【佳學(xué)基因檢測】AL型淀粉樣變性基因解碼、基因檢測

 

一、AL型淀粉樣變性基因檢測總述

AL型淀粉樣變性基因檢測是對英文疾病名稱為AL amyloidoisis的疾病進行的各類位點數(shù)量及技術(shù)平臺各不相同的基因檢測的總稱。AL型淀粉樣變性又叫做原發(fā)性輕鏈型(AL)淀粉樣變性，也叫免疫球蛋白輕鏈淀粉樣型變。在《人的基因序列變化與人體疾病表征》及其他國際數(shù)據(jù)庫中，該病的ICD編碼是E85.9。佳學(xué)基因通過基因解碼揭示該病是一種由免疫球蛋白輕鏈沉積于組織或器官,并造成器官損害的克隆性漿細胞病。激光顯微切割聯(lián)合質(zhì)譜分析技術(shù)可以有效區(qū)分輕鏈型和非輕鏈型淀粉樣變性[1]。這些輕鏈片段有自聚現(xiàn)象，極易形成廣泛的β-褶片和不可溶性纖維，對剛果紅染料呈高親和性。AL型淀粉樣變發(fā)病率較低，其預(yù)后與器官受累的種類、數(shù)量及程度密切相關(guān)，尤其是心臟的受累程度。
該病是基因病，已經(jīng)通過基因解碼找到發(fā)病原因，可以進行基因檢測。
 

二、什么樣的人應(yīng)當(dāng)做AL型淀粉樣變性基因檢測？

臨床表現(xiàn)取決于受累器官,可包括限制性心肌病、腎病綜合征、肝功能衰竭和自主神經(jīng)病變等。

（1）腎臟：

主要表現(xiàn)為肢體水腫和尿中泡沫增多。實驗室檢查可以發(fā)現(xiàn)單純的中量蛋白尿或腎病綜合征（非選擇性蛋白尿，無血尿），晚期可出現(xiàn)腎功能不全。采用24 h尿蛋白定量和腎小球濾過率（eGFR）評價器官受累嚴重度。

（2）心臟：

主要表現(xiàn)為活動后氣短、肢體水腫、腹水、暈厥等限制性心功能不全表現(xiàn)。心電圖多表現(xiàn)為肢導(dǎo)低電壓和胸前導(dǎo)聯(lián)的R波遞增不良，可以伴有多種心律失常。超聲心動圖可見全心增厚，心肌內(nèi)回聲不均勻（"雪花狀"回聲），左室射血分數(shù)多數(shù)正常或輕度下降。心臟磁共振延遲顯像可見心內(nèi)膜下環(huán)形強化。血清肌鈣蛋白T/I （cTnT/I ）和N末端前體腦鈉肽（NT-proBNP ）升高是較為敏感的心臟受累的血清標志。

（3）肝臟：

可以有輕微肝區(qū)不適或疼痛，但多數(shù)患者可無癥狀，往往是體檢時發(fā)現(xiàn)異常。影像學(xué)可以發(fā)現(xiàn)肝大；血清膽管酶（例如堿性磷酸酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶）升高。疾病晚期可以出現(xiàn)膽紅素增高和肝功能衰竭。

（4）周圍神經(jīng)和自主神經(jīng)：

對稱性的四肢感覺和（或）運動性周圍神經(jīng)病，肌電圖和神經(jīng)傳導(dǎo)速度往往提示波幅下降和神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。自主神經(jīng)異常多表現(xiàn)為體位性低血壓、胃輕癱、假性腸梗阻和陽痿等。

（5）胃腸道：

可以出現(xiàn)全胃腸道受累，以胃部和小腸受累多見。可以表現(xiàn)為上腹不適、消化不良、腹瀉、便秘、吸收不良綜合征和消化道出血等。內(nèi)鏡下組織活檢可以確診。

（6）軟組織：

舌體受累可以出現(xiàn)巨舌、舌體活動障礙和構(gòu)音異常等。皮膚黏膜可以出現(xiàn)皮膚紫癜和瘀斑，以眼眶周圍和頸部皮膚松弛部位較為常見。也可以出現(xiàn)指甲萎縮脫落和毛發(fā)脫落等。

（7）凝血功能異常：

pAL患者常常會伴發(fā)凝血因子Ⅹ缺乏，造成相應(yīng)的出血表現(xiàn)。
 

三、佳學(xué)基因AL型淀粉樣變性基因檢測大數(shù)據(jù)分析

是一種發(fā)病率較低的罕見病。
 

四、AL型淀粉樣變性基因解碼如何指導(dǎo)檢測？

高頻突變基因中存在4個與NF-κB信號通路相關(guān)基因(DUSP2、NFKBIA、KRAS、和BIRC3),提示NF-κB信號通路的激活可能與pAL的發(fā)病機制相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)了4個重復(fù)突變基因:ASB15、ASCC3、HIST1H1E、KRAS,其中存在ASB15、HIST1H1E突變患者預(yù)后不佳。IGLL5是最常見的突變基因(17%),其次是ASCC3(15%),還有29.2%存在NF-κB信號通路相關(guān)基因的突變[2]。
 

五、AL型淀粉樣變性基因檢測病因

目前已知pAL主要是亞單位蛋白質(zhì)發(fā)生了構(gòu)象改變所致,但發(fā)生構(gòu)象改變的機制可以通過佳學(xué)基因解碼技術(shù)不斷闡明。
 

六、AL型淀粉樣變性基因檢測前的臨床診斷

當(dāng)患者出現(xiàn)以下情況時，需懷疑 AL 型淀粉樣變的可能：①非糖尿病患者出現(xiàn)腎病綜合征；②非缺血性心肌病，心超提示心臟肥大；③肝臟腫大或者形態(tài)正常但堿性磷酸酶升高；④原因不明的慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。虎莶幻髟虻纳囿w腫大和皮下出血等。當(dāng)臨床懷疑淀粉樣變時，應(yīng)盡早行相關(guān)組織活檢，并行剛果紅染色。如果組織中存在偏振顯微鏡下呈特異蘋果綠色熒光雙折射的無定型物質(zhì)時即可確診為淀粉樣變。
 

七、AL型淀粉樣變性基因檢測確診后的治療

馬法蘭為基礎(chǔ)的化療方案

馬法蘭聯(lián)合潑尼松(MP)與秋水仙堿相比具備優(yōu)越性。而口服馬法蘭聯(lián)合地塞米松(MDex)方案顯示出比MP更好的療效。另外，該方案只在 10%-15%的患者中產(chǎn)生較嚴重的副作用，耐受性令人滿意，目前MDex是治療不適合移植的AL型淀粉樣變的一線方案。同時，MDex 起效較慢，在短期內(nèi)不能逆轉(zhuǎn)臟器功能，可能不適于晚期患者。

自體外周血造血干細胞移植(auto-ASCT)

大劑量馬法蘭(HDM)聯(lián)合auto-ASCT的治療方案的血液學(xué)緩解率波動在30%-85%之間[3]，而中位生存期均得到了顯著的延長，達到4-5年甚至更長[3-4]，而影響總體生存期的最關(guān)鍵因素就是移植后的緩解情況[5]。

硼替佐米

2010年，Kastritis等[6]人的研究顯示，94名以復(fù)治為主的患者接受了硼替佐米和地塞米松的治療后，達到了71%的血液學(xué)緩解率(中位時間 52 天)，25%為有效緩解。年輕患者及每周兩次使用硼替佐米的患者緩解效果更佳。73%的患者有心臟受累，其中29%的患者獲得了器官功能緩解，室壁厚度降低，NT-ProBNP顯著下降且與預(yù)后緊密相關(guān)，1年生存率達到76%。神經(jīng)毒性、勞累、水腫等副作用都在可控范圍內(nèi)。

新型免疫調(diào)節(jié)藥物

在無法移植的患者中聯(lián)合應(yīng)用沙利度胺、環(huán)磷酰胺及地塞米松，可以實現(xiàn)74%的血液學(xué)緩 解，有效緩解的患者中3年總體生存率達到100%，而TＲM僅為4%，低于auto-ASCT。因而，如果能較好的控制沙利度胺帶來的副反應(yīng)，在那些無法耐受移植或移植失敗的患者中，這個藥物可能能發(fā)揮積極的作用。

目前關(guān)于泊米度胺療效的研究僅有一項[7]，在先前接受過治療的患者中，泊米度胺的血液學(xué)緩解率為48%，治療至緩解的中位時間僅為1.9個月，中位生存期為28個月，一年總體生存率為76%。主要的副作用為骨髓抑制，實驗對象中多有心臟受累，但總體耐受良好。泊米度胺能否成為硼替佐米、來那度胺無效后的藥物選擇有待進一步研究。
 

八、AL型淀粉樣變性基因檢測確診后的預(yù)后

預(yù)后與器官受累的種類、數(shù)量及程度密切相關(guān)，尤其是心臟的受累程度。
 

AL型淀粉樣變性基因檢測的科學(xué)依據(jù)

[1]沈愷妮, 李劍. 原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變的治療進展[J]. 中國實驗血液學(xué)雜志, 2015, 23(3):910-914.

[2]黃栩芾. 原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變的基因譜及其與臨床相關(guān)性的研究[D]. 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院, 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院, 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院, 清華大學(xué)醫(yī)學(xué)部, 2017.

[3] Goodman H J, Gillmore J D, Lachmann H J, et al. Outcome of autologous stem cell transplantation for AL amyloidosis in the UK[J]. British Journal of Haematology, 2010, 134(4):417-425.

[4] Cibeira M T, Sanchorawala V, Seldin D C, et al. Outcome of AL amyloidosis after high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation: long-term results in a series of 421 patients[J]. Blood, 2011, 118(16):4346.

[5] Merlini G, Wechalekar A D, Palladini G. Systemic light chain amyloidosis: an update for treating physicians.[J]. Blood, 2013, 121(26):5124-5130.

[6] Kastritis E，Ｒoussou M，Migkou M，et al．Long Term Follow up of the Combination of Bortezomib with Dexamethasone as Initial Treatment for AL Amyloidosis．Blood，2010; 116( 21) : 1256-1257．

[7] Dispenzieri A, Buadi F, Laumann K, et al. Activity of pomalidomide in patients with immunoglobulin light-chain amyloidosis.[J]. Blood, 2012, 119(23):5397-404.

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