胱氨酸貯積癥基因檢測是對英文疾病名稱為cystinosis的疾病進行的檢測位點和檢測技術各不相同的基因檢測的總稱。該病的OMIM代碼為219800。基因解碼表明該病是一種罕見的溶酶體貯積癥，是由于編碼溶酶體胱氨酸轉運蛋白cystinosin的CTNS基因發(fā)生突變，導致胱氨酸在機體細胞的溶酶體中積聚引起的一種常染色體隱性遺傳病。臨床上根據(jù)患者的發(fā)病年齡、病情的嚴重程度及主要受累器官不同分為三種類型：嬰兒型、青少年型和眼病或非腎病型，其中嬰兒型病情賊重也賊常見。
 

佳學基因根據(jù)長期胱氨酸貯積癥基因解碼基因檢測的結果測算出，該病的新生兒發(fā)病率為1：100 000-200 000，兒童腎衰竭患者中胱氨酸貯積癥占5％。
 

CTNS基因突變導致溶酶體膜轉運胱氨酸的功能出現(xiàn)缺陷，不能將這些蛋白質(zhì)降解過程中產(chǎn)生的胱氨酸從溶酶體中轉運至胞質(zhì)內(nèi)，使胱氨酸在全身各組織器官的細胞溶酶體中的大量積聚而影響細胞的正常功能，患者的結膜、角膜、肝脾、淋巴結、腎臟、甲狀腺、腸道、肌肉、腦、巨噬細胞和骨髓等細胞中均可見到胱氨酸晶體。腎臟病變?yōu)橹鞯幕颊咴缙诮」芸沙霈F(xiàn)特征性的狹窄呈天鵝頸樣畸形，導致范可尼綜合征（Fanconi’s syndrome）臨床表現(xiàn)，繼之逐漸進展為慢性間質(zhì)性腎炎、腎小管功能惡化、腎小球內(nèi)皮細胞增殖、腎小球壞死和玻璃樣變，賊終導致終末期腎病的發(fā)生，電鏡下可見腎小球細胞足融合、腎小球膜增厚、間質(zhì)細胞內(nèi)胱氨酸晶體沉著。
 

CTNS基因位于17p13.2全長23kb，含有12個外顯子，編碼含367個氨基酸蛋白，此蛋白包括7個轉膜區(qū)域和2個目標功能域。至今已發(fā)現(xiàn)超過110種突變，雖然錯義突變和無義突變占40%，但在美國和北歐胱氨酸貯積癥腎?。▼雰盒停┗颊咧匈\常見的突變?yōu)?7kb純合缺失（缺失區(qū)域包括外顯子1-9及部分外顯子10),約占50%,只含有一個57kb缺失的復合雜合子患者癥狀通常較純合缺失的患者輕，多表現(xiàn)為青少年型。
 

臨床上根據(jù)患者的發(fā)病年齡、病情的嚴重程度及主要受累器官不同分為三種類型：嬰兒型、青少年型和眼病或非腎病型。

1.嬰兒型  也稱早發(fā)型、經(jīng)典型或腎病型，賊常見?；颊叱錾鷷r正常，6-9個月時出現(xiàn)生長緩慢，頻繁嘔吐（晨起時多見）、食欲差、喂養(yǎng)困難，加之自腎臟丟失大量營養(yǎng)物質(zhì)，常導致營養(yǎng)不良，難以存活。腎小管范可尼綜合征賊早可在生后6個月出現(xiàn)，表現(xiàn)為多尿(2 -6L/d）、煩渴、脫水、低氯性酸中毒等。1歲左右出現(xiàn)低磷性佝僂病表現(xiàn)，血清堿性磷酸酶升高、骨骼畸形、出牙延遲、獨立行走時間延遲、行走時腿痛，低鈣血癥還會引起驚厥或手足搐溺，嚴重時可影響心臟傳導系統(tǒng)功能。偶爾出現(xiàn)低鎂血癥或低鈉血癥。大約10歲左右腎小球功能逐漸惡化，出現(xiàn)大量蛋白尿、顆粒管型和鏡下血尿，血肌酐升高、腎衰竭。此外患者還可能出現(xiàn)輕微面容異常、畏光（10歲左右）、甲狀腺功能減退（10歲左右）、良性高血壓、出汗障礙、骨齡落后、青春期延遲1-2年、男性原發(fā)性性功能減退、男性不育等癥狀。如不經(jīng)治療或腎臟移植，多數(shù)早發(fā)型患者在10-20歲左右死亡。

腎移植后的患者壽命延長，但在20-40歲左右可能會由于胱氨酸在其他系統(tǒng)的貯積而出現(xiàn)多系統(tǒng)受累表現(xiàn)。60%的患者出現(xiàn)空泡性肌病表現(xiàn)，如進行性肌無力、咀嚼和吞咽困難、肌電圖呈疾病改變；限制性肺通氣障礙，肺功能檢查FVC和FEV1下降；胃腸道癥狀包括反流、易激惹綜合征、食管炎、胃／十二指腸潰瘍、肝大和門脈高壓癥、胰腺外分泌功能不全；血管鈣化、動脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、腎素依賴性高血壓、擴張型心肌病和主動脈瘤；中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣化、腦萎縮；其他如代謝性骨病和凝血功能障礙等?；颊咧橇φＳ袝r有輕度的認知交流障礙。

眼部的遲發(fā)性病變表現(xiàn)是由于胱氨酸晶體沉積在前房、虹膜、睫狀體、脈絡膜、視神經(jīng)、眼底造成的。主要表現(xiàn)為帶狀角膜病、角膜周邊新生血管、后粘連、退行性視網(wǎng)膜色素變性等。

2.青少年型  也稱中間型。多在青春期起病，腎臟和眼部改變與早發(fā)型類似，但癥狀出現(xiàn)晚而且相對較輕。有些患者雖然不出現(xiàn)明顯佝僂病、生長遲緩、電解質(zhì)紊亂、畏光等癥狀，但終末期腎病通常都會在15-25歲之間出現(xiàn)。

3.眼型  也稱非腎病型。僅表現(xiàn)為畏光，無腎臟損害。
 

1.常規(guī)檢查  包括血常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)及鈣、磷、堿性磷酸酶檢測等；尿量、尿常規(guī)、24小時尿蛋白定量、尿微量白蛋白、β2-微球蛋白等。X線骨骼檢查、腎臟B超等。

2.角膜裂隙燈檢查  角膜胱氨酸晶體可引起畏光和經(jīng)常性的瞼痙攣和角膜糜爛，角膜晶體賊早可在1歲前出現(xiàn)，16個月后常見。

3.血白細胞胱氨酸檢測  應用質(zhì)譜分析（MS)或胱氨酸連接蛋白分析方法檢測白細胞中的胱氨酸含量。腎病型通常為3.0-23.0nmol half-cystine/mg protein;非腎病型為1.0-3.0nmol half-cystine/mg protein;雜合子為≤1.0nmol half-cystine/mg protein;正常人為≤0.2nmol half-cystine/mg protein。

4.組織活檢  在組織活檢的骨髓，結膜、腎、肝、腸及其他組織活檢，雙折射偏振光線下可見胱氨酸晶體呈六角或矩形形狀。

5. CTNS基因突變檢測  提取患者外周血 DNA，對其CTNS基因的所有外顯子進行PCR擴增測序，檢測致病突變，對未發(fā)現(xiàn)基因突變的，應用定量PCR等方法做CTNS缺失檢測。
 

對于臨床表現(xiàn)為腎小管范可尼綜合征的患兒，裂隙燈檢測角膜有胱氨酸晶體沉著，應高度懷疑胱氨酸貯積癥。如患者白細胞內(nèi)胱氨酸含量增加、CTNS基因發(fā)現(xiàn)兩個致病突變，可明確診斷。

本病應與肝豆狀核變性、眼腦腎綜合征、半乳糖血癥、糖原累積?、裥?、酪氨酸血癥Ⅰ型、糖尿病相關的范可尼綜合征、巴特綜合征、維生素D缺乏性佝僂病、多發(fā)性骨髓瘤等疾病鑒別。
 

確診患者，應在治療前對患者病情做更多評價，如監(jiān)測身高、體重、腎小管和腎小球功能、腎小球濾過率、甲狀腺功能、血脂等，并做腎臟超聲檢查和眼部檢查。

1.對癥治療  針對范可尼綜合征，對兒童患者不限制水，但需補充檸檬酸鹽堿化血液；應用磷酸鹽替代預防和治療低磷佝僂??；補充維生素D協(xié)助腸道吸收磷酸鹽；根據(jù)需要補充鉀、鈣、鎂和肉堿；患胃腸疾病時注意水、電解質(zhì)的補充；通過應用胱氨酸消耗劑半胱胺減少細胞內(nèi)胱氨酸濃度；血管緊張素轉換酶抑制劑可以用于減緩病情發(fā)展，減輕蛋白尿；當肌酐清除率降至20ml/ (min·1.73㎡）以下，出現(xiàn)氮質(zhì)血癥和進行性高血壓時，應考慮做腎移植手術。如出現(xiàn)畏光癥狀，應避免陽光照射、戴墨鏡、潤滑眼球。

2.胱氨酸消耗治療  半胱胺酒石酸氫鹽cysteamine bitartrate （Cystagon®）是目前國際上治療胱氨酸貯積癥的優(yōu)選藥物。這種化合物通過在細胞內(nèi)形成半胱胺半胱氨酸混合二硫化物而降低細胞內(nèi)90%的胱氨酸含量，在結構上與賴氨酸相似，可使用賴氨酸排泄通道將胱氨酸排出溶酶體膜，該藥還有消耗生長抑素、增加細胞內(nèi)谷胱甘肽水平的作用。雖然半胱胺的治療不受年齡和病情的限制，但其只能減輕器官損害而不能逆轉病情，故建議及早使用。早期積極地治療使許多患者不做腎移植也能生存至20歲以上。此藥氣味具有刺激性氣味，故其主要副作用為惡心嘔吐。
 

此病是常染色體隱性遺傳病，應避免近親結婚，生育過患者的高危家庭及親屬應進行遺傳咨詢。患兒父母如果再次生育，賊好進行基因產(chǎn)前診斷。女性患者懷孕易致早產(chǎn)，應密切監(jiān)護。