【基因檢測科普】人的基因序列變化、基因突變有哪些？

佳學(xué)基因建立了《人的基因序列變化與人體疾病表征》數(shù)據(jù)庫， ?以下是對于基因變異的分類按變異所影響的范圍從小到大排列。基因檢測往往檢測這些變化中的一類或幾種，基因解碼盡可能全的檢測。?

更先進(jìn)節(jié)  按功能分類?

在功能上，基因變異(variation)分為突變(mutation)和多態(tài)性(polymorphism)兩種。?多態(tài)性是基因突變在人群中長期大范圍的存在。

突變有的是致病的基因變異，有的不致病，其在人群中的等位基因頻率(AF)較低，是剛出現(xiàn)的基因變異。多態(tài)性變異有致病性差別很大。有的致病，有的不致病致病，含中性變異和有益變異兩種，其等位基因頻率較高。由于突變對健康有害，突變個體在進(jìn)化中容易被淘汰，所以其人群等位基因頻率低。變異是統(tǒng)稱，與變異是否影響基因的功能無關(guān)；突變是變異的一種，專指變異當(dāng)中致病的那一部分。對于研究尚不充分的基因變異，在其對于基因功能的影響或者等位基因頻率未知的情況下，稱之為變異更適當(dāng)。在功能影響已知或者等位基因頻率已知的情況下，稱之為變異也是恰當(dāng)?shù)摹?

歷史上“突變”一詞曾經(jīng)被用作基因變異的統(tǒng)稱，既指有害的變異，也指所有的變異，造成目前文獻(xiàn)中名詞術(shù)語的使用存在一定程度的混亂。?

1  基因變異?

1.1  突變?

1.2  多態(tài)性?

1.2.1  單核苷酸多態(tài)性(single nucleotidepolymorphism, SNP)?

1.2.2  短串聯(lián)重復(fù)序列(short tandem repeats,STR)?

VNTR中重復(fù)單位比較短、由2-6個堿基構(gòu)成的，又稱微衛(wèi)星DNA。?

1.2.3  可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列(variable number oftandem repeats, VNTR)?

又稱小衛(wèi)星DNA （minisatellite DNA）。?

1.2.4  限制性片段長度多態(tài)性(restrictionfrgment length polymorphism, RFLP)?

1.2.5  單鏈構(gòu)象多態(tài)性(single strandconformation polymorphism, SSCP)?

第二節(jié)  按結(jié)構(gòu)分類?

1  基因變異?

1.1  靜態(tài)變異?

1.1.1  單核苷酸變異(single nucleotidevariant，SNV)，1 bp。?

SNV是統(tǒng)稱，包括點(diǎn)突變和SNP。歷史上，“點(diǎn)突變”曾經(jīng)被作為單核苷酸變異的統(tǒng)稱。在這種情況下，SNV與所謂的“點(diǎn)突變”是同義詞。新的名詞系統(tǒng)更加精密。?

1.1.2  插入或缺失(insertion-deletionvariant，indel)，2-50 bp。?

Indel由insertion和deletion兩個單詞綴合而成，表示大于單個堿基的小范圍的基因變異。“小范圍”并沒有正確的標(biāo)準(zhǔn)，業(yè)內(nèi)一般指50堿基以內(nèi)。?

1.1.3  結(jié)構(gòu)變異(SV)，> 50 bp。?

如融合基因。?

1.1.4  微缺失：~Mb范圍。?

基因或染色體功能區(qū)的局部缺失，缺失的范圍在百萬堿基級別。相對于染色體級別的大范圍缺失而言，這類缺失被稱為“微缺失”。比如Y染色體AZF區(qū)的微缺失。作者不肯定是否存在“微插入”、“微易位”等。?

1.1.5  拷貝數(shù)變異(copy number variant, CNV)：Mb以上的大范圍。?

作者理解：CNV合理的定義是指大于或等于整個基因或整個染色體功能區(qū)范圍的增減，微缺失指基因或染色體功能區(qū)內(nèi)部的局部的缺失。以完整功能區(qū)（把基因看成染色體功能區(qū)的一種類型）為界限，把二者區(qū)分開。不然，CNV有效涵蓋微缺失，二者重疊太多，則微缺失一詞就失去了存在的必要性。?

1.2  動態(tài)變異?

指隨著細(xì)胞分裂、傳代而逐代發(fā)生變化的基因變異。比如，有些神經(jīng)肌肉遺傳病的分子病因是基因內(nèi)部的STR重復(fù)拷貝數(shù)過度擴(kuò)張，超過一定范圍而影響到蛋白質(zhì)功能，而且該種擴(kuò)張隨著年齡的增大而越來越嚴(yán)重，導(dǎo)致患者幼年期表現(xiàn)正常，成年后發(fā)病。?

2  染色體畸變?

染色體畸變分為染色體結(jié)構(gòu)變異和染色體數(shù)目變異兩大類。染色體結(jié)構(gòu)變異又分為分為缺失、重復(fù)、倒位、異位等不同形式。變異所影響的范圍比“基因變異”更大。通常，基因變異的檢測手段是分子擴(kuò)增（包括PCR、qPCR、dPCR等）、分子雜交（包括Southern blot、基因芯片等）、基因測序（包括一代測序、二代測序、單分子測序等）三大類，視野更為精細(xì)；而染色體異常的檢測手段是熒光原位雜交(FISH)、基因芯片、核型等，視野更為廣闊。?

2.1  染色體結(jié)構(gòu)變異?

2.1.1  CNV?

Mb以上的大范圍基因變異，涉及多個基因。與基因變異的CNV重疊，范圍更大。主要是通過基因芯片檢測到的，二者沒有本質(zhì)區(qū)別。?

2.1.2  染色體臂局部異常?

染色體臂內(nèi)或臂間的局部變異，種類繁多，比如倒位、易位（羅伯遜易位，平衡易位）、插入、缺失等。?

2.1.3  染色體臂整條異常?

染色體臂整條缺失（如X短臂缺失、X長臂缺失）、易位（如等臂染色體）等各種異常。?

2.2  染色體數(shù)目變異?

2.2.1  常染色體數(shù)目異常?

2.2.1.1  單體及部分單體?

一條染色體，比正常的二倍體少一條。如21單體。部分單體如5q-綜合征（貓叫綜合征）。?

2.2.1.2  三體及部分三體?

三條染色體，比正常的二倍體多一條。如8三體、13三體（Patau綜合征）、18三體（Edward綜合征）、21三體（Down綜合征）、22三體等。?

2.2.2  性染色體數(shù)目異常?

2.2.2.1  女性?

X染色體數(shù)目異常。如X0（Turner綜合征）、XXX（超雌）等。?

2.2.2.2  男性?

常見的比如：XYY、XXY（Klinefelter綜合征）、XXYY（超Y綜合征）等。?

第三節(jié)  按部位分類?

根據(jù)基因變異發(fā)生所在的細(xì)胞類型，分為以下兩類。由于在這種情景下，明確討論的是有害變異，所以稱為基因突變。?

1  胚系突變（germline mutation）?

突變存在于全身所有細(xì)胞，主要導(dǎo)致遺傳病。基因檢測的檢材可以是血液、唾液、組織等。?

2  體細(xì)胞突變（somatic mutation）?

突變于身體局部細(xì)胞，主要導(dǎo)致癌癥。基因檢測的檢材需要病變部位的組織材料，如固體瘤需要穿刺或者手術(shù)取得的癌組織和癌旁組織（對照）；白血病需要外周血和唾液（對照）。?

第四節(jié)  經(jīng)典分類?

1.      單堿基取代?

2.      插入或缺失?

3.      移碼突變?

4.      基因倒位?

5.      基因融合?

6.      不等交換?

7.      動態(tài)突變?

第五節(jié)  動態(tài)突變遺傳病舉例?

1.      亨廷頓舞蹈?。℉D）?

2.      脊髓延髓肌萎縮（SBMA）?

3.      強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良癥（DM）?

4.      脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)(SCA-1)?

5.      輕度脆性X智力低下(FRAXE)?

6.      齒狀核紅核蒼白球丘腦下體萎縮(DRPLA)?

7.      眼咽型肌營養(yǎng)不良癥(OPMD)