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【佳學(xué)基因檢測(cè)】法布雷病基因解碼、基因檢測(cè)

一．法布雷病基因檢測(cè)總述

法布雷病基因檢測(cè)是對(duì)英文疾病名稱為Fabry disease的疾病進(jìn)行的各類基因檢測(cè)的總稱。法布雷病又稱“Anderson-Fabry 病”（Anderson-Fabry disease, AFD），法布里病，法布瑞氏癥，F(xiàn)abry 氏癥，安德森-法布里病，α-半乳糖苷酶A缺乏病。根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》，該病的 ICD編碼為E75.2，疾病歸屬為先天代謝異常、吮吸或吞咽苦難、皮膚科遺傳病、眼科遺傳病、神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病、心臟遺傳病、腎臟遺傳病。由于它可以引起胚胎發(fā)育期缺陷，佳學(xué)基因把它列入生殖困難基因解碼范圍。法布雷病是1898 年分別由兩位皮膚科醫(yī)師William Anderson（德國）和Johannes Fabry（英國）最早報(bào)道，由此得名。該病是一種罕見的X染色體伴性遺傳的溶酶體貯積?。╨ysosomal storage diseases，LSDs）。由于編碼α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）的基因發(fā)生突變，導(dǎo)致該酶活性部分或全部喪失，造成其代謝底物三己糖?；手迹℅b3）和相關(guān)的鞘糖脂在人體各器官大量沉積，最終引起一系列臟器病變。

法布瑞氏癥(Fabry disease)是因X染色體上(Xq22)出現(xiàn)缺陷的遺傳疾病。它主要是因制造α-半乳糖甘酵素的基因發(fā)生缺陷，無法代謝的脂質(zhì)堆積在細(xì)胞內(nèi)的溶小體，進(jìn)而引發(fā)心臟、腎臟、腦血管及神經(jīng)病變。由于負(fù)責(zé)制造α-半乳糖甘酶(a-galactosidase ,a-GAL)基因缺陷，導(dǎo)致一些脂質(zhì)，尤其是globotriaosylceramide(GL-3)無法被代謝，脂質(zhì)堆積在全身許多細(xì)胞內(nèi)的溶小體(lysosome)中，GL-3堆積于血管內(nèi)皮細(xì)胞上時(shí)，最容易壓迫神經(jīng)而造成四肢疼痛，此外還會(huì)造成心臟、腎臟、腦血管病變。其堆積物也會(huì)造成周邊神經(jīng)病變，臨床上會(huì)造成四肢劇烈疼痛，為此患者還自稱是患了「痛痛病」。

二．什么樣的人應(yīng)當(dāng)做法布雷病基因檢測(cè)？

臨床常為多系統(tǒng)多器官受累，病變可累及皮膚、眼、耳、心臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)及胃腸道等，，往往男性（半合子）臨床表現(xiàn)及分型多重于女性（雜合子）。

由于α-Gal A代謝產(chǎn)物的沉積是一個(gè)漸進(jìn)的過程，因此Fabry病的臨床表現(xiàn)也隨著年齡的變化而有所不同。

腳部或手部發(fā)生極度疼痛與不正常的感覺；

像燒灼般的感覺皮膚淺層出現(xiàn)淺層血管擴(kuò)張；

支血管角質(zhì)瘤(angiokeratomas) 出汗能力；

降低眼睛角膜與晶狀體變得混濁而模糊不清；

腎衰竭導(dǎo)致再發(fā)性高血壓；

心臟功能也可能受損；

根據(jù)臨床表現(xiàn)，通常將Fabry 病分為兩型：（1）經(jīng)典型：患者α-Gal A活性明顯下降甚至有效缺失，腦、腎臟、心臟、周圍神經(jīng)等多系統(tǒng)受累；（2）遲發(fā)型：患者酶活性部分下降，往往限于心臟或腎臟受累。絕大部分男性患者和極少部分女性患者為經(jīng)典型，大部分女性患者為遲發(fā)型。罕見病伙伴平臺(tái)推出了該病癥狀量化表，以供大家參考。如表1所示。

表1 法布雷病患者臨床癥狀量化統(tǒng)計(jì)

癥狀或表征	頻率
腹痛	80-99%
貧血	80-99%
血管角質(zhì)瘤	80-99%
關(guān)節(jié)痛	80-99%
關(guān)節(jié)炎	80-99%
充血性心力衰竭	80-99%
結(jié)膜毛細(xì)管擴(kuò)張	80-99%
角膜營養(yǎng)不良	80-99%
角膜不透明	80-99%
疲勞	80-99%
血尿	80-99%
角化過度	80-99%
少汗	80-99%
吸收不良	80-99%
肌痛	80-99%
腎病綜合癥	80-99%
腎功能不全	80-99%
皮下結(jié)節(jié)	80-99%
皮膚毛細(xì)管擴(kuò)張	80-99%
短暫性腦缺血發(fā)作	80-99%

三．佳學(xué)基因法布雷病基因檢測(cè)的大數(shù)據(jù)分析

國外報(bào)道男性患病率約為1/40 000 ~1/110 000，而國內(nèi)尚無人群患病率統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。

四．法布雷病基因解碼

由于編碼α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）的基因發(fā)生突變，導(dǎo)致該酶活性部分或全部喪失，造成其代謝底物三己糖?；手迹℅b3）和相關(guān)的鞘糖脂在人體各器官如心臟、腎臟、胰腺、皮膚、肺和神經(jīng)系統(tǒng)等大量貯積，最終引起一系列臟器病變。

五．法布雷病基因檢測(cè)如何影響婚戀和生育

位于Xq22.1染色體的GLA基因突變導(dǎo)致的X連鎖隱性遺傳病。編碼人類α-Gal A 蛋白的GLA基因位于Xq22，目前已有580 多種突變報(bào)道。由于Fabry 病的致病基因位于X染色體，目前報(bào)道其遺傳方式主要為X連鎖顯性遺傳（XD），如果患者為男性，其女兒將獲得致病遺傳變異，因兒子的X染色體來自母親，故得病概率為零；如患者為女性，其后代無論性別，獲得致病變異的風(fēng)險(xiǎn)均為50%，由于女兒多為雜合子，臨床表現(xiàn)一般較輕，而兒子為半合子，因此多為經(jīng)典型臨床表現(xiàn)。

六．法布雷病基因檢測(cè)與臨床診斷

Fabry 病的實(shí)驗(yàn)室診斷主要依據(jù)α-Gal A 酶活性檢測(cè)、病理檢查和基因檢測(cè)。如表2所示。

表2 法布雷病常用的實(shí)驗(yàn)室檢查方法

檢查方法	評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)
α-Gal A 酶活性檢測(cè)	最為簡(jiǎn)易快速。在男性患者中，該酶的活性常明顯下降，故男性半合子可通過酶活性檢測(cè)確診，而約30%的女性患者的酶活性可在正常范圍，故而對(duì)于女性半合子不能單純借助酶活性作出診斷。
病理檢查	光學(xué)顯微鏡下可見相應(yīng)的組織細(xì)胞空泡改變，電子顯微鏡下相應(yīng)的組織細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)充滿嗜鋨“髓樣小體”，為Fabry 病特征性病理表現(xiàn)。
血、尿Gb3 和血球形Gb3（lyso-Gb3）測(cè)定	血漿lyso-Gb3的測(cè)定可作為一個(gè)非常有用的診斷工具，尤其在診斷Fabry 病女性患者中。
基因檢測(cè)	無病理檢查的女性雜合子患者的確診有賴于基因檢測(cè)。

七．法布雷病基因檢測(cè)確診后的治療及預(yù)后

Fabry 病的治療包括特異性治療和非特異性治療，理想的治療方案是兩者結(jié)合治療。非特異性治療主要針對(duì)各臟器受累情況給予相應(yīng)的處理，所有非特異性治療均來自于臨床經(jīng)驗(yàn)而非隨機(jī)對(duì)照研究。

特異性治療即為酶替代治療，可補(bǔ)充缺乏的α-Gal A。許多隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)、開放擴(kuò)展試驗(yàn)結(jié)果均顯示重組人類α-Gal A 替代治療Fabry 病患者可減少細(xì)胞、組織內(nèi)Gb3 的沉積，有效減輕患者的肢端疼痛、胃腸道癥狀，逆轉(zhuǎn)心室肥厚，改善心肌功能，穩(wěn)定腎功能，從而大大改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。一些常用的特異性治療手段如表4所示。

表4 特異性治療手段

治療方法	治療標(biāo)準(zhǔn)
β-半乳糖苷酶A(Agalsidase β)	提取自中國倉鼠卵巢細(xì)胞系，用法為每2 周1 mg/kg，靜脈滴注2 ~ 4 h。
α-半乳糖苷酶A(Agalsidase α )	采用基因重組的方法從人類成纖維細(xì)胞系制備獲得，用法為每2 周 0.2 mg/kg，靜脈滴注40 min。
探索性治療	酶增強(qiáng)治療、底物降解治療、蛋白穩(wěn)定性調(diào)節(jié)治療、基因治療等正在研發(fā)中。
注：2003 年Agalsidase β 獲得美國食品藥品管理局（FDA）認(rèn)證應(yīng)用于Fabry 病治療，而歐洲則通過了上述兩種藥物的應(yīng)用許可，日、韓等國家及香港、臺(tái)灣地區(qū)亦通過了上述藥物的認(rèn)證，但國內(nèi)大陸地區(qū)目前尚缺乏此類藥物。

八．法布雷病基因檢測(cè)遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷

確診Fabry 病的患者需進(jìn)行詳細(xì)的家系調(diào)查，所有的患者均需給予相應(yīng)的遺傳咨詢，對(duì)成年的高風(fēng)險(xiǎn)女性進(jìn)行致病基因檢測(cè)。對(duì)于希望生育的男性患者，建議生育兒子可終止致病遺傳變異向后代遺傳，在孕3 個(gè)月前進(jìn)行性別鑒定即可；對(duì)于需要生育的女性患者，則需進(jìn)行產(chǎn)前診斷，在妊娠11 周左右取胎兒絨毛或在妊娠18 周左右取羊水進(jìn)行羊水細(xì)胞培養(yǎng)，進(jìn)行GAL基因檢測(cè)或α-Gal A 酶活性檢測(cè)。