胱氨酸貯積癥基因檢測(cè)是對(duì)英文疾病名稱(chēng)為cystinosis的疾病進(jìn)行的檢測(cè)位點(diǎn)和檢測(cè)技術(shù)各不相同的基因檢測(cè)的總稱(chēng)。該病的OMIM代碼為219800?；蚪獯a表明該病是一種罕見(jiàn)的溶酶體貯積癥，是由于編碼溶酶體胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白cystinosin的CTNS基因發(fā)生突變，導(dǎo)致胱氨酸在機(jī)體細(xì)胞的溶酶體中積聚引起的一種常染色體隱性遺傳病。臨床上根據(jù)患者的發(fā)病年齡、病情的嚴(yán)重程度及主要受累器官不同分為三種類(lèi)型：嬰兒型、青少年型和眼病或非腎病型，其中嬰兒型病情最重也最常見(jiàn)。
 

佳學(xué)基因根據(jù)長(zhǎng)期胱氨酸貯積癥基因解碼基因檢測(cè)的結(jié)果測(cè)算出，該病的新生兒發(fā)病率為1：100 000-200 000，兒童腎衰竭患者中胱氨酸貯積癥占5％。
 

CTNS基因突變導(dǎo)致溶酶體膜轉(zhuǎn)運(yùn)胱氨酸的功能出現(xiàn)缺陷，不能將這些蛋白質(zhì)降解過(guò)程中產(chǎn)生的胱氨酸從溶酶體中轉(zhuǎn)運(yùn)至胞質(zhì)內(nèi)，使胱氨酸在全身各組織器官的細(xì)胞溶酶體中的大量積聚而影響細(xì)胞的正常功能，患者的結(jié)膜、角膜、肝脾、淋巴結(jié)、腎臟、甲狀腺、腸道、肌肉、腦、巨噬細(xì)胞和骨髓等細(xì)胞中均可見(jiàn)到胱氨酸晶體。腎臟病變?yōu)橹鞯幕颊咴缙诮」芸沙霈F(xiàn)特征性的狹窄呈天鵝頸樣畸形，導(dǎo)致范可尼綜合征（Fanconi’s syndrome）臨床表現(xiàn)，繼之逐漸進(jìn)展為慢性間質(zhì)性腎炎、腎小管功能惡化、腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增殖、腎小球壞死和玻璃樣變，最終導(dǎo)致終末期腎病的發(fā)生，電鏡下可見(jiàn)腎小球細(xì)胞足融合、腎小球膜增厚、間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)胱氨酸晶體沉著。
 

CTNS基因位于17p13.2全長(zhǎng)23kb，含有12個(gè)外顯子，編碼含367個(gè)氨基酸蛋白，此蛋白包括7個(gè)轉(zhuǎn)膜區(qū)域和2個(gè)目標(biāo)功能域。至今已發(fā)現(xiàn)超過(guò)110種突變，雖然錯(cuò)義突變和無(wú)義突變占40%，但在美國(guó)和北歐胱氨酸貯積癥腎?。▼雰盒停┗颊咧凶畛Ｒ?jiàn)的突變?yōu)?7kb純合缺失（缺失區(qū)域包括外顯子1-9及部分外顯子10),約占50%,只含有一個(gè)57kb缺失的復(fù)合雜合子患者癥狀通常較純合缺失的患者輕，多表現(xiàn)為青少年型。
 

臨床上根據(jù)患者的發(fā)病年齡、病情的嚴(yán)重程度及主要受累器官不同分為三種類(lèi)型：嬰兒型、青少年型和眼病或非腎病型。

1.嬰兒型  也稱(chēng)早發(fā)型、經(jīng)典型或腎病型，最常見(jiàn)?；颊叱錾鷷r(shí)正常，6-9個(gè)月時(shí)出現(xiàn)生長(zhǎng)緩慢，頻繁嘔吐（晨起時(shí)多見(jiàn)）、食欲差、喂養(yǎng)困難，加之自腎臟丟失大量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，常導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良，難以存活。腎小管范可尼綜合征最早可在生后6個(gè)月出現(xiàn)，表現(xiàn)為多尿(2 -6L/d）、煩渴、脫水、低氯性酸中毒等。1歲左右出現(xiàn)低磷性佝僂病表現(xiàn)，血清堿性磷酸酶升高、骨骼畸形、出牙延遲、獨(dú)立行走時(shí)間延遲、行走時(shí)腿痛，低鈣血癥還會(huì)引起驚厥或手足搐溺，嚴(yán)重時(shí)可影響心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)功能。偶爾出現(xiàn)低鎂血癥或低鈉血癥。大約10歲左右腎小球功能逐漸惡化，出現(xiàn)大量蛋白尿、顆粒管型和鏡下血尿，血肌酐升高、腎衰竭。此外患者還可能出現(xiàn)輕微面容異常、畏光（10歲左右）、甲狀腺功能減退（10歲左右）、良性高血壓、出汗障礙、骨齡落后、青春期延遲1-2年、男性原發(fā)性性功能減退、男性不育等癥狀。如不經(jīng)治療或腎臟移植，多數(shù)早發(fā)型患者在10-20歲左右死亡。

腎移植后的患者壽命延長(zhǎng)，但在20-40歲左右可能會(huì)由于胱氨酸在其他系統(tǒng)的貯積而出現(xiàn)多系統(tǒng)受累表現(xiàn)。60%的患者出現(xiàn)空泡性肌病表現(xiàn)，如進(jìn)行性肌無(wú)力、咀嚼和吞咽困難、肌電圖呈疾病改變；限制性肺通氣障礙，肺功能檢查FVC和FEV1下降；胃腸道癥狀包括反流、易激惹綜合征、食管炎、胃／十二指腸潰瘍、肝大和門(mén)脈高壓癥、胰腺外分泌功能不全；血管鈣化、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、腎素依賴(lài)性高血壓、擴(kuò)張型心肌病和主動(dòng)脈瘤；中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣化、腦萎縮；其他如代謝性骨病和凝血功能障礙等?；颊咧橇φＳ袝r(shí)有輕度的認(rèn)知交流障礙。

眼部的遲發(fā)性病變表現(xiàn)是由于胱氨酸晶體沉積在前房、虹膜、睫狀體、脈絡(luò)膜、視神經(jīng)、眼底造成的。主要表現(xiàn)為帶狀角膜病、角膜周邊新生血管、后粘連、退行性視網(wǎng)膜色素變性等。

2.青少年型  也稱(chēng)中間型。多在青春期起病，腎臟和眼部改變與早發(fā)型類(lèi)似，但癥狀出現(xiàn)晚而且相對(duì)較輕。有些患者雖然不出現(xiàn)明顯佝僂病、生長(zhǎng)遲緩、電解質(zhì)紊亂、畏光等癥狀，但終末期腎病通常都會(huì)在15-25歲之間出現(xiàn)。

3.眼型  也稱(chēng)非腎病型。僅表現(xiàn)為畏光，無(wú)腎臟損害。
 

1.常規(guī)檢查  包括血常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)及鈣、磷、堿性磷酸酶檢測(cè)等；尿量、尿常規(guī)、24小時(shí)尿蛋白定量、尿微量白蛋白、β2-微球蛋白等。X線(xiàn)骨骼檢查、腎臟B超等。

2.角膜裂隙燈檢查  角膜胱氨酸晶體可引起畏光和經(jīng)常性的瞼痙攣和角膜糜爛，角膜晶體最早可在1歲前出現(xiàn)，16個(gè)月后常見(jiàn)。

3.血白細(xì)胞胱氨酸檢測(cè)  應(yīng)用質(zhì)譜分析（MS)或胱氨酸連接蛋白分析方法檢測(cè)白細(xì)胞中的胱氨酸含量。腎病型通常為3.0-23.0nmol half-cystine/mg protein;非腎病型為1.0-3.0nmol half-cystine/mg protein;雜合子為≤1.0nmol half-cystine/mg protein;正常人為≤0.2nmol half-cystine/mg protein。

4.組織活檢  在組織活檢的骨髓，結(jié)膜、腎、肝、腸及其他組織活檢，雙折射偏振光線(xiàn)下可見(jiàn)胱氨酸晶體呈六角或矩形形狀。

5. CTNS基因突變檢測(cè)  提取患者外周血 DNA，對(duì)其CTNS基因的所有外顯子進(jìn)行PCR擴(kuò)增測(cè)序，檢測(cè)致病突變，對(duì)未發(fā)現(xiàn)基因突變的，應(yīng)用定量PCR等方法做CTNS缺失檢測(cè)。
 

對(duì)于臨床表現(xiàn)為腎小管范可尼綜合征的患兒，裂隙燈檢測(cè)角膜有胱氨酸晶體沉著，應(yīng)高度懷疑胱氨酸貯積癥。如患者白細(xì)胞內(nèi)胱氨酸含量增加、CTNS基因發(fā)現(xiàn)兩個(gè)致病突變，可明確診斷。

本病應(yīng)與肝豆?fàn)詈俗冃?、眼腦腎綜合征、半乳糖血癥、糖原累積病Ⅰ型、酪氨酸血癥Ⅰ型、糖尿病相關(guān)的范可尼綜合征、巴特綜合征、維生素D缺乏性佝僂病、多發(fā)性骨髓瘤等疾病鑒別。
 

確診患者，應(yīng)在治療前對(duì)患者病情做更多評(píng)價(jià)，如監(jiān)測(cè)身高、體重、腎小管和腎小球功能、腎小球?yàn)V過(guò)率、甲狀腺功能、血脂等，并做腎臟超聲檢查和眼部檢查。

1.對(duì)癥治療  針對(duì)范可尼綜合征，對(duì)兒童患者不限制水，但需補(bǔ)充檸檬酸鹽堿化血液；應(yīng)用磷酸鹽替代預(yù)防和治療低磷佝僂??；補(bǔ)充維生素D協(xié)助腸道吸收磷酸鹽；根據(jù)需要補(bǔ)充鉀、鈣、鎂和肉堿；患胃腸疾病時(shí)注意水、電解質(zhì)的補(bǔ)充；通過(guò)應(yīng)用胱氨酸消耗劑半胱胺減少細(xì)胞內(nèi)胱氨酸濃度；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可以用于減緩病情發(fā)展，減輕蛋白尿；當(dāng)肌酐清除率降至20ml/ (min·1.73㎡）以下，出現(xiàn)氮質(zhì)血癥和進(jìn)行性高血壓時(shí)，應(yīng)考慮做腎移植手術(shù)。如出現(xiàn)畏光癥狀，應(yīng)避免陽(yáng)光照射、戴墨鏡、潤(rùn)滑眼球。

2.胱氨酸消耗治療  半胱胺酒石酸氫鹽cysteamine bitartrate （Cystagon®）是目前國(guó)際上治療胱氨酸貯積癥的優(yōu)選藥物。這種化合物通過(guò)在細(xì)胞內(nèi)形成半胱胺半胱氨酸混合二硫化物而降低細(xì)胞內(nèi)90%的胱氨酸含量，在結(jié)構(gòu)上與賴(lài)氨酸相似，可使用賴(lài)氨酸排泄通道將胱氨酸排出溶酶體膜，該藥還有消耗生長(zhǎng)抑素、增加細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平的作用。雖然半胱胺的治療不受年齡和病情的限制，但其只能減輕器官損害而不能逆轉(zhuǎn)病情，故建議及早使用。早期積極地治療使許多患者不做腎移植也能生存至20歲以上。此藥氣味具有刺激性氣味，故其主要副作用為惡心嘔吐。
 

此病是常染色體隱性遺傳病，應(yīng)避免近親結(jié)婚，生育過(guò)患者的高危家庭及親屬應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢(xún)。患兒父母如果再次生育，最好進(jìn)行基因產(chǎn)前診斷。女性患者懷孕易致早產(chǎn)，應(yīng)密切監(jiān)護(hù)。

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