短鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥基因檢測(cè)是對(duì)英文疾病名稱為short-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency的疾病進(jìn)行的各類基因檢測(cè)的總稱。該病簡(jiǎn)稱為SCADD；OMIM代碼是201470。基因解碼表明該病是由于短鏈?；o酶A脫氫酶(short-chain acyl-CoA dehydrogenase,SCAD,或ACADS)基因缺陷造成血丁酰肉堿和尿中乙基丙二酸蓄積的一種脂肪酸氧化代謝障礙疾病。
 

SCADD的發(fā)病率有種族和地區(qū)的差異，以丁酰肉堿(C4)作為SCADD篩查指標(biāo)的美國(guó)、德國(guó)、澳大利亞的串聯(lián)質(zhì)譜新生兒疾病篩查資料提示其發(fā)病率約為1/95000。在串聯(lián)質(zhì)譜進(jìn)行擴(kuò)大新生兒疾病篩查開(kāi)展之前，患者一般由于發(fā)育遲緩、低血糖、癲癇和行為異常等臨床表現(xiàn)進(jìn)行選擇性檢查而獲得診斷。根據(jù)佳學(xué)因?qū)Χ替湺替滜；o酶A脫氫酶缺乏癥的大量分析測(cè)算，中國(guó)SCADD發(fā)病率在十萬(wàn)分之一左右。

短鏈?；o酶A脫氫酶(SCAD)為線粒體β氧化代謝通路酰基輔酶A脫氫酶家族中一個(gè)重要酶，SCAD結(jié)構(gòu)上和中鏈脂酰輔酶A脫氫酶（MCAD)以及極長(zhǎng)鏈脂肪酸脫氫（VLCAD)的序列有高度同源性。在體內(nèi)主要可催化C4-C6的短鏈輔酶A脫氫，但其活性最強(qiáng)的底物為丁酰(C4)輔酶A,其輔酶為黃素腺嘌吟二核苷酸(FAD),由FAD將電子轉(zhuǎn)移至電子轉(zhuǎn)運(yùn)黃素蛋白(ETF)和電子轉(zhuǎn)運(yùn)黃素蛋白脫氫(ETFDH),進(jìn)入線粒體呼吸鏈進(jìn)行氧化磷酸化產(chǎn)生ATP供能。SCAD是一個(gè)同型四聚體的線粒體黃素酶蛋白，每個(gè)SCAD單體包含一個(gè)FAD輔基，F(xiàn)AD與SCAD的結(jié)合，對(duì)SCAD蛋白活性，折疊修飾及穩(wěn)定性具有重要作用。SCAD首先細(xì)胞質(zhì)中形成蛋白前體，轉(zhuǎn)運(yùn)入線粒體基質(zhì)中經(jīng)過(guò)修飾折疊形成活性蛋白。SCAD缺陷導(dǎo)致丁酰基輔酶A蓄積，丁酞輔酶A旁路代謝生成丁?；鈮A、丁酞基甘氨酸，丁酸鹽或通過(guò)丙酸輔酶A羧化酶作用生成乙基丙二酸(EMA),因此SCAD的生化學(xué)標(biāo)志性代謝物為血中丁酰肉堿和尿中的乙基丙二酸升高。但乙基丙二酸同時(shí)也可以在另外一個(gè)線粒體呼吸鏈缺陷疾病乙基丙二酸腦病和多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥中升高。目前認(rèn)為乙基丙二酸是SCAD酶缺陷非特異的生化指標(biāo)，與SCAD酶活性的缺乏程度不相關(guān)。
 

SCAD缺乏癥呈常染色體隱性遺傳，致病基因ACADS基因位于染色體12q24.31，長(zhǎng)約13k6，含10個(gè)外顯子，編碼412個(gè)氨基酸。1989年隨著ACADS的cDNA明確，基因診斷了先進(jìn)SCAD缺乏癥患者，迄今國(guó)際上已經(jīng)報(bào)道70余種ACADS基因突變類型，大部分為錯(cuò)義突變。

研究發(fā)現(xiàn)SCAD缺乏癥患者中常見(jiàn)的2個(gè)突變c.625G→A (G209S)及c.511C→T(R147W),這兩種突變的純合子或雜合子中69%伴有乙基丙二酸尿，14%為正常人。對(duì)694例美國(guó)新生兒的干血濾紙片分析這兩個(gè)常見(jiàn)突變顯示，c.625G→A突變占所有檢測(cè)的等位基因的22%，c.511C→T突變占3%。另一項(xiàng)對(duì)荷蘭1036例新生兒的研究提示5.5%為c.625G→A突變的純合子，31.3%為c.625G→A突變雜合子。多數(shù)SCAD缺乏癥患者是這兩個(gè)常見(jiàn)突變的純合子或復(fù)合雜合子（c.625G→A/c.625G→A，c.511C→T/c.511C→T, c.625G→A/c.511C→T)或兩者之一與其他致病突變的復(fù)合雜合子。Pedersen等報(bào)道了基于乙基丙二酸尿、丁酰肉堿升高和（或）肌肉或成纖維細(xì)胞的SCAD酶活性降低而診斷的114例SCAD缺乏癥患者，除了4例外其他均有臨床癥狀，c.625G →A和c.511C→T突變分別占所有檢查的等位基因的67%和8%，相比在對(duì)照100個(gè)丹麥等位基因分別占21%和8%。114例患者中11例的兩個(gè)等位基因攜帶罕見(jiàn)突變，39例為一個(gè)罕見(jiàn)突變和上述兩個(gè)常見(jiàn)突變之一的雜合子，64例為兩個(gè)常見(jiàn)突變的純合子或復(fù)合雜合子。SCAD缺乏癥亞洲人群的發(fā)病率明顯低于白種人，c.625G →A突變?cè)谖靼嘌酪嶂袛y帶率高達(dá)30%，明顯高于非洲-美國(guó)的9%和亞洲的13%。這些常見(jiàn)突變?cè)赟CAD缺乏癥發(fā)病中作用和機(jī)制尚不明確，但其在正常人群中也占有相當(dāng)比例，提示它們不足以單獨(dú)引起SCAD缺陷的發(fā)病，可能需要聯(lián)合其他遺傳和環(huán)境因素才能致病，例如在特殊的代謝壓力條件下（溫度升高）或與其他一個(gè)致病突變組合或有其他基因調(diào)控因素參與作用等方導(dǎo)致SCAD酶活性降低和發(fā)病。
 

SCADD患者發(fā)病年齡新生兒到成人不等，多數(shù)起病于5歲以內(nèi)，Pedersen等所報(bào)道114例SCADD患者中，25%患者生后領(lǐng)先天發(fā)病，61%患者生后1歲內(nèi)發(fā)病，4%患者10歲以后發(fā)病。起初報(bào)道的確診患者多為新生兒起病，隨著患者增多，臨床表現(xiàn)輕型者逐漸增多，臨床過(guò)程不可預(yù)測(cè)，有的患者臨床為暫時(shí)性表現(xiàn)，隨著時(shí)間延長(zhǎng)癥狀漸改善。臨床表現(xiàn)與基因型及SCAD酶活性缺乏程度均無(wú)明顯相關(guān)性，許多新生兒疾病篩查檢出患者可多年無(wú)癥狀。

SCADD患者的臨床表現(xiàn)不同于其他脂肪酸氧化代謝（低酮性低血糖、脂肪肝以及心肌病等），主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)方面，發(fā)育遲緩是最常見(jiàn)的表現(xiàn)。其他常見(jiàn)的癥狀有語(yǔ)言發(fā)育落后和肌張力低下、驚厥、肌病、生長(zhǎng)遲緩和喂養(yǎng)困難、昏睡和行為問(wèn)題。有時(shí)可見(jiàn)到患者有畸形、心肌病、宮內(nèi)發(fā)育遲緩和呼吸抑制，偶見(jiàn)急性酸中毒發(fā)作報(bào)道。曾有研究提示SCADD與孕母的急性脂肪肝和HELLP綜合征（以溶血、肝酶升高和血小板減少為特點(diǎn)的妊娠疾?。┫嚓P(guān)。2006年,Van Maldegenm等對(duì)31例荷蘭SCADD患者研究發(fā)現(xiàn)其臨床表現(xiàn)主要為發(fā)育落后、癲癇、行為異常和低血糖等，且大部分臨床表現(xiàn)較重患者均攜帶c.625G→A純合突變。來(lái)自三組較大例數(shù)的患者研究顯示，20%存在生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、喂養(yǎng)困難及肌張力減退，25%表現(xiàn)為發(fā)育落后和抽搐。

隨著美國(guó)和澳大利亞對(duì)SCADD進(jìn)行新生篩查，其新生兒臨床表現(xiàn)多變。2002年Rhead等對(duì)17例新生兒篩查診斷的SCADD患兒進(jìn)行了出生后2年臨床隨訪并未發(fā)現(xiàn)任何臨床癥狀。一項(xiàng)由16個(gè)代謝中心發(fā)布關(guān)于44例新生兒SCADD可表現(xiàn)為反反復(fù)作短暫性酮癥低血糖，隨著疾病進(jìn)展可發(fā)展為語(yǔ)言發(fā)育遲緩、智力低下等。大部分無(wú)臨床癥狀SCADD嬰幼兒通過(guò)新生兒篩查診斷。
 

1.血串聯(lián)質(zhì)譜?；鈮A譜分析  血丁?；鈮A（C4)升高是SCADD患者主要的生化指標(biāo)，有時(shí)也可有C5?；鈮A升高。

2.尿氣相質(zhì)譜有機(jī)酸分析  可發(fā)現(xiàn)尿中特異性的乙基丙二酸（EMA)升高，但EMA升高并非SCADD的特異性改變，EMA也可在戊二酸血癥Ⅱ型、線粒體病中出現(xiàn)。在有代謝壓力時(shí)，尿中同時(shí)可有甲基琥珀酸、丁酰甘氨酸、丁酰肉堿等升高。在不發(fā)病時(shí)，尿中可無(wú)相應(yīng)有機(jī)酸檢出。尿丁酰肉堿升高需與正常人中的異丁酰肉堿相鑒別，同時(shí)也尿丁酰肉堿可在異丁酰輔酶A脫氫酶缺乏癥、乙基丙二酸腦病和支鏈?；o酶A氧化障礙疾病中檢出。

3.SCAD酶活性測(cè)定 檢測(cè)SCAD酶活性的方法多樣，可對(duì)患者的皮膚成纖維細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞等組織進(jìn)行酶活性測(cè)定，其酶活性減低可明確診斷。

4.基因檢測(cè)  檢測(cè)ACADS基因突變情況是確診SCADD的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于新生兒篩查出C4升高和尿EMA異常升高者，可進(jìn)行基因診斷，可針對(duì)ACADS基因熱點(diǎn)突變c.625G→A、c.511C → T進(jìn)行基因篩查，若無(wú)熱點(diǎn)突變可通過(guò)對(duì)ACADS基因的10個(gè)外顯子設(shè)計(jì)引物進(jìn)行聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和DNA測(cè)序?qū)ふ彝蛔円悦鞔_診斷。
 

1.診斷  對(duì)臨床表現(xiàn)疑似脂肪酸氧化代謝障礙患者行血尿質(zhì)譜檢測(cè)發(fā)現(xiàn)尿EMA及丁?；拾彼嵘?，血C4升高者，并通過(guò)對(duì)患者成纖維細(xì)胞或者骨骼肌行SCAD酶學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)其酶活性降低。由于SCAD酶活性檢測(cè)復(fù)雜，可活檢患者皮膚組織培養(yǎng)后，進(jìn)行酰基肉酰譜分析，也可反映其SCAD酶活性高低。而臨床上對(duì)疑似SCADD患者常行基因檢測(cè)明確診斷。在基因診斷中可先對(duì)常見(jiàn)的熱點(diǎn)突變進(jìn)行分析，在排除熱點(diǎn)突變后對(duì)ACADS基因全外顯子進(jìn)行聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)及測(cè)序?qū)ふ一蛲蛔兠鞔_診斷。目前SCADD基因型及表型的相關(guān)性尚未明確，攜帶雙等位基因突變SCADD患者的生化指標(biāo)及SCAD酶活性較僅攜帶多態(tài)位點(diǎn)患者改變更顯著。

2.鑒別診斷  尿中的EMA升高不能診斷SCADD，與戊二酸血癥Ⅱ型、乙基丙二酸腦病相鑒別。尿丁酰肉堿升高需與正常人中的異丁酰肉堿相鑒別，同時(shí)也可在異丁酰輔酶A脫氫酶缺乏癥、乙基丙二酸腦病和支鏈?；o酶A氧化障礙疾病中檢出。
 

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