遺傳病、罕見病基因檢測導(dǎo)讀：結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis complex，TSC)又稱Bourneville病，是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)皮膚綜合征，可出現(xiàn)腦、皮膚、周圍神經(jīng)、腎等多器官受累，異常分化的非惡性瘤細(xì)胞組成的錯構(gòu)瘤為本病的主要病例特點。臨床特征是面部血管纖維瘤、癲癇發(fā)作和智能減退，腦部常見神經(jīng)元移行障礙，典型表現(xiàn)為多發(fā)性結(jié)節(jié)，可見于室管膜下和大腦皮層。該病的發(fā)病率約為1/6000活嬰，男女之比為2：1。由于本病為基因病，可遺傳，所以困擾結(jié)節(jié)硬化癥患者最大的難題就是能否生育健康后代？而解決該問題最好的方式就是進(jìn)行致病基因鑒定。
 

2016年5月，佳學(xué)基因解碼研究中心接收到來自廣西南寧的結(jié)節(jié)性硬化患者的血液樣本。

患者情況：患者張杰（化名），男，26歲，臨床診斷為結(jié)節(jié)性硬化癥患者。結(jié)婚一年，很擔(dān)心后代會遺傳這個疾病，故找到XX機構(gòu)進(jìn)行基因檢測，卻未發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)硬化癥相關(guān)基因突變。心存疑惑的他找到佳學(xué)基因進(jìn)行咨詢。基因解碼專家觀察到他的面部、頭部有多處結(jié)節(jié)硬化癥的表征——多發(fā)性血管纖維瘤（皮脂腺瘤）、皮膚表面也有3處以上鯊魚皮樣斑。查看臨床病例得知，他同時患有多發(fā)腎囊腫。這么明顯的結(jié)節(jié)硬化癥表征，醫(yī)生也確診為結(jié)節(jié)硬化癥患者，為什么基因檢測結(jié)果卻沒有發(fā)現(xiàn)基因突變呢？

詢問得知，患者是通過采取抗凝靜脈血送檢進(jìn)行基因檢測的?？紤]到結(jié)節(jié)硬化癥有可能為鑲嵌突變導(dǎo)致，基因解碼專家建議患者除了血液樣本之外，另取部分瘤體送檢。

基因解碼：通過對患者血液和瘤體樣本的檢測分析，佳學(xué)基因找到了患者的位于T***基因上致病性突變位點。找到了致病基因后，患者在生育后代時可以抽取羊水進(jìn)行正確的產(chǎn)前診斷，避免后代遺傳。 
 

結(jié)節(jié)硬化癥的主要臨床表現(xiàn)分為主要指標(biāo)(11項)和次要指標(biāo)(6項)。

主要指標(biāo)包括：面部血管纖維瘤或額部斑塊；非創(chuàng)傷性指趾甲或甲周纖維瘤；色素脫失斑（3塊或3塊以上）；鯊魚皮樣斑（結(jié)締組織痣）；多發(fā)性視網(wǎng)膜結(jié)節(jié)性錯構(gòu)瘤；皮質(zhì)結(jié)節(jié)；側(cè)腦室室管膜下結(jié)節(jié)；室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤；心臟橫紋肌瘤（單發(fā)或多發(fā)）；淋巴管肌瘤?。荒I淋巴血管肌脂瘤。

次要指標(biāo)包括：多發(fā)、隨機分布牙釉質(zhì)小凹；錯構(gòu)瘤性直腸息肉；骨囊腫；大腦白質(zhì)放射性移行線；牙齦纖維瘤；非腎性錯構(gòu)瘤；視網(wǎng)膜無色性斑塊；咖啡牛奶斑；多囊腎。

A. 肯定診斷（臨床確診）：2個主要特征或1個主要特征加上2個次要特征；

B. 很可能為結(jié)節(jié)硬化癥：1個主要特征加上1個次要特征；

C. 可能為結(jié)節(jié)硬化癥（懷疑）：一個主要特征或2個、2個以上次要特征。

注：如果大腦皮質(zhì)發(fā)育不良和腦白質(zhì)移行線同時存在，應(yīng)視為1個特征；如果淋巴管肌瘤病和腎淋巴血管肌脂瘤同時存在，應(yīng)有TS的其他特征存在才能肯定診斷。
 

基因解碼研究發(fā)現(xiàn)，T**1或T**2基因突變是引起結(jié)節(jié)性硬化征的兩個重要基因。T**1和T**2基因分別編碼錯構(gòu)瘤蛋白和結(jié)節(jié)蛋白。在細(xì)胞內(nèi)，這兩種蛋白質(zhì)協(xié)同工作，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長和大小。這兩種蛋白作為腫瘤抑制因子，防止細(xì)胞生長和分裂得太快或不受控制。

結(jié)節(jié)性硬化征的患者每個細(xì)胞中都有T**1或T**2基因的一個基因拷貝突變，基因突變導(dǎo)致細(xì)胞不能產(chǎn)生具有正常功能的錯構(gòu)瘤蛋白和結(jié)節(jié)蛋白。然而，另一個基因拷貝正常可以產(chǎn)生足夠的具有正常功能錯構(gòu)瘤蛋白和結(jié)節(jié)蛋白，以有效調(diào)節(jié)細(xì)胞生長。某些類型的腫瘤的產(chǎn)生，必須是細(xì)胞中T**1、T**2基因的兩個基因拷貝都有突變。
 

目前結(jié)節(jié)硬化癥臨床診斷尚不明確，比如只有一項主要診斷標(biāo)準(zhǔn)，或1項主要指標(biāo)加1項次要指標(biāo)或2項次要指標(biāo)，換句話說就是不能確診診斷的，需要進(jìn)行致病基因鑒定來明確。只要證實存在T**1或T**2等基因的致病性突變，即可明確診斷本病，致病基因鑒定基因解碼是確診結(jié)節(jié)硬化癥的金標(biāo)準(zhǔn)。

此外，很多人會問，臨床已經(jīng)確診，是否需要做致病基因鑒定？回答是需要的。進(jìn)行致病基因鑒定，我們可以：（1）明確基因類型，不同基因類型臨床轉(zhuǎn)歸不一樣，病情的輕重程度也會有區(qū)別。（2）明確基因突變類型，可用于分析家庭成員可能的患病風(fēng)險。如家里有多個孩子，患病的孩子明確了基因突變類型，可用于驗證其他無臨床癥狀或者臨床癥狀很輕的孩子的基因類型，是否患病；父母患病可以檢測孩子是否患病（孩子可能暫無癥狀或者癥狀很輕）；有些臨床無癥狀父母有生育二胎的意愿，可以待明確患病孩子的基因突變類型來指導(dǎo)產(chǎn)前診斷，將來出生一個健康的孩子；隨著患兒的長大，也存在將來結(jié)婚生育的問題，只有明確了患者的基因突變類型，將來才可能指導(dǎo)下一代的產(chǎn)前診斷，生一個健康的孩子。

“佳學(xué)基因結(jié)節(jié)性硬化癥致病基因鑒定”綜合分析患者或疑似患者的臨床情況，選取合適的樣本類型，采用高通量測序技術(shù)，正確分析導(dǎo)致結(jié)節(jié)性硬化癥的致病基因，為臨床診斷提供基因信息依據(jù)，為患者的治療及家庭優(yōu)生優(yōu)育提供基因信息支撐。
 

哪些人群需要進(jìn)行結(jié)節(jié)性硬化癥致病基因鑒定？

1、  有結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)臨床表型的患者；

2、  有結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)臨床表型的疑似患者；

3、  有結(jié)節(jié)性硬化癥家族史的人群；

4、  生育過結(jié)節(jié)性硬化癥患兒的夫婦；

5、  想了解自身患結(jié)節(jié)性硬化癥風(fēng)險的人群；

6、  結(jié)節(jié)性硬化癥高發(fā)地區(qū)人群。
 

1.HoefferCA,KlannE.mTORsignaling:atthecrossroadsofplasticity,memoryanddisease.2010,2(2).

2.Ma XM,BlenisJ.Molecular mechanisms of mTOR-mediated translational control.2009,5(5).

3.CheadleJP,ReeveMP,SampsonJR,etc.Moleculargeneticadvancesintuberoussclerosis.2000,2(2).
 

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