【佳學(xué)基因檢測】遺傳性肺泡蛋白沉積癥基因解碼、基因檢測

來源：基因檢測技術(shù)
作者：基因檢測解決方案
時間：2020-04-02 09:36
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罕見病,遺傳性肺泡蛋白沉積癥,Hereditary pulmonary alveolar proteinosis,Rosen-Castle-man-Liebow綜合征；肺泡蛋白沉積癥；Pulmonary Alveolar Proteinosis；PAP,

【佳學(xué)基因檢測】遺傳性肺泡蛋白沉積癥基因解碼、基因檢測

一．肺泡蛋白沉積癥基因檢測總述

肺泡蛋白沉積癥基因檢測是對英文疾病名稱為pulmonary alveolar proteinosis，簡稱為PAP的疾病進行的各種不同的基因檢測的總稱。肺泡蛋白沉積癥又稱Rosen-Castle-man-Liebow綜合征。是一種以肺泡和細支氣管腔內(nèi)充滿嗜伊紅性細顆粒狀蛋白性物質(zhì)為特征的彌漫性肺部疾病。ICD編碼免疫系統(tǒng)罕見病呼吸道罕見?。焊鶕?jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》，該病的ICD編碼是J84.0。常被歸屬為免疫系統(tǒng)遺傳病、呼吸道遺傳病。1958年Rosen等新穎描述了PAP，其多見于中年患者，男性多于女性。本病臨床罕見，臨床表現(xiàn)無特異性，容易誤診。以肺泡和細支氣管腔內(nèi)充滿PAS染色陽性，來自肺的富磷脂蛋白質(zhì)物質(zhì)為其特征。好發(fā)于青中年，男性發(fā)病約3倍于女性。病因未明，可能與免疫功能障礙（如胸腺萎縮、免疫缺損、淋巴細胞減少等）有關(guān)。粉塵尤以接觸矽塵的動物可引起PAP，故認為可能是對某些刺激物的非特異反應(yīng)，導(dǎo)致肺泡巨噬細胞分解，產(chǎn)生PAS陽性蛋白質(zhì)。

二．什么樣的人應(yīng)當(dāng)做肺泡蛋白沉積癥基因檢測？

PAP臨床表現(xiàn)多種多樣，無特異性?；颊叽蠖嗥鸩‰[匿，最主要的臨床癥狀是漸進性呼吸困難，其他伴隨癥狀有輕、中度咳嗽，通常干咳無痰，亦有咳不等量的白色泡沫樣黏痰；可還有乏力、體重減輕、低熱等癥狀。高熱往往是繼發(fā)感染或合并其他疾病所致。早期體格檢查往往無明顯的陽性體征，一些病程較長或是進行性發(fā)展的病例可有杵狀指或紫紺，有的因肺內(nèi)繼發(fā)感染聞及明顯濕啰音。本疾病可自發(fā)緩解，也可因并發(fā)肺炎和呼吸衰竭而死亡。

發(fā)病多隱襲，典型癥狀為活動后氣急，以后進展至休息時亦感氣急，咳白色或黃色痰、乏力、消瘦。繼發(fā)感染時，有發(fā)熱、膿性痰。少數(shù)病例可無癥狀，僅X線有異常表現(xiàn)。呼吸功能障礙隨著病情發(fā)展而加重，呼吸困難伴紫紺亦趨嚴(yán)重。

胸部X線表現(xiàn)為從兩側(cè)肺門向外放散的彌散性邊緣模糊細小結(jié)節(jié)陰影，常融合成片狀，病灶之間有代償性氣腫或形成小透亮區(qū)。[1]

三．佳學(xué)基因肺泡蛋白沉積癥基因檢測大數(shù)據(jù)分析

本疾病可發(fā)生于各年齡段，從新生兒到80歲以上老人均可患病，但大多數(shù)見于20-50歲，平均年齡39歲，男性多于女性，男女之比約為2.65:1，世界各地發(fā)病沒有差異，據(jù)估計每年發(fā)病率在0.36-3.7/1000000。

四．肺泡蛋白沉積癥基因解碼可以指導(dǎo)基因檢測

PAP分為3種類型：先天性、原發(fā)性和繼發(fā)性。先天性PAP主要發(fā)生在嬰兒，為常染色體隱性遺傳，可能由編碼活性物質(zhì)或GM-CDF受體基因突變引起。原發(fā)性PAP約占90%，通常認為與GM-CSF抗體有關(guān)，GM-CSF抗體阻斷了肺泡巨噬細胞的激活導(dǎo)致肺泡巨噬細胞清除表面活性物質(zhì)功能下降，而大多數(shù)患者的血清中可檢測到GM-CSF抗體；此外，原發(fā)性PAP還可能與吸煙有關(guān)。繼發(fā)性PAP約占10%，主要見于成年人，通常認為與GM-CSF信號缺失、巨噬細胞數(shù)量以及功能異常有關(guān)。

五．肺泡蛋白沉積癥基因檢測揭示發(fā)病病因

肺泡表面活性物質(zhì)是由磷脂及其表面活性蛋白組成，其功能主要是降低肺泡表面張力。肺泡表面活性物質(zhì)主要由II型肺泡上皮細胞合成和分泌，并主要由肺泡巨噬細胞對其降解及再循環(huán)保持動態(tài)平衡，合成、分泌過多或清除功能受損均可導(dǎo)致肺泡腔內(nèi)活性物質(zhì)沉積。目前研究認為PAP可能由肺泡表面活性物質(zhì)代謝異常或肺泡巨噬細胞對它們的清除異常有關(guān)；也可能與粉塵或化學(xué)物質(zhì)吸入引起機體的特異性反應(yīng)或自身免疫機制障礙等有關(guān)。本病為對吸入的化學(xué)刺激物的非特異性過敏性反應(yīng)；有學(xué)者認為與機體免疫缺陷有關(guān)；本癥又常伴有各種真菌及細菌感染；本癥偶可見家族性，提示與遺傳因素有關(guān)；有一小部分先天性PAP與肺泡表面活性物質(zhì)蛋白B缺乏有關(guān)。

六．肺泡蛋白沉積癥基因檢測與臨床診斷

根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)和胸片及支氣管鏡作肺活檢及病理檢查可以確診。此外，BALF檢查結(jié)合病史和臨床表現(xiàn)、胸部X線，可對大多數(shù)PAP患者作出診斷。如表1所示。

表1 常用的實驗室檢查方法

檢查方法	評判標(biāo)準(zhǔn)
痰液檢查	PAS染色可見PAS陽性蛋白質(zhì)顆粒，含有針葉狀結(jié)晶分層小體。但因小兒痰液常被吞入消化道而無法收集，且痰液受口腔分泌物污染，混雜脫屑細胞和其他蛋白質(zhì)，故診斷價值不大。
血液檢查	在無肝臟病變情況下，血清乳酸脫氫酶（LDH）常升高；恢復(fù)健康時，LDH即轉(zhuǎn)為正常。血常規(guī)檢查，常半數(shù)病例淋巴細胞減少，可見血清IgA降低。
X線檢查	典型X線胸片可見肺門周圍細小彌漫性羽毛狀浸潤陰影，從肺門向肺邊緣擴散，呈蝴蝶裝，略似肺水腫；或表現(xiàn)為軟狀低密度的結(jié)節(jié)狀陰影，呈蝶形分布。有時兩肺下葉顯示浸潤性病變，或有些患者開始時呈結(jié)節(jié)狀密度增深影，從兩下葉浸潤進展為整個大葉實變。病灶之間有代償性肺氣腫或形成小透亮區(qū)。縱隔明顯增寬，X線酷像肺水腫，但無K—B線。
胸部CT檢查	尤其是高分辨CT對PAP有很大診斷價值。病變肺組織常呈毛玻璃樣改變，葉間葉內(nèi)胸膜增厚而不規(guī)則。
肺功能測定	顯示限制性通氣功能障礙，肺活量下降。呈彌散功能障礙。動脈血氣分析提示血氧飽和度減低及慢性堿中毒。
支氣管肺泡灌洗液（BALF）檢查	典型的肺泡灌洗液呈乳狀或濃稠液淺黃液體。在光鏡下見炎癥細胞間有大量形態(tài)不規(guī)則、大小不等的嗜酸性顆粒狀脂蛋白樣物質(zhì)，PAS染色陽性。

七．肺泡蛋白沉積癥基因檢測確診后的治療

由于部分患者的肺部可以自行緩解，因此對于癥狀輕微或無臨床癥狀的患者，可以不馬上進行治療，適當(dāng)觀察一段時間，當(dāng)病人癥狀明顯加重或病人不能維持正?；顒訒r，可以考慮進行治療。試用蛋白溶解酶霧化吸入或間歇正壓呼吸器吸入。行支氣管肺灌洗術(shù)是迄今惟一被證明有效的治療方法。用每升含10g乙酰半胱氨酸和7500U肝素的生理鹽水行肺灌洗清除肺泡內(nèi)物質(zhì)，曾收到良效。單純的生理鹽水灌洗可獲同樣效果。支氣管肺泡灌洗通過BAIL，將沉積在肺泡的表面活性物質(zhì)排出，從而改善肺通氣和換氣功能，很多情況下僅能暫時緩解癥狀，需定期反復(fù)進行。如表2所示。

表2 治療手段

治療方法	治療標(biāo)準(zhǔn)
藥物治療	對于癥狀輕微或生理功能損害較輕的患者，可以考慮使用溶解黏液的氣霧劑或口服碘化鉀治療，但效果均不高效。有人曾試用胰蛋白酶霧化吸入，雖然可使部分病人癥狀有所改善，但體外試驗發(fā)現(xiàn)胰蛋白酶并不能消化肺泡內(nèi)沉積物，加之胰蛋白酶霧化吸入療程長，可引起支氣管痙攣、發(fā)熱、胸痛、支氣管炎等副作用，因而逐漸被臨床放棄。糖皮質(zhì)激素對病癥無治療作用，而且由于本病容易合并感染，糖皮質(zhì)激素的使用可能會促進繼發(fā)感染，所以臨床上不提倡使用糖皮質(zhì)激素。
全肺灌洗	全肺灌洗是治療該病癥最為有效的方法。適應(yīng)癥：只要病人診斷明確，日?；顒邮艿矫黠@限制，均可認為具有全肺灌洗的指征：1診斷明確；2分流率＞10%；3呼吸困難等癥狀明顯；4顯著的運動后低氧血癥。全肺灌洗需在全身麻醉下進行：病人麻醉后經(jīng)口插入雙腔氣管插管，在確定雙腔管的位置正確后，分別向支氣管內(nèi)套囊（一般位于左主支氣管內(nèi)）和氣管套囊充氣，以盡力做到雙側(cè)肺有效密閉，然后用100%的純氧給雙肺通氣至少20分鐘，以洗出肺泡內(nèi)的氮氣。在進行全肺灌洗過程中應(yīng)密切監(jiān)測病人的血壓、血氧飽和度及灌洗肺的液體平衡。一側(cè)肺灌洗之后，是否立即行對側(cè)肺灌洗，需取決于病人的當(dāng)時情況而定。如果病人情況不允許，可于2～3天后再行另一側(cè)肺灌洗。全肺灌洗的主要優(yōu)點是灌洗較為有效，患者可于灌洗后48小時內(nèi)癥狀和生理指標(biāo)得到改善，一次灌洗后可以很長時間不再灌洗。其缺點是所需技術(shù)條件較高，具有一定的危險性。全肺灌洗的主要并發(fā)癥是：①肺內(nèi)分流增加，影響氣體交換。②灌注的生理鹽水流入對側(cè)肺。③低血壓。④液氣胸。⑤支氣管痙攣。⑥肺不張。⑦肺炎等。
經(jīng)纖維支氣管鏡分段支氣管肺泡灌洗	具有安全、簡便、易推廣使用、可反復(fù)進行以及病人易接受等優(yōu)點。由于整個灌洗過程較長，可給予患者鼻導(dǎo)管吸氧。灌洗后肺部常有少量細濕啰音，第2天?？勺詣酉?。必要時可適當(dāng)使用口服抗生素，以預(yù)防感染。經(jīng)纖維支氣管鏡分段支氣管肺泡灌洗與全肺灌洗相比，前者對肺泡蛋白沉積物的清除不及后者，因而常需反復(fù)多次灌洗。
GM-CSF代替療法	由于在粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）基因缺失的小鼠肺臟出現(xiàn)了與人類肺泡蛋白沉著癥類似的改變，所以有學(xué)者試用GM-CSF治療該病癥。到目前為止，國外使用GM-CSF共治療反應(yīng)良好，表現(xiàn)在呼吸困難癥狀明顯改善，動脈血氧分壓上升，運動耐力增加。胸部X線檢查：雙肺浸潤陰影明顯吸收，有病例反應(yīng)不好，考慮可能與GM-CSF/IL-3/IL-5受體β鏈缺陷或體內(nèi)存在抗GM-CSF抗體有關(guān)。故這種新療法的療效尚需要更多臨床證實。

八．肺泡蛋白沉積癥基因檢測確診后的預(yù)后

20%～25%的肺泡蛋白沉著癥患者可以自行緩解，大部分患者需要進行治療。肺泡灌洗使肺泡蛋白沉著癥患者的預(yù)后有了明顯改善。有60%的患者經(jīng)灌洗治療后，病情可以改善或治好。有少數(shù)患者盡管反復(fù)灌洗，病情仍呈進行性發(fā)展，最終可發(fā)展為肺間質(zhì)纖維化。影響肺泡蛋白沉著癥預(yù)后的另一重要因素是肺部繼發(fā)感染，由于肺泡蛋白沉著癥患者肺泡巨噬細胞功能障礙、肺泡表面活性物質(zhì)異常導(dǎo)致下呼吸道防御功能降低以及肺泡腔內(nèi)蛋白樣物質(zhì)沉積易于細菌生長等因素共同存在，使得肺泡蛋白沉著癥患者發(fā)生肺部感染，尤其是機會感染的幾率大大增加，是導(dǎo)致死亡的重要因素。