自身免疫性胰島素受體病基因檢測是對英文疾病名稱為autoimmune insulin receptopathy的疾病進(jìn)行的各類基因檢測的總稱。該病簡寫為AIR，又稱B型胰島素抵抗（type B insulin resistance,TBIR）?；蚪獯a表明，該病是由于胰島素受體自身抗體（insulin receptor auto-antibodies,IRAs）導(dǎo)致的一種罕見病。主要臨床表現(xiàn)為高血糖、黑棘皮征、自身免疫性疾病等，少數(shù)患者病程中會(huì)出現(xiàn)低血糖。

由于AIR非常罕見，目前確切的患病率不詳。對該病的描述大多數(shù)來自個(gè)案報(bào)道或病例系列報(bào)道，最大的縱向隊(duì)列來自美國國立衛(wèi)生研究所（National Institutes of Health,NIH），該縱向隊(duì)列對24名患者進(jìn)行了為期28年的跟蹤研究。在該隊(duì)列中，83％的患者為女性，88％的患者為非洲裔美國人。發(fā)病年齡12～78歲，但多在30～50歲發(fā)病，平均發(fā)病年齡為40歲。

AIR病因目前尚不明確。多數(shù)人認(rèn)為是由于自身免疫紊亂導(dǎo)致了IRAs的產(chǎn)生而致病。IRAs能與受體復(fù)合物的多個(gè)抗原位點(diǎn)結(jié)合，當(dāng)其呈單價(jià)與受體結(jié)合時(shí)，表現(xiàn)為競爭性抑制胰島素與受體的結(jié)合，從而導(dǎo)致嚴(yán)重胰島素抵抗；當(dāng)其呈二價(jià)與受體結(jié)合時(shí)，可發(fā)揮激活受體的作用，從而導(dǎo)致低血糖。IRAs與受體進(jìn)行何種形式的結(jié)合與IRAs的濃度有關(guān)。AIR造成胰島素抵抗的機(jī)制可能為：IRAs競爭性抑制胰島素與受體結(jié)合，降低胰島素與受體的結(jié)合速率；改變受體構(gòu)象影響受體活性；使受體降解加速，受體數(shù)量下調(diào)；引起胰島素錯(cuò)誤地結(jié)合胰島素受體等。AIR導(dǎo)致低血糖的發(fā)生機(jī)制可能為：IRAs與胰島素受體結(jié)合，發(fā)揮類似于胰島素的作用，激活酪氨酸激酶；伴隨的其他自身免疫性疾病導(dǎo)致胰島素受體數(shù)量增加；胰島素受體出現(xiàn)適應(yīng)性增殖等。

高血糖是AIR最常見的臨床表現(xiàn)。但在沒有干預(yù)的情況下患者可以自發(fā)緩解而維持血糖水平正常。AIR是自身免疫性低血糖的主要原因之一，約25％的患者在病程中會(huì)出現(xiàn)自發(fā)性低血糖。約50％的患者存在黑棘皮征。此外，多囊卵巢、高雄激素血癥表現(xiàn)在該類患者中也不少見。AIR患者常伴發(fā)其他的自身免疫性疾病，其中以系統(tǒng)性紅斑狼瘡最為常見，約占50％。此外，還有原發(fā)性膽汁性肝硬化、皮肌炎、硬皮病等。AIR還可以表現(xiàn)為霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等的副腫瘤綜合征表現(xiàn)。

1.胰島素水平：對于糖耐量正常的非肥胖個(gè)體，空腹胰島素水平超過150pmol/L或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中峰值胰島素水平超過1500pmol/L提示該病。

2.甘油三酯：AIR患者甘油三酯水平正?；蚱?。

3.脂聯(lián)素： AIR患者脂聯(lián)素水平升高。

4.IRAs：IRAs對診斷具有重要價(jià)值。如IRAs陽性可確診AIR，但臨床上尚無法進(jìn)行IRA檢測，僅可在某些特定的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測。

5.抗核抗體譜：如懷疑合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎等，完善抗核抗體譜查有助于診斷其他自身免疫性疾病。

目前尚無特異性臨床特征可用于診斷該病?；加泻诩げ『涂梢勺陨砻庖咝约膊〉幕颊?，空腹胰島素濃度顯著升高，需考慮AIR。每日外源性胰島素用量＞3U/kg的非肥胖患者也需懷疑AIR。如檢測到IRAs可確診。確診為AIR的患者需評估是否存在其他自身免疫性疾病。反過來，如發(fā)現(xiàn)其他自身免疫性疾病也有助于確認(rèn)AIR診斷。

AIR需與一系列可致嚴(yán)重胰島素抵抗的疾病進(jìn)行鑒別，包括A型胰島素抵抗、矮妖精貌綜合征、Rabson-Mendenhall綜合征、脂肪萎縮性糖尿病等。對于臨床表現(xiàn)為低血糖癥的患者，尚需與胰島素瘤進(jìn)行鑒別。

A型胰島素抵抗： A型胰島素抵抗的臨床定義為嚴(yán)重的遺傳性胰島素抵抗，但無生長缺陷或脂肪營養(yǎng)不良。其最常見的特點(diǎn)為：青春期前起病的胰島素抵抗和黑棘皮征，女性中還存在卵巢分泌雄激素過多的表現(xiàn)。A型胰島素抵抗是由于胰島素受體基因出現(xiàn)雜合突變或純合突變，呈常染色體顯性遺傳或隱性遺傳模式，導(dǎo)致胰島素與受體結(jié)合障礙。但尚有臨床上考慮A型胰島素抵抗綜合征而未發(fā)現(xiàn)胰島素受體基因突變的患者，這些患者可能存在尚未明確的下游細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路分子的突變。

2.矮妖精貌綜合征：這是一種以宮內(nèi)生長受限、空腹低血糖和餐后高血糖為特征的綜合征。該綜合征與嚴(yán)重胰島素抵抗相關(guān)，患兒在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中可出現(xiàn)明顯的高胰島素血癥，與匹配的正常嬰兒相比高出100倍。大多數(shù)患者在1歲內(nèi)死亡。

Rabson-Mendenhall綜合征：這是一種包括嚴(yán)重的胰島素抵抗和黑棘皮征的臨床綜合征。胰島素抵抗的程度介于矮妖精貌綜合征和A型胰島素抵抗之間。此外，患者還可能存在身材矮小、腹部隆起、牙列和指甲異常以及松果體增生的表現(xiàn)。該綜合征可能與胰島素受體合成減少導(dǎo)致胰島素與受體結(jié)合減少有關(guān)。蛋白水解酶切割相關(guān)位點(diǎn)突變導(dǎo)致胰島素受體前體水解切割異常，可能是胰島素受體合成減少的原因。

4.脂肪萎縮性糖尿?。憾喾N形式的脂肪營養(yǎng)不良與胰島素抵抗和糖尿病有關(guān)。其中家族性部分脂肪萎縮與LMNA基因突變相關(guān)，嚴(yán)重的全身性脂肪萎縮與Seipin和AGPAT2基因突變有關(guān)。但這些突變導(dǎo)致胰島素抵抗和糖尿病的機(jī)制尚不清楚。5.胰島素瘤：胰島素瘤是成人高胰島素性低血糖癥最常見的原因。典型患者表現(xiàn)為Whipple三聯(lián)征：低血糖的臨床表現(xiàn)，同步測定血糖水平低，攝入葡萄糖后癥狀緩解。影像學(xué)上發(fā)現(xiàn)胰腺占位可進(jìn)一步協(xié)助診斷， GLP-1受體顯像在診斷困難的患者中具有重要價(jià)值。

目前尚未建立B型胰島素抵抗綜合征的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。AIR的治療主要針對兩個(gè)方面：一是胰島素抵抗及糖代謝異常；二是嚴(yán)重低血糖。治療目標(biāo)包括改善糖代謝異常以及解除自身免疫反應(yīng)。

1.胰島素抵抗及糖代謝異常的治療：治療的目的是將血糖控制在接近正常水平。為將血糖控制在目標(biāo)范圍，通常需要使用大劑量胰島素治療，可高達(dá)5100U/d，甚至高達(dá)30 000U/d。此外，口服降糖藥也可以考慮在該類患者中使用。目前已有使用磺脲類、二甲雙胍、噻唑烷二酮類降糖藥物的報(bào)道，但結(jié)論不一致。

2.免疫調(diào)節(jié)治療：免疫調(diào)節(jié)治療主要針對AIR導(dǎo)致的自身免疫狀態(tài)。但因缺乏大型的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，免疫調(diào)節(jié)藥物的選擇依賴于其他自身免疫性疾病的經(jīng)驗(yàn)。血漿分離、血漿置換、輸注人免疫球蛋白在個(gè)案中均有報(bào)道，但結(jié)論不一致。嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和各種糖皮質(zhì)激素制劑作為單藥或聯(lián)合治療也并沒有得出一致有效的結(jié)論。糖皮質(zhì)激素具有抑制已經(jīng)產(chǎn)生的漿細(xì)胞的活性，從而減少自身抗體產(chǎn)生的作用。為了維持血糖正常，常需要使用大劑量的糖皮質(zhì)

激素（如潑尼松20～150mg/d），但最佳治療療程尚不明確?；颊叩牡脱浅Ｔ谑褂么髣┝刻瞧べ|(zhì)激素24小時(shí)內(nèi)緩解。環(huán)磷酰胺可以同時(shí)抑制B細(xì)胞和T細(xì)胞功能，從而減少自身抗體的產(chǎn)生。對于無法耐受環(huán)磷酰胺的患者，也可考慮選用環(huán)孢素。利妥昔單抗是一種單克隆抗體，專門針對B細(xì)胞表面表達(dá)的CD-20分子，可以阻止新的IRAs產(chǎn)生。目前已有數(shù)十篇個(gè)案報(bào)道提示利妥昔單抗治療AIR安全有效。美國NIH建議每個(gè)月一次的大劑量激素沖擊聯(lián)合環(huán)磷酰胺以及利妥昔單抗進(jìn)行治療。

一旦患者在無需外源性胰島素的情況下血糖仍能維持正常，并且血清胰島素水平正常，提示患者進(jìn)入緩解期。這一階段低血糖的風(fēng)險(xiǎn)很高，甚至致死。對于AIR導(dǎo)致的低血糖，首先要進(jìn)行生活方式的調(diào)整，包括規(guī)律進(jìn)餐，夜間加餐。此外，進(jìn)入緩解期后應(yīng)加用硫唑嘌呤作為免疫抑制維持治療。但目前尚不明確免疫抑制維持治療是否為預(yù)防反復(fù)的必要措施，對于應(yīng)該維持治療多久也尚無定論。

不給予任何干預(yù)的情況下，AIR患者可能出現(xiàn)自發(fā)緩解，包括血糖基本接近正常、空腹胰島素水平正常、IRAs消失。在美國NIH的隊(duì)列中，33％的患者出現(xiàn)了自發(fā)緩解。

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