【佳學(xué)基因檢測(cè)】肺囊性纖維化基因解碼、基因檢測(cè)

 

一、肺囊性纖維化基因檢測(cè)概述

肺囊性纖維化基因檢測(cè)是對(duì)英文疾病名稱為Pulmonary Cystic Fibrosis的疾病進(jìn)行的各類基因檢測(cè)的總稱。該病又叫做囊性纖維化癥，囊性纖維病，囊性纖維化，Cystic fibrosis。根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》，該病的 ICD編碼是E84.9。疾病歸屬呼吸道遺傳病、不孕不育癥、肝臟遺傳病病、胃腸道遺傳病。佳學(xué)基因解碼揭示；該病是一種以感染和損壞的惡性循環(huán)為特征的疾病，主要表現(xiàn)為炎癥，如炎癥得不到控制，可能會(huì)對(duì)呼吸道造成不可逆性破壞，導(dǎo)致患者支氣管擴(kuò)張甚至呼吸衰竭。肺囊性纖維化是一種常見的致死性常染色體遺傳性疾病，在高加索人種中最常見。 CF在歐洲新生兒的發(fā)病率為1/(2 000~3 000)，美國(guó)為 1/(2 000~3 000)，CF 病人平均死亡年齡為 29 歲，死亡率高達(dá) 90%。我國(guó)極為罕見[1]。本病雖不常見，但致死率高且預(yù)后較差，目前仍沒有治好該病的方法。CF是由編碼囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白(Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)的基因突變引起編碼功能缺陷的CFTR蛋白，從而導(dǎo)致外分泌腺功能紊亂，使患者肺內(nèi)膜分泌出異常黏稠的黏液，反復(fù)感染致命肺病。累及肺臟、胰腺、肝臟及生殖系統(tǒng)等多臟器，以呼吸系統(tǒng)損害最為突出[2]。本病主要發(fā)生在兒童，死亡率高，中位生存期短。近年來，對(duì)于CF的治療取得了很大的進(jìn)展，特別是針對(duì)功能缺陷的CFTR蛋白進(jìn)行靶向治療[3]。

囊狀纖維化(Cystic fibrosis;簡(jiǎn)稱CF)是西方白人中最常見的體染色體隱性遺傳疾病?；颊哂捎诘谄邔?duì)染色體長(zhǎng)臂上CFRT (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)基因的缺陷，造成呼吸道、胰臟、腸胃道、汗腺等外分泌腺體器官的功能異常。這個(gè)基因缺陷會(huì)導(dǎo)致腺體的上皮細(xì)胞無法正常分泌氯離子與異常增加鈉離子與水分的再吸收，因而造成黏液水含量減少，導(dǎo)致分泌物變得黏稠，無法順利排出，因此細(xì)菌容易殘存，而增加感染跟發(fā)炎的危險(xiǎn)?；颊呓?jīng)常受反覆呼吸道感染之苦，肺部問題的惡化，常是主要的死因。
 

二、什么樣的人應(yīng)當(dāng)做肺囊性纖維化基因檢測(cè)？

典型的臨床表現(xiàn)是患兒有反復(fù)呼吸道及肺部感染，并且有胰外分泌腺不足的表現(xiàn)，如大量脂肪便。臨床上又可以有不同類型，它反應(yīng)囊性肺纖維化在分子水平上的特異性。15%的患兒殘存胰腺功能足夠，分類為胰腺功能足夠型，這些患兒的情況好于殘存胰腺功能不足型。如果其他家屬受累，必須獲得該患者的家族史，有時(shí)嬰兒出生時(shí)就會(huì)出現(xiàn)胰腺功能不足的表現(xiàn)，由于黏稠的胎糞可導(dǎo)致胎糞性腸梗阻。

呼吸道初發(fā)癥狀為咳嗽，主要為干咳，痰黏稠不易咳出，以后呈陣發(fā)性咳嗽，痰量增多。由于呼吸道的感染，很多患兒因發(fā)熱起病，然后住院作進(jìn)一步檢查、經(jīng)詢問病史及做有關(guān)檢查方被確診。由于患兒呼吸道的感染嚴(yán)重，痰不易咳出，也不會(huì)咳，所以可以有胸悶、憋氣及呼吸困難等缺氧表現(xiàn)，這些癥狀可持續(xù)數(shù)周甚至數(shù)月，不少患兒雖然疾病嚴(yán)重，但到10多歲才得到診斷。囊性肺纖維化也可累及生殖系統(tǒng)，因此大多數(shù)患病男女是不育的。

出生時(shí)因腸阻塞而解不出胎便(12%)

腸阻塞

食欲不振

生長(zhǎng)遲緩

容易脹氣，經(jīng)常性的腹痛或腹脹

腸胃道出血

腹瀉，吸收不良

腸套疊

胃食道逆流

膽管 黃疸

脂肪肝(30-60%)

胰管脂肪吸收不良

脂溶性維生素的缺乏

脂肪便

成人患者可能因胰臟受損而導(dǎo)致糖尿病(8-12%)

呼吸道 經(jīng)常性的呼吸道感染

長(zhǎng)期咳嗽

反覆性的支氣管炎或肺炎

氣喘

鼻竇炎、鼻息肉

因汗液濃縮，皮膚有咸味

男性可能因輸精管的發(fā)育異常而不孕

女性第二性征發(fā)育不良

脊柱側(cè)彎

并發(fā)癥：如合并支氣管擴(kuò)張時(shí)有反復(fù)咯血，后期可以有發(fā)紺和杵狀指，往往合并肺源性心臟病及心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，常于10歲前死亡。相反，假如能得到早期診斷和合理的綜合治療，多數(shù)患者可活到20多歲甚至更長(zhǎng)。
 

三、佳學(xué)基因肺囊性纖維化基因檢測(cè)大數(shù)據(jù)分析

本病為染色體隱性遺傳病，多見于白種人，據(jù)統(tǒng)計(jì)美國(guó)發(fā)病率為1/3300，非洲、美洲人后裔為1/15000，拉丁美洲人種后裔為1/9500，亞裔為1/3200。我國(guó)尚未見報(bào)道。
 

四、肺囊性纖維化基因解碼為基因檢測(cè)提供依據(jù)

已知致病基因是位于第七對(duì)染色體上7q31.2的CFIR基因。CF 是由位于第7對(duì)染色體 CF 基因突變引起的常染色體隱性遺傳病。病人的同胞中半數(shù)帶有隱性基因，得病概率為1/4。CF 是一種“多向性”疾病，是指多個(gè)不同的不相關(guān)的臨床表型是由同一個(gè)基因控制的，有證據(jù)已經(jīng)表明其中有一些與相應(yīng)的基因突變有關(guān)。例如 DeltaF508以及其他的一些突變與胰腺功能缺陷和慢性支氣管擴(kuò)張有很明顯的相關(guān)性。到目前為止，已經(jīng)有約2000 個(gè)CFTＲ突變被論述。然而，DNA 序列中的分子改變不等于蛋白質(zhì)產(chǎn)物的表達(dá)或功能存在缺陷。有些 CF 疾病的基因型和表型之間尚未建立聯(lián)系，需要通過基因解碼才能進(jìn)一步明確。
 

五、肺囊性纖維化基因檢測(cè)病因分析

研究認(rèn)為CF的發(fā)生與跨膜調(diào)節(jié)因子基因(CFTR)突變而直接導(dǎo)致銅綠假單胞菌感染有關(guān)。銅綠假單胞菌感染的直接后果是導(dǎo)致氣道黏液梗阻和進(jìn)行性肺組織壞死。
 

六、肺囊性纖維化基因檢測(cè)與臨床診斷

實(shí)驗(yàn)室檢查：1.汗液試驗(yàn)陽性。2.胰腺刺激試驗(yàn)測(cè)定胰酶，胰酶顯著下降或接近正常，但碳酸氫鹽明顯減少。其他輔助檢查：X線、CT、MRI。
 

七、肺囊性纖維化基因檢測(cè)確診后治療

CF 的治療目前主要是針對(duì)臨床表現(xiàn)和并發(fā)癥，并且主要是針對(duì)患者呼吸系統(tǒng)疾病。目前肺囊性纖維化的臨床常規(guī)治療方法及相關(guān)新療法主要是化痰治療、物理療法、氣道表面濕化療法、抗感染、抗炎、抗氧化治療以及基因治療[4]。但治療的主要目標(biāo)都是一致的: 防止呼吸道感染，減少肺部黏液的分泌液量和黏稠度，改善呼吸，維持足夠的營(yíng)養(yǎng)［5-6］。霧化吸入高滲鹽水可以通過短期內(nèi)增加氣道表面的濕度，達(dá)到促進(jìn)黏液纖毛的清除功能。它具備有廉價(jià)、簡(jiǎn)單、安全的特點(diǎn)，但作為囊性肺間質(zhì)纖維化的 輔助療法，其本身并不能改善第1秒用力肺活量，且臨床上患者霧化吸入高滲鹽水后往往會(huì)出現(xiàn)各種不適。甘露醇是一種不能被吸收的糖醇，甘露醇干粉吸入在氣道表面可產(chǎn)生滲透梯度，使氣道表面濕化及增加氣道液體的表面積，從而達(dá)到黏液的清除。Denufosol作為一種P2Y2嘌呤受體的激動(dòng)劑，可以刺激氯化物的分泌及增強(qiáng)囊性纖維化跨膜調(diào)控因子調(diào)控的纖毛擺動(dòng)。

用于治療肺囊性纖維化的抗炎藥對(duì)該病的控制起到了積極的作用。這些抗炎藥物包括口服糖皮質(zhì)激素、布洛芬(ibuprofen)以及阿奇霉素(azithromycin)等。阿奇霉素不但具有抗茵作用，還有抗炎特性，是對(duì)該病既安全又有效的一種療法，因此也是肺囊性纖維化患者最常采用的抗炎療法[7]。秋水仙堿用于肺囊性纖維化患者有潛在療效。研究結(jié)果顯示，采用秋水仙堿治療后，其對(duì)抗生素治療的中位天數(shù)顯著減少，由每月5天降至每月1.2天 (P<0.05)。研究提示，秋水仙堿一般情況下具有良好的耐受性。 重組人脫氧核糖核酸阿法鏈道酶，能使肺囊性纖維化患者呼吸道黏液中細(xì)胞外脫氧核糖核酸發(fā)生水解，從而提高黏膜纖毛清除率。此外，葉酸拮抗劑甲氨蝶呤、選擇性半胱氨酰自三烯受體拮抗劑孟魯司特以及磷酸二酯酶非特異性抑制劑己酮可可堿也有可用于肺囊性纖維化患者的抗炎治療。

ΔF508del 突變約存在于 90% 以上的 CF 患者中，是白種人最常見突變類型。針對(duì) ΔF508del 突變必須同時(shí)調(diào)節(jié)CFTR處理缺陷和門控缺陷。Orkambi是由lumacaftor 和 Ivacaftor 組成，其中 Lumacaftor( VX-809) 是 CFTR 修正者，具有保護(hù)ΔF508del 突變攜帶者的 CFTR蛋白免遭降解的藥物.此外 Lumacaftor 系列新產(chǎn)品 VX-661 也進(jìn)入了Ⅲ期臨床。還有多款候選藥物還在進(jìn)一步開發(fā)，其中包括一款基因治療藥物。藥物 QR-010 是由 ProQR開發(fā)的治療，它是單鏈反義RNA 寡核苷酸序列，可以修復(fù)異常 mRNA Phe508del 突變的病人。誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄通讀類藥物可以使核糖體“忽視”異常終止密碼子的作用，選擇性誘導(dǎo)核糖體轉(zhuǎn)錄通讀從而產(chǎn)生完整的蛋白質(zhì)，不影響正常的終止密碼子。代表藥物為Ataluren(PTCl24)。
 

八、肺囊性纖維化基因檢測(cè)確診后的預(yù)后

預(yù)后較差，目前仍沒有治好該病的方法。預(yù)后取決于早期診斷和治療。約半數(shù)兒童因感染或心肺功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥于10歲前死亡，活至成年者較少。如能早期診斷，控制呼吸道感染，注意飲食療法，兒童期間病死率可下降，并可存活至成年。
 

九、肺囊性纖維化基因檢測(cè)的科學(xué)依據(jù)

[1] Derichs N. Targeting a genetic defect: cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulators in cystic fibrosis [J]. European Respiratory Review, 2013, 22(127): 58-65.

[2] Delatycki MB, Burke J, Christie L, et al. Human genetics society of australasia position statement: population-based carrier screening for cystic fibrosis [J]. Twin Research and Human Genetics, 2014, 17 (6): 578-583.

[3] Eldredge LC, Ramsey BW. Remarkable progress toward new treatments for cystic fibrosis [J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2014, 2(12): 962-964.

[4] 劉順事, 岳紅梅, 劉浩. 囊性肺間質(zhì)纖維化的治療進(jìn)展[J]. 東南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2017, 36(1):123-125.

[5] Becq F. On the discovery and development of CFTR chloride channel activators.[J]. Current Pharmaceutical Design, 2006, 12(4):471-484.

[6] Rafeeq M M, Murad H A S. Cystic fibrosis: current therapeutic targets and future approaches[J]. Journal of Translational Medicine, 2017, 15(1):84-93.

[7] 王彩娟. 肺囊性纖維化臨床抗炎治療方案[J]. 世界臨床藥物, 2007, 28(8):497-500.

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