AL型淀粉樣變性基因檢測(cè)是對(duì)英文疾病名稱(chēng)為AL amyloidoisis的疾病進(jìn)行的各類(lèi)位點(diǎn)數(shù)量及技術(shù)平臺(tái)各不相同的基因檢測(cè)的總稱(chēng)。AL型淀粉樣變性又叫做原發(fā)性輕鏈型(AL)淀粉樣變性，也叫免疫球蛋白輕鏈淀粉樣型變。在《人的基因序列變化與人體疾病表征》及其他國(guó)際數(shù)據(jù)庫(kù)中，該病的ICD編碼是E85.9。佳學(xué)基因通過(guò)基因解碼揭示該病是一種由免疫球蛋白輕鏈沉積于組織或器官,并造成器官損害的克隆性漿細(xì)胞病。激光顯微切割聯(lián)合質(zhì)譜分析技術(shù)可以有效區(qū)分輕鏈型和非輕鏈型淀粉樣變性[1]。這些輕鏈片段有自聚現(xiàn)象，極易形成廣泛的β-褶片和不可溶性纖維，對(duì)剛果紅染料呈高親和性。AL型淀粉樣變發(fā)病率較低，其預(yù)后與器官受累的種類(lèi)、數(shù)量及程度密切相關(guān)，尤其是心臟的受累程度。
該病是基因病，已經(jīng)通過(guò)基因解碼找到發(fā)病原因，可以進(jìn)行基因檢測(cè)。
 

臨床表現(xiàn)取決于受累器官,可包括限制性心肌病、腎病綜合征、肝功能衰竭和自主神經(jīng)病變等。

（1）腎臟：

主要表現(xiàn)為肢體水腫和尿中泡沫增多。實(shí)驗(yàn)室檢查可以發(fā)現(xiàn)單純的中量蛋白尿或腎病綜合征（非選擇性蛋白尿，無(wú)血尿），晚期可出現(xiàn)腎功能不全。采用24 h尿蛋白定量和腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）評(píng)價(jià)器官受累嚴(yán)重度。

（2）心臟：

主要表現(xiàn)為活動(dòng)后氣短、肢體水腫、腹水、暈厥等限制性心功能不全表現(xiàn)。心電圖多表現(xiàn)為肢導(dǎo)低電壓和胸前導(dǎo)聯(lián)的R波遞增不良，可以伴有多種心律失常。超聲心動(dòng)圖可見(jiàn)全心增厚，心肌內(nèi)回聲不均勻（"雪花狀"回聲），左室射血分?jǐn)?shù)多數(shù)正?；蜉p度下降。心臟磁共振延遲顯像可見(jiàn)心內(nèi)膜下環(huán)形強(qiáng)化。血清肌鈣蛋白T/I （cTnT/I ）和N末端前體腦鈉肽（NT-proBNP ）升高是較為敏感的心臟受累的血清標(biāo)志。

（3）肝臟：

可以有輕微肝區(qū)不適或疼痛，但多數(shù)患者可無(wú)癥狀，往往是體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)異常。影像學(xué)可以發(fā)現(xiàn)肝大；血清膽管酶（例如堿性磷酸酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶）升高。疾病晚期可以出現(xiàn)膽紅素增高和肝功能衰竭。

（4）周?chē)窠?jīng)和自主神經(jīng)：

對(duì)稱(chēng)性的四肢感覺(jué)和（或）運(yùn)動(dòng)性周?chē)窠?jīng)病，肌電圖和神經(jīng)傳導(dǎo)速度往往提示波幅下降和神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。自主神經(jīng)異常多表現(xiàn)為體位性低血壓、胃輕癱、假性腸梗阻和陽(yáng)痿等。

（5）胃腸道：

可以出現(xiàn)全胃腸道受累，以胃部和小腸受累多見(jiàn)?？梢员憩F(xiàn)為上腹不適、消化不良、腹瀉、便秘、吸收不良綜合征和消化道出血等。內(nèi)鏡下組織活檢可以確診。

（6）軟組織：

舌體受累可以出現(xiàn)巨舌、舌體活動(dòng)障礙和構(gòu)音異常等。皮膚黏膜可以出現(xiàn)皮膚紫癜和瘀斑，以眼眶周?chē)皖i部皮膚松弛部位較為常見(jiàn)。也可以出現(xiàn)指甲萎縮脫落和毛發(fā)脫落等。

（7）凝血功能異常：

pAL患者常常會(huì)伴發(fā)凝血因子Ⅹ缺乏，造成相應(yīng)的出血表現(xiàn)。
 

是一種發(fā)病率較低的罕見(jiàn)病。
 

高頻突變基因中存在4個(gè)與NF-κB信號(hào)通路相關(guān)基因(DUSP2、NFKBIA、KRAS、和BIRC3),提示NF-κB信號(hào)通路的激活可能與pAL的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)了4個(gè)重復(fù)突變基因:ASB15、ASCC3、HIST1H1E、KRAS,其中存在ASB15、HIST1H1E突變患者預(yù)后不佳。IGLL5是賊常見(jiàn)的突變基因(17%),其次是ASCC3(15%),還有29.2%存在NF-κB信號(hào)通路相關(guān)基因的突變[2]。
 

目前已知pAL主要是亞單位蛋白質(zhì)發(fā)生了構(gòu)象改變所致,但發(fā)生構(gòu)象改變的機(jī)制可以通過(guò)佳學(xué)基因解碼技術(shù)不斷闡明。
 

當(dāng)患者出現(xiàn)以下情況時(shí)，需懷疑 AL 型淀粉樣變的可能：①非糖尿病患者出現(xiàn)腎病綜合征；②非缺血性心肌病，心超提示心臟肥大；③肝臟腫大或者形態(tài)正常但堿性磷酸酶升高；④原因不明的慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病；⑤不明原因的舌體腫大和皮下出血等。當(dāng)臨床懷疑淀粉樣變時(shí)，應(yīng)盡早行相關(guān)組織活檢，并行剛果紅染色。如果組織中存在偏振顯微鏡下呈特異蘋(píng)果綠色熒光雙折射的無(wú)定型物質(zhì)時(shí)即可確診為淀粉樣變。
 

馬法蘭為基礎(chǔ)的化療方案

馬法蘭聯(lián)合潑尼松(MP)與秋水仙堿相比具備優(yōu)越性。而口服馬法蘭聯(lián)合地塞米松(MDex)方案顯示出比MP更好的療效。另外，該方案只在 10%-15%的患者中產(chǎn)生較嚴(yán)重的副作用，耐受性令人滿意，目前MDex是治療不適合移植的AL型淀粉樣變的一線方案。同時(shí)，MDex 起效較慢，在短期內(nèi)不能逆轉(zhuǎn)臟器功能，可能不適于晚期患者。

自體外周血造血干細(xì)胞移植(auto-ASCT)

大劑量馬法蘭(HDM)聯(lián)合auto-ASCT的治療方案的血液學(xué)緩解率波動(dòng)在30%-85%之間[3]，而中位生存期均得到了顯著的延長(zhǎng)，達(dá)到4-5年甚至更長(zhǎng)[3-4]，而影響總體生存期的賊關(guān)鍵因素就是移植后的緩解情況[5]。

硼替佐米

2010年，Kastritis等[6]人的研究顯示，94名以復(fù)治為主的患者接受了硼替佐米和地塞米松的治療后，達(dá)到了71%的血液學(xué)緩解率(中位時(shí)間 52 天)，25%為有效緩解。年輕患者及每周兩次使用硼替佐米的患者緩解效果更佳。73%的患者有心臟受累，其中29%的患者獲得了器官功能緩解，室壁厚度降低，NT-ProBNP顯著下降且與預(yù)后緊密相關(guān)，1年生存率達(dá)到76%。神經(jīng)毒性、勞累、水腫等副作用都在可控范圍內(nèi)。

新型免疫調(diào)節(jié)藥物

在無(wú)法移植的患者中聯(lián)合應(yīng)用沙利度胺、環(huán)磷酰胺及地塞米松，可以實(shí)現(xiàn)74%的血液學(xué)緩 解，有效緩解的患者中3年總體生存率達(dá)到100%，而TＲM僅為4%，低于auto-ASCT。因而，如果能較好的控制沙利度胺帶來(lái)的副反應(yīng)，在那些無(wú)法耐受移植或移植失敗的患者中，這個(gè)藥物可能能發(fā)揮積極的作用。

目前關(guān)于泊米度胺療效的研究?jī)H有一項(xiàng)[7]，在先前接受過(guò)治療的患者中，泊米度胺的血液學(xué)緩解率為48%，治療至緩解的中位時(shí)間僅為1.9個(gè)月，中位生存期為28個(gè)月，一年總體生存率為76%。主要的副作用為骨髓抑制，實(shí)驗(yàn)對(duì)象中多有心臟受累，但總體耐受良好。泊米度胺能否成為硼替佐米、來(lái)那度胺無(wú)效后的藥物選擇有待進(jìn)一步研究。
 

預(yù)后與器官受累的種類(lèi)、數(shù)量及程度密切相關(guān)，尤其是心臟的受累程度。
 

[1]沈愷妮, 李劍. 原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變的治療進(jìn)展[J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志, 2015, 23(3):910-914.

[2]黃栩芾. 原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變的基因譜及其與臨床相關(guān)性的研究[D]. 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院, 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院, 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院, 清華大學(xué)醫(yī)學(xué)部, 2017.

[3] Goodman H J, Gillmore J D, Lachmann H J, et al. Outcome of autologous stem cell transplantation for AL amyloidosis in the UK[J]. British Journal of Haematology, 2010, 134(4):417-425.

[4] Cibeira M T, Sanchorawala V, Seldin D C, et al. Outcome of AL amyloidosis after high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation: long-term results in a series of 421 patients[J]. Blood, 2011, 118(16):4346.

[5] Merlini G, Wechalekar A D, Palladini G. Systemic light chain amyloidosis: an update for treating physicians.[J]. Blood, 2013, 121(26):5124-5130.

[6] Kastritis E，Ｒoussou M，Migkou M，et al．Long Term Follow up of the Combination of Bortezomib with Dexamethasone as Initial Treatment for AL Amyloidosis．Blood，2010; 116( 21) : 1256-1257．

[7] Dispenzieri A, Buadi F, Laumann K, et al. Activity of pomalidomide in patients with immunoglobulin light-chain amyloidosis.[J]. Blood, 2012, 119(23):5397-404.