者通常具有嚴重的正常血色素的巨紅血球性貧血(normochromic macrocytic anemia)及正常的白血球和血小板。50%患者會合併先天畸形而30%患者合併有發(fā)育遲緩的現象。G. Tchemia and J.Delaunary指出在法國的發(fā)生率約為百萬分之7.3，沒有特別的人種和性別的傾向。DBA通常發(fā)生于嬰幼兒，多數患兒出生后2週～2年后發(fā)病，絕大多數，超過90%的患兒可在1歲內被確診。
根據《人的基因序列變化與人體疾病表征》及其他數據庫：該病的ICD編碼為D61.0，疾病歸屬先天代謝異常、 罕見腫瘤、 耳喉鼻科基因病、 胚胎發(fā)育期缺陷、 血液系統基因閏、 頜面外科基因病， 遺傳病
二．什么樣的人應當做布-戴二氏貧血綜合征基因檢測？
50%先天性純紅血球再生障礙性貧血患者觀察到有先天畸形，25%先天性純紅血球再生障礙性貧血患者會有兩種以上先天畸形，賊常觀察的先天畸形包括了:
臉部和頭部（50％）: 小頭畸形、眼部增寬、內眥贅皮，眼瞼下垂寬闊，平坦的鼻梁、小耳畸形、低位耳朵、唇裂/唇齶裂、高拱腭、小頜畸形、低位髮際等
脖子: 蹼頸、短頸、畸形 - 費爾異常( Klippel-Feil anomaly)，史普格爾畸形(Sprengel deformity)
上肢和手包括拇指（38％）: 缺乏橈動脈、扁平魚際肌、三指節(jié)、拇指異常等
泌尿生殖（19％）:先天無腎、馬蹄腎、尿道下裂 等
心臟（15％）:室間隔缺損、房間隔缺損、主動脈縮窄、其他心臟異常等貧血為DBA主要臨床表現，大約35%患兒出生時即表現有貧血。DBA另一顯著臨床變現為與Fanconi貧血（FA）近似，有較之更輕的先天性體格發(fā)育畸形，約1/4患兒合并輕度先天異常，如斜眼、乳頭內縮、蹼狀頸、手指或肋骨異常。罕見病伙伴平臺推出了該病癥狀量化表，以供大家參考。如表1所示。
表1 患者臨床癥狀量化統計
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癥狀或表征 |
頻率 |
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心律不齊 |
非常頻繁（80-99%） |
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蒼白 |
非常頻繁（80-99%） |
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生殖系統異常 |
頻繁（30-79%） |
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手異常 |
頻繁（30-79%） |
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泌尿系統異常 |
頻繁（30-79%） |
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青春期延遲 |
頻繁（30-79%） |
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疲勞 |
頻繁（30-79%） |
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巨紅細胞性貧血 |
頻繁（30-79%） |
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偏頭痛 |
頻繁（30-79%） |
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急性白血病 |
偶爾（5-29%） |
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凹陷的鼻脊 |
偶爾（5-29%） |
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智力殘疾 |
偶爾（5-29%） |
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短鼻 |
偶爾（5-29%） |
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下唇厚 |
偶爾（5-29%） |
三．佳學基因布-戴二氏貧血綜合征基因檢測大數據分析
由于DBA頗為少見，其確切的發(fā)病率難以確定。歐洲回顧性研究表明DBA在≤15歲兒童中年發(fā)病率約為1.5/1000000～5/1000000。此病發(fā)生于嬰幼兒，多數患兒出生后2周～2年后發(fā)病，絕大多數（超過90%）患兒在1歲內確診，本病男女患者之比約為1.1∶1。
四．布-戴二氏貧血綜合征基因檢測基因解碼為基因檢測的供依據
布-戴二氏貧血綜合征基因解碼明確了該病的致病基因，其中經過臨床驗證的遺傳基因位點至少有3個，其中2個位點已確定，分別為19q13.2和8p23.3-p22，已在19q13.2區(qū)克隆出相關的致病基因，為核糖體蛋白S19（ribosomal protein S19，RPS19）基因，序列分析發(fā)現約25%患者具有RPS19突變。
五．布-戴二氏貧血綜合征基因檢測如何指導生育？
本病偶見于同胞兄妹中，提示此病為遺傳性疾病，僅不足10%患者有家族史，其余多數患者呈散發(fā)性，1/3患者為常染色體顯性遺傳，其余為隱性遺傳。先天性純紅血球再生障礙性貧血與核糖體蛋白質突變有關，大約于55%先天性純紅血球再生障礙性貧血患者中，發(fā)現與下表一所列的12個基因突變有關。目前發(fā)現先天性純紅血球再生障礙性貧血主要是跟RPS19基因有關(約佔25%)。
40-45% 先天性純紅血球再生障礙性貧血患者為以體細胞顯性方式遺傳自父母親，55-60%先天性純紅血球再生障礙性貧血的患者有發(fā)現新生突變 (de novo mutation)，而GATA1基因則屬于一種X染色體的性聯遺傳。
六．布-戴二氏貧血綜合征基因檢測的臨床診斷
診斷標準
綜合文獻報道，有學者提出如下診斷標準：
- 出生1歲內即出現大細胞性（或正細胞性）正色素性貧血；
- 網織紅細胞先進數減少；
- 骨髓增生活躍，伴選擇性紅系前體細胞明顯減少；
- 白細胞數正?；蛏越档?；
- 血小板數正?；蛏栽龈?，典型病例不難診斷。
鑒別診斷
應注意與Fanconi貧血，兒童一過性原始紅細胞缺乏癥(TEC)，慢性溶血性貧血并發(fā)B19微小病毒感染，Pearson綜合征及軟骨毛發(fā)發(fā)育不良綜合征相鑒別，其中先天性純紅細胞再生障礙性貧血與FA鑒別診斷尤為重要。
七．布-戴二氏貧血綜合征基因檢測確診后的治療及預后
輸紅細胞和腎上腺皮質激素是賊有效的治療方法，可使患兒維持正常生活。但由于病程較長，長期輸紅細胞可繼發(fā)血色病，需要特別注意。腎上腺皮質激素類藥物主要的合并癥為發(fā)育障礙及繼發(fā)感染。不同遺傳方式、多變的臨床表現以及各異的體外生物學反應等提示本病可能為不同病因所致的一組異質性疾患。患者存活期及存活質量取決于其臨床療效反應，為尋求療效更為確切的治療手段(如基因治療等)，應進一步深入研究本病的分子生物學病理機制。如表4所示。
表4 治療手段
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治療方法 |
治療標準 |
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腎上腺皮質激素類藥物 |
約75%患者對腎上腺皮質激素治療有反應，但僅少數患者可獲持續(xù)性緩解，超過80%有效患者成為腎上腺皮質激素依賴者。臨床上潑尼松治療先天性純紅細胞再生障礙性貧血的推薦劑量為2mg/(kg·d)，連續(xù)1個月以上，此后根據療效反應來調整潑尼松劑量與療程，無效者可試驗性應用大劑量甲潑尼龍(HDMP)，100mg/(kg·d)，靜脈輸注，連續(xù)3天，以后逐漸減量。有報道先天性純紅細胞再生障礙性貧血患者17例中9例經甲潑尼龍(HDMP)治療后，無需維持劑量潑尼松而獲持久療效。但鑒于甲潑尼龍(HDMP)毒副作用明顯，臨床上對本療法應持慎重態(tài)度。有學者報道改用口服甲潑尼龍(HDMP)可減輕其毒副作用。 |
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HGFs |
已有紅細胞生成素 (rhEPO)，rhIL-3及rh莫拉司亭(GM-CSF)單用，聯合或序貫治療先天性純紅細胞再生障礙性貧血，僅rhIL-3對部分患者有效。Bastion等應用rhIL-3治療先天性純紅細胞再生障礙性貧血患者25例，劑量由2.5μg /(kg· d)逐漸遞增至10μg/(kg·d)，連續(xù)8～12周，其中13例患者獲得持久性療效。 |
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異基因骨髓移植(allo-BMT) |
近年來allo-BMT已成功用于難治性先天性純紅細胞再生障礙性貧血患者治療。Greinix等對依賴輸血先天性純紅細胞再生障礙性貧血患者4例實施HLA匹配同胞供體的allo-BMT，除1例早期死于肺臟合并癥外，其余3例于allo-BMT后分別存活3.0，7.4及10.6年，Kamofsky行為評分顯示此3例患者生存質量良好。國際骨髓移植登記處(IBMTR)報道先天性純紅細胞再生障礙性貧血患者10例allo-BMT療效，8例接受HIL匹配同胞供體allo-BMT，其中6例已存活5～87個月，2年存活率高達72.0%;而另2例接受非HLA匹配供體者于allo-BMT后2周內死亡。賊近有報道臍血造血干細胞移植治療輸血依賴先天性純紅細胞再生障礙性貧血患者獲成功。 |
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其他 |
1．有人曾試用雄激素，但更須注意對患兒發(fā)育的影響。有人試用環(huán)孢素(環(huán)孢素A)，使血細胞比容增加，但不能持久。
2．新近有報告對1例因長期輸血導致血色病的先天性純紅細胞再生障礙性貧血患者應用重組人生長激素(rhGH)治療后，其生長速度明顯加快。 |
八、布-戴二氏貧血綜合征基因檢測的科學依據
[1]Diamond Blackfan Anemia. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 2015; http://www.cdc.gov/ncbddd/dba/facts.html. Accessed 12/4/2015.
[2]Diamond-Blackfan anemia. Genetics Home Reference. November 2015; http://ghr.nlm.nih.gov/condition/diamond-blackfan-anemia. Accessed 12/3/2015.
[3]Clinton, C & Gazda, HT. Diamond Blackfan Anemia. GeneReviews. 2014; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK7047/.
[4]Diamond-Blackfan Anemia. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). December 5, 2006; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=105650. Accessed 10/15/2008.
(責任編輯：佳學基因)
