肌酸缺乏綜合征基因檢測是對英文疾病名稱為creatine deficiency syn-dromes，簡稱為CDS的疾病進行的標準不一的基因檢測的總稱。該病是一組影響肌酸合成及轉(zhuǎn)移的先天性遺傳代謝性疾病，其生化特點為腦肌酸缺乏。臨床表現(xiàn)為智力缺損、語言發(fā)育遲緩、孤獨癥、癲癇發(fā)作、肌張力減退、以錐體外系損害為主的運動障礙和行為問題。CDS可能是眾多原因不明精神發(fā)育遲滯兒童的致病原因，早期診斷并給予肌酸治療，可改善預(yù)后。
 

肌酸除了具有能量儲存和傳輸功能外，還可能是一種神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)，3種影響肌酸合成、轉(zhuǎn)運的基因缺陷均可導(dǎo)致腦肌酸缺乏，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。雖然肌酸在肌肉組織代謝中具有重要作用，但CDS患者骨骼肌中肌酸僅輕度減少。心肌中肌酸雖無檢測結(jié)果報道，但至今尚無CDS患者出現(xiàn)出現(xiàn)心肌病的報道。營養(yǎng)狀況顯著影響血漿肌酸水平，因此，肌酸正常并不能排除CDS。肌酸合成缺陷患者尿肌酸排泄降低，肌酐合成減少。在影響肌酸轉(zhuǎn)運的SLC6A8基因缺陷（編碼CRTR）患者，由于腎小管細胞功能障礙和腎小管重吸收肌酸減少，尿肌酸可正?；蛏?，而細胞內(nèi)肌酸和磷酸肌酸含量減少，導(dǎo)致肌酐合成減少，尿肌酸/肌酐比值升高。因此，在肌酸缺乏癥患者中，血漿肌酐和尿肌酐均降低。

胍基乙酸在肌酸合成反應(yīng)中具有重要作用。GAMT缺陷不能催化胍基乙酸生成肌酸，導(dǎo)致患者組織和體液中胍基乙酸異常堆積，其腦脊液中含量可升至正常值的100倍以上。而在AGAT缺陷患者中，由于AGAT缺陷，不能催化精氨酸和甘氨酸生成胍基乙酸，使胍基乙酸濃度降低。因此，測定胍基乙酸濃度，可區(qū)分這兩種肌酸合成反應(yīng)中的基因缺陷。
 

CDS臨床表現(xiàn)為精神發(fā)育遲滯、語言發(fā)育遲緩和癲癇。患者發(fā)育遲滯程度輕重不等，以合并多動和孤獨癥為特征，運動障礙主要累及錐體外系。根據(jù)基因缺陷分為以下3種類型。

1.GAMT缺陷  1994年國外報道了首例GAMT缺陷：患者為男嬰，正常出生，4個月后發(fā)育遲滯、肌張力減退，伴運動過多的錐體外系異常和點頭發(fā)作；腦電圖顯示慢波背景活動和多灶性棘慢波陣發(fā)；頭顱磁共振（MRI）顯示雙側(cè)蒼白球呈T1相低信號和T2相高信號改變。

迄今為止，國外已報道超過50例，其個體差異顯著，表現(xiàn)為輕至重度的精神發(fā)育遲滯、藥物難治性癲癇，大部分重癥患者伴錐體外系運動障礙和基底節(jié)異常信號。也有臨床表現(xiàn)類似Leigh樣綜合征和線粒體病的報道，以及遲發(fā)型折刀樣肌強直和肌張力異常運動障礙的報道。

2.AGAT缺陷  2001年國外新穎報道了3個兄弟姐妹的家系，臨床表現(xiàn)發(fā)育遲緩和（或）智力障礙、語言發(fā)育延遲、孤獨癥行為，偶發(fā)癲癇和腦肌酸缺乏，在補充肌酸治療后病情恢復(fù)。該家系中1例出生時即被確診，在生后幾周內(nèi)開始服用肌酸治療，隨訪至18個月時，仍未出現(xiàn)臨床癥狀。另有一項報道為14個月具有中國血統(tǒng)的美國女孩，臨床表現(xiàn)為精神運動發(fā)育遲緩、重度語言障礙、生長發(fā)育遲滯和孤獨癥行為。2010年有報道21歲和14歲的也門猶太家族成員患AGAT缺陷，兩例均表現(xiàn)為發(fā)育遲緩，易疲勞和體重增加緩慢。分別有重度和輕度智力障礙（智商47和60）、近端肌肉無力、CK中度升高（500-600U/L）和肌電圖肌病樣改變，肌肉活檢可見管狀聚焦和線粒體編碼的呼吸鏈酶活性降低。

3.SLC6A8基因缺陷  為賊常見的CDS病因。2001年Salomons等首先報道了1例男性患兒，精神發(fā)育遲滯伴肌張力減低，腦磁共振波譜分析（MRI）顯示肌酸缺乏、血及尿液中肌酸增加及胍基乙酸正常，經(jīng)皮膚成纖維細胞基因分析發(fā)現(xiàn)SLC6A8基因突變。迄今，至少有797例患者（包括男性患者與女性雜合子）已被確診為該病（www.LOVD.nl/SLC6A8）。SLC6A8基因缺陷主要臨床表現(xiàn)為精神發(fā)育遲滯、語言發(fā)育遲緩、自閉行為和注意缺陷多動障礙；次要特征包括肌張力減退、關(guān)節(jié)過伸、運動障礙、身材矮小、腦萎縮、面部畸形和腸道癥狀。心律失常（包括多發(fā)性室性早搏）也可與SLC6A8缺陷合并出現(xiàn)。除此以外，本病常并發(fā)癲癇，包括從偶發(fā)、藥物敏感性癲癇到頻發(fā)更多強直陣攣性癲癇和難治性額葉癲癇。

SLC6A8基因缺陷家系中女性雜合子可出現(xiàn)學(xué)習(xí)障礙、輕度精神發(fā)育遲滯，嚴重者出現(xiàn)智力缺陷、行為障礙和難治性癲癇。SLC6A8基因缺陷患病率相對較高，約占X連鎖精神發(fā)育遲滯男性患者的2%，男性散發(fā)智力障礙患者的1.4%。
 

1.腦氫質(zhì)子MRI（H-MRS）CDS腦H-MRS成像顯示肌酸信號明顯降低，仍需進行性代謝篩查和分子遺傳學(xué)分析。目前，雖然MRI手段已成為臨床精神發(fā)育遲滯和神經(jīng)系統(tǒng)疾病常用的檢查方法，但仍不提倡H-MRS作為CDS優(yōu)選篩查手段。

2.代謝篩查  尿液胍基乙酸和肌酸/肌酐比值測定可用于所有類型CDS篩查。穩(wěn)定同位素的氣相色譜-質(zhì)譜法具有高度靈敏性；液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS-MS）可快速、同時進行尿液中胍基乙酸、肌酸和肌酐多種化合物測定。

GAMT缺陷患者在尿、血漿、腦脊液、干血紙片樣本中出現(xiàn)胍基乙酸增高，肌酸和肌酐減低，肌酸/肌酐比值不變。應(yīng)用干血紙片測定胍基乙酸可進行GAMT缺陷的新生兒篩查工作。AGAT缺陷患者尿、血漿、腦脊液、干血紙片樣本中出現(xiàn)胍基乙酸降低，肌酸和肌酐減低，肌酸/肌酐比值不變。SLC6A8基因缺陷患者胍基乙酸正常，尿肌酸可正?；蛏撸◆档?，故肌酸/肌酐比值升高。這種標志性變化對男性SLC6A8基因缺陷患者有重要診斷價值。對SLC6A8基因缺陷女性雜合子，肌酸/肌酐值比值指標不夠靈敏，有癥狀患者該比值仍能處于正常參考值范圍內(nèi)，因此，尿肌酸/肌酐比值不能作為女性SLC6A8缺陷雜合子篩查依據(jù)。

尿液中上述化合物含量在一天內(nèi)無明顯變化，隨機尿樣本即可用于CDS篩查，但應(yīng)注意假陽性情況。富含蛋白質(zhì)的飲食或尿液被稀釋等可影響篩查試驗出現(xiàn)假陽性，生化結(jié)果應(yīng)重復(fù)進行之后再考慮基因測序。

3.DNA診斷  進行與CDS相關(guān)的GAMT、GATM及SLC6A8基因突變分析可用于本病的基因診斷。GAMT、GATM編碼基因分別定位于常染色體19p.13.3和15q15.3.兩種基因缺陷均屬常染色體隱性遺傳。SLC6A8基因定位于Xq28.屬X性連鎖遺傳，患者主要為男性，由于X染色體失活模式不同，女性雜合子可有多種臨床表現(xiàn)。需要注意的是，在新突變家系中，沒有X性連鎖遺傳的證據(jù)，因此，診斷散發(fā)型精神發(fā)育遲滯的男性患者和女性患者應(yīng)常規(guī)行SLC6A8基因缺陷篩查。已發(fā)現(xiàn)GAMT和SLC6A8基因有多種突變類型，包括：無義突變，錯義突變，拼接錯誤，插入、缺失和移碼突變，其基因型與表現(xiàn)型間無明顯關(guān)聯(lián)。已在3個不相關(guān)的家系中發(fā)現(xiàn)了GATM基因的3種突變：無義突變、拼接錯誤和單核苷酸插入，多數(shù)患者可通過基因直接測序進行診斷。高通量測序可作為一種篩查工具直接檢測基因，對于部分缺乏靈敏生化標志性指標的AGAT和SLC6A8基因缺陷，該項技術(shù)有助于診斷出更多的患者，尤其適用于SLC6A8基因缺陷的雜合子女性。

4.功能試驗和酶學(xué)診斷法  利用成纖維細胞和（或）淋巴母細胞或表達系統(tǒng)進行功能試驗和（或）酶學(xué)診斷法有助于在功能范疇內(nèi)確定診斷，特別是在檢測到新突變致病性未知的情況下，仍然是評估致病突變的一種有用工具。

5.產(chǎn)前診斷  高危產(chǎn)婦可通過產(chǎn)前診斷和胚胎植入前遺傳學(xué)診斷法測定基因致病突變。此外，在未檢測到潛在致病突變時，還可通過高危產(chǎn)婦羊水胍基乙酸測定進行GAMT缺陷產(chǎn)前診斷。
 

1.GAMT缺陷  口服肌酸替代治療可有效補充腦肌酸，約70%患者可恢復(fù)正常。常用肌酸為300-400mg/（kg·d），分3-6次服用。該方法單獨應(yīng)用可解除錐體外系癥狀，顯著改善癲癇發(fā)作。合并限制精氨酸飲食治療可幫助減少胍基乙酸的積累，減少高濃度胍基乙酸神經(jīng)毒性作用。一般精氨酸限制在15-25mg/（kg·d）攝入量，相當于蛋白質(zhì)0.4-0.7g/（kg·d）攝入量。另外，需補充無精氨酸的氨基酸混合劑以滿足機體營養(yǎng)和氨基酸需求。以往體外試驗顯示，補充大劑量鳥氨酸可競爭性抑制AGAT活性，有助于減少胍基乙酸合成，但臨床報道患者應(yīng)用時未見成效，提示可能在限制精氨酸和補充鳥氨酸聯(lián)合應(yīng)用才能有效。據(jù)報道，此方法可顯著改善成年重癥患者癲癇發(fā)作和智力水平，為防止必需氨基酸—精氨酸缺乏影響尿素循環(huán)，可給予苯甲酸鈉防止氨堆積。

早期聯(lián)合治療可顯著改善遠期預(yù)后，賊好從新生兒期開始。文獻報道1例先證者同胞GAMT基因突變測定陽性。自生后3周未出現(xiàn)臨床癥狀時即開始聯(lián)合治療。14個月隨訪神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育正常；而先證者此時已出現(xiàn)臨床癥狀。

2.AGAT缺陷  口服補充肌酸300-400mg/（kg·d）可有效恢復(fù)腦肌酸庫，提高異常的發(fā)育評分，早期診斷與治療可顯著改善預(yù)后。文獻報道1例16個月伴更多發(fā)育遲緩的AGAT缺陷患兒，在肌酸治療23個月后，患兒發(fā)育評分可達正常。然而，在另1個家庭中的2例患兒分別于7歲和5歲時開始治療，在13歲和11歲時仍遺留中度智力缺陷；該家庭另1名兒童產(chǎn)前明確診斷，于生后4個月開始肌酸補充治療，18個月時隨訪發(fā)育正常，而其2例年長同胞在該年齡時均已出現(xiàn)精神發(fā)育遲滯。

3.SLC6A8基因缺陷 口服補充肌酸治療不適用于SLC6A8基因缺陷，男性患者及女性雜合子應(yīng)用肌酸治療均無效。