酪氨酸血癥基因檢測是對英文疾病名稱為tyrosinemia的疾病進行的質量不一的基因檢測的總稱?；蚪獯a表明：該病是由于酪氨酸分解代謝途徑中酶的缺陷，所導致的血漿酪氨酸明顯增高。根據酶缺陷的種類不同，分為三型：酪氨酸血癥Ⅰ型(tyrosinemia type 1, HT-Ⅰ, 0MIM 276700)又稱為肝-腎型酪氨酸血癥，是由于延胡索酰乙酰乙酸水解酶（fumarylacetoacetate hydrolase,FAH）缺陷，導致延胡索酰乙酰乙酸不能分解為延胡索酸和乙酰乙酸，從而引起以肝、腎和周圍神經病變?yōu)樘卣鞯拇x性疾?。焕野彼嵫YⅡ型，又稱眼-皮膚型酪氨酸血癥，是由于酪氨酸氨基轉移酶(tyrosine aminotransferase,TAT）缺陷，所導致的以角膜增厚、掌跖角化、發(fā)育落后為特征的代謝性疾病；酪氨酸血癥Ⅲ型是由于4-羥基苯丙酮酸雙加氧酶(4-Hydroxyphenylpyruvate dioxygenase，4-HPPD )缺陷所導致的一類以神經精神癥狀為主要表現的臨床綜合征，輕者可無臨床癥狀，重者可表現為嚴重的精神發(fā)育遲緩等神經系統(tǒng)異常。此外，餐后采血、各種原因引起的肝功能衰竭也可以出現血漿酪氨酸水平增高；在牛奶喂養(yǎng)的未成熟新生兒中也可出現一過性的酪氨酸血癥，是由于4-HPPD暫時性的功能不成熟所致，一般不會出現臨床癥狀，通常無需處理即可自行緩解，緩解后也不遺留任何功能損害。

在酪氨酸血癥中，HT-Ⅰ由于其臨床和病理表現多樣，病例報道數量眾多，而受到廣泛關注。本章將重點介紹HT-Ⅰ的病因、發(fā)病機制、臨床表現及診斷和治療。1956年，英國學者BaberMD報道了一例9個月大的男性患兒，表現為肝脾大、肝硬化和范可尼綜合征，被認為是對HT-Ⅰ的新穎描述，但作者并未推測該患兒病因與酪氨酸代謝異常有關。1957年日本學者描述了一例2歲大患兒，臨床及生化特征為高酪氨酸血癥、酪氨酸尿癥、肝硬化和腎性佝僂病，新穎提出病因是先天性酪氨酸分解代謝通路中酶的障礙，并推測缺陷可能來自4-HPPD。1977年瑞典學者Lindblad B等發(fā)現患者肝臟和紅細胞中的δ-氨基酮戊酸（δ-Amino levulinic acid）脫水酶被異常增高的琥珀酰丙酮（succinylacetone）和琥珀酰乙酰乙酸(succinylacetoacetate）所抑制，從而推斷FAH缺陷是HT- Ⅰ的病因。這一推斷在1979年和1981年分別被瑞典和荷蘭學者以酶活性測定法證實。20世紀90年代初，科學家們成功克隆人類FAH基因，定位于染色體15q25.1。

根據佳學基因所進行的酪氨酸血癥的大數據分析，該病的發(fā)生率為1/100 000-1/120 000。

酪氨酸是體內的半必需氨基酸，來源為必需氨基酸苯丙氨酸羥化或組織蛋白分解是合成兒茶酚胺、甲狀腺素和黑色素的起始物質，也可在TAT、4-HPPD、FAH等酶的催化下賊終生成延胡索酸和乙酰乙酸，參與糖和脂肪酸代謝。HT-Ⅰ是一種常染色體隱性遺傳病，先天性FAH缺陷是HT-Ⅰ的病因，FAH基因的純合突變或復合雜合突變均可致病。FAH是含有419個氨基酸殘基的二聚體，主要在肝臟和腎臟表達。

由于先天性FAH缺陷，延胡索酰乙酰乙酸（fumarylacetoacetate, FAA)不能分解為延胡索酸和乙酰乙酸，FAA及其上游產物馬來酰乙酰乙酸（maleylacetoacetate, NIAA）堆積，FAA和MAA及其衍生物琥珀酰丙酮和琥珀酰丙酮A構成了主要的毒性中間代謝產物。主要表現為：①抑制△-氨基酮戊酸脫水酶活性，使膽色素合成受阻，△-氨基酮戊酸堆積，引起類似卟啉癥樣改變，可導致神經軸突變性，甚至脫髓鞘改變；②琥珀酰丙酮A可能通過其不穩(wěn)定的羰基對DNA的烷化作用，及其對DNA連接酶的抑制作用，誘發(fā)細胞癌變；③琥珀酰丙酮和琥珀酰丙酮A與蛋白的巰基結合，導致細胞損傷。

HT-Ⅰ一般依發(fā)病年齡可分為急性型、慢性型和亞急性型。不同類型的臨床表現差異較大。急性型賊常見，約占全部HT-Ⅰ病例的80%，多在生后幾天至幾周內起病，以急性肝功能衰竭為主要表現，臨床上可見肝大、黃疽、貧血、出血傾向、厭食、嘔吐及生長遲緩。如不經治療常在生后1歲以內死亡。亞急性和慢性型在6個月-2歲起病，除肝功能損害表現外，還表現為腎小管功能損害及神經系統(tǒng)功能損害。臨床上可見肝硬化、腎性糖尿、氨基酸尿、低磷血癥性佝僂病、易激惹或嗜睡、角弓反張伴劇烈疼痛等。部分患者可出現以嚴重出血傾向為主要表現的“肝病危象”，以痛性伸肌張力增高、嘔吐和腸梗阻、肌無力和自殘為表現的“神經危象”。肝病危象和神經危象常間歇發(fā)作，嚴重時可危及生命。神經危象可繼發(fā)呼吸道感染，常需要借助機械輔助通氣治療。神經危象緩解期一般不遺留功能損害。慢性型患者尚可在肝硬化基礎上，逐漸進展為肝細胞癌。在已知的遺傳代謝病中，HT-Ⅰ是肝癌風險賊高的疾病，40%的患者可在2歲前發(fā)現肝細胞癌變。其他如心肌病、特殊氣味也有報道。

1.常規(guī)實驗室檢查血漿谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶常輕度或中度增高，部分患者可無改變，而凝血功能障礙表現突出；轉氨酶明顯增高常提示急性肝損害。AFP增高極為常見，慢性患者AFP明顯增高，常提示肝細胞癌可能。貧血、血小板減少、堿性磷酸酶增高、低磷血癥也較常見。尿液常規(guī)檢查可見糖尿、蛋白尿。24小時尿磷測定可見尿磷排出增加。大部分患者腎小球濾過率降低。

2．血漿氨基酸分析可見酪氨酸、琥珀酰丙酮濃度明顯增高。新生兒早期可無酪氨酸增高，部分患者可表現為高蛋氨酸血癥。

3.尿有機酸分析可見琥珀酰丙酮排出明顯增多。此外，4-羥基苯復合物，如4-羥基苯丙酮酸、4-羥基苯乳酸、4-羥基苯乙酸也常檢出。尿素酶前處理法可見以酪氨酸為主的多種氨基酸排泄。

4.酶學及基因突變分析淋巴細胞、紅細胞、皮膚成纖維細胞、肝、腎組織均可檢測FAH活性，但是由于肝臟“鑲嵌現象”的存在，僅檢測肝組織FAH酶活性可能導致漏診。對患者血樣進行基因突變分析可獲得確診。

5.影像學檢查B超可見肝大、肝內密度不均或局灶樣損害，脾大、腎臟增大或回聲增強也很常見。對于亞急性或慢性型HT-Ⅰ患者，腹部CT或MRI有助于發(fā)現早期肝細胞癌病變。頭顱CT或MRI有助于發(fā)現神經脫髓鞘病變。長骨X線攝片可見典型佝僂病樣改變。

6.其他急性神經危象發(fā)作時，可見尿卟啉、△-氨基酮戊酸明顯增高。

診斷HT-Ⅰ有賴于臨床表現和實驗室檢查。HT-Ⅰ以肝大及肝功能損害、腎性佝僂病和多神經病變?yōu)榕R床特征。急性型HT-Ⅰ以生后早期出現急性肝損害甚至肝功能衰竭為主要表現，可表現為出血傾向、黃疸及喂養(yǎng)困難。生化檢查常見與輕度至中度增高的轉氨酶和膽紅素不一致的顯著的凝血功能異常，伴AFP明顯增高。尿液分析可見糖尿、蛋白尿等小管損害表現，由于起病時間早，佝僂病體征和多神經病變可不明顯。亞急性型HT-Ⅰ患兒肝大及腎小管損害顯著，多神經病變常反反復作。慢性型以肝硬化、生長遲緩、顯著的佝僂病體征、早期出現肝細胞癌為臨床特征。血、尿琥珀酰丙酮檢測，特別是血漿氨基酸分析檢測琥珀酰丙酮是目前實驗室診斷HT-Ⅰ的“金標準”，有條件的實驗室還可以開展酶學及基因分析以明確診斷。特別對于急性型HT-Ⅰ，如果發(fā)現臨床難以解釋的肝大、出血傾向，又合并腎小管功能異常的患兒，應盡快行血漿氨基酸分析和尿有機酸分析，以免誤診。

急性型HT-Ⅰ要注意與其他可能導致早期急性肝損害的疾病鑒別，如先天或后天獲得性感染性肝病、其他以肝損害為主要表現的代謝性疾病，如citrin缺陷所致新生兒肝內膽汁淤積癥(NICCD),遺傳性果糖不耐受、半乳糖血癥、線粒體疾病、脂肪酸氧化缺陷等。亞急性和慢性型HT-Ⅰ的佝僂病體征及腎小管功能不全表現突出，應注意與原發(fā)性范可尼綜合征、腎小管性酸中毒、抗維生素D性佝僂病、胱氨酸尿癥、眼-腦-腎綜合征、肝豆狀核變性等鑒別。

治療的原則是減少酪氨酸的攝入和有毒代謝產物的堆積，治療并發(fā)癥，恢復和維持機體正常功能。

1.飲食治療低苯丙氨酸和低酪氨酸飲食可以降低血漿酪氨酸的水平，從而減少異常的中間代謝產物。但是單純飲食治療僅能改善患者的腎小管功能，而對肝臟病變和神經系統(tǒng)病變無益，也不能降低肝細胞癌的發(fā)生率。而過度嚴格的限制蛋白飲食不僅不利于兒童的正常生長發(fā)育，而且由于組織蛋白分解增加，同樣也會使血漿酪氨酸水平增高。目前推薦對于嬰兒患者，每天天然蛋白攝入量約2g/kg；而對于1歲以上的兒童，每天天然蛋白攝人量約1g/kg。不含苯丙氨酸和酪氨酸的營養(yǎng)添加劑也推薦使用，使患兒蛋白攝入量能夠滿足生長發(fā)育需要，即2歲以下兒童，每天蛋白總量能達到3g/kg;3-5歲兒童，每天蛋白總量能達到2.5g/kg; 10歲以上兒童，每天蛋白總量能達到2g/kg。此外，由于飲食限制，患兒常缺乏多種維生素和礦物質，也應補充。同時還應定期復查血漿酪氨酸水平，隨時調整飲食結構。

 2. 4-HPPD抑制劑的使用  尼替西農(NTBC)是一種4-HPPD抑制劑，通過阻止4-羥基苯丙酮酸向尿黑酸轉化，減少異常中間代謝產物如琥珀酰丙酮A,琥珀酰丙酮的產生，而發(fā)揮治療作用。自1991年應用以來，極大地改善了HT-Ⅰ患者的預后。HT-Ⅰ診斷一旦成立，應立即給予NTBC治療。對急性型患兒，其肝、腎及神經系統(tǒng)癥狀常在數天內即可明顯改善，尿琥珀酰丙酮消失，凝血功能常在1周內恢復正常；對已經并發(fā)肝硬化的饅性或亞急性患兒，肝功亦可趨于穩(wěn)定。臨床報道NTBC患兒耐受性好，副作用較少，較常見的不良反應有皮疹及一過性的粒細胞及血小板減少等。目前推薦的初始劑量為每天1mg/kg，分2-3次服用。目標血藥濃度是使NTBC能維持在40-60μmol/L，能使99%的4-HPPD被有效抑制。但是也有少數患者在這一血藥濃度下仍可在尿中檢查到琥珀酰丙酮，提示可能需要更高的血藥濃度以抑制毒性中間代謝產物的生成。由于4-HPPD被抑制，使酪氨酸水平增高，長期隨訪顯示可能導致神經心理受損如學習困難等，還可能導致眼科并發(fā)癥如角膜混濁。因此，在使用NTBC期間應定期檢測血漿酪氨酸水平，使其穩(wěn)定在400-500μmol/L為宜。

3.肝移植  盡管NTBC為HT-Ⅰ的治療帶來了革命性的成果，使絕大多數患者不必進行肝移植也能長期存活，但是也有一部分患兒療效不佳特別是治療大于2歲時。一般出現以下情況時需考慮肝移植：①已經確診患有肝細胞癌的患者；②暴發(fā)性肝功能衰竭患者；③飲食控制及NTBC治療失敗時，表現為：凝血功能異常無法糾正、腎小管功能不能改善、AFP持續(xù)增高、血或尿液檢測有毒代謝產物持續(xù)存在等。低白蛋白血癥、年幼、男性患兒是肝移植失敗的危險因素。

1.避免近親結婚。

2.新生兒篩查新生兒期的HT- Ⅰ患兒血、尿酪氨酸水平可不增高，但臍血中顯著增高的AFP，提示肝損害在出生前就已經發(fā)生。目前賊高效的新生兒篩查方法是用琥珀酰丙酮法測定FAH活性或用干血濾紙片法測定血漿琥珀酰丙酮濃度。如果上述方法能作為新生兒篩查項目的一部分，早期使用尼替西農治療將極大改善HT-Ⅰ患者的預后。

3.產前診斷  目前有三種方法用于產前診斷。首先開展的是檢測羊水中的琥珀酰丙酮，直到現在仍奮使用；隨后采用酶學法，有在孕齡10-12周取絨毛膜細胞進行FAH活性測定的直接法，也有通過檢測經培養(yǎng)的羊水細胞或絨毛膜細胞中δ-氨基酮戊酸脫水酶活性以反映有無受到琥珀酰丙酮抑制的間接法；對羊水脫落細胞或絨毛膜絨毛樣本進行基因突變分析賊正確的產前診斷方法，但首先要獲得先證者及其父母的基因突變類型。