中鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥概述
中鏈?;o酶A脫氫酶缺乏癥基因檢測是對英文疾病名稱medium chain aryl-CoA dehydrogenase deficiency,簡稱為MCAD,MIM 號碼為201450的疾病進行的各類基因檢測的總稱?;蚪獯a表明該病是由于中鏈酰基輔酶A脫氫酶功能缺陷,中鏈脂肪酸β氧化受阻,導致能量生成減少和毒性代謝中間產(chǎn)物蓄積引起的疾病,屬于常染色體隱性遺傳代謝病。
中鏈?;o酶A脫氫酶缺乏癥流行病學
近年來,隨著新生兒疾病篩查的開展,MCAD其發(fā)病率逐漸明確,不同國家差異較大,白種人中患病率較高。英國約9.4/10萬,加拿大約7.1/10萬,澳大利亞約5.2/10萬,美國約5.2/10萬,德國約12.3/10萬,荷蘭約21.1/10萬,奧地利約4/10萬,沙特阿拉伯約5.5/10萬。在北歐地區(qū),該病是繼苯丙氨酸血癥后的第二最常見的遺傳代謝病。亞洲患病率較低,日本新生兒患病率約1.9/10萬。上海新華醫(yī)院篩查54萬新生兒,確診4例,患病率為0.7/10萬。
中鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥發(fā)病機制
MCAD是?;鵆oA脫氫酶家族成員之一,MCAD前體蛋白由421個氨基酸構(gòu)成,其中前25個氨基酸為前導肽,后396個氨基酸為成熟多肽,折疊為同源四聚體蛋白,與異源二聚體電子轉(zhuǎn)運黃素蛋白(ETF)相互作用,位于線粒體基質(zhì),在肝臟、骨骼肌、心肌、皮膚成纖維細胞中均有表達。該酶特異性作用于含6-12個碳的中鏈長度的酰基CoA,催化α、β-碳原子各脫下一個氫原子,參與中鏈脂肪酸β氧化反應的領(lǐng)先步。其中脫下的成對氫原子與ETF的輔基黃素腺嘌吟二核苷酸(FAD)結(jié)合,再經(jīng)由ETF脫氫酶轉(zhuǎn)運至線粒體呼吸鏈,進行氧化磷酸化產(chǎn)生ATP。而脫氫產(chǎn)生的烯酰基CoA在烯?;鵆oA水合酶、羥?;鵆oA脫氫酶和酮酰基CoA硫解酶這三個酶的依次作用下,生成1分子乙酰CoA和少兩個碳原子的?;鵆oA,完成一次β氧化過程。脂肪酸代謝生成的乙酰COA可進入三羧酸循環(huán)有效氧化分解,產(chǎn)生ATP為機體提供能量;也可在肝臟中生成酮體,長期饑餓、糖供應不足時,代替葡萄糖成為腦組織及肌肉的主要能源。MCAD活性降低或有效缺失,導致中鏈脂肪酸代謝受阻,乙酰CoA生成減少,繼而ATP及酮體生成減少;線粒體內(nèi)中鏈?;鵆oA蓄積,導致?;鵆oA/游離CoA比值增大,抑制了丙酮酸脫氫酶復合體(催化丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰CoA)和α-酮戊二酸脫氫酶復合體(催化α-酮戊二酸轉(zhuǎn)化為琥珀酰CoA)活性,累及糖的有氧氧化及三羧酸循環(huán),進一步導致ATP釋放減少。由于能量缺乏,導致糖酵解加速,體內(nèi)葡萄糖和糖原被消耗的同時,糖異生作用被抑制,當患者未及時補充葡萄糖,其血糖可能極低。在線粒體內(nèi)蓄積的中鏈?;鵆oA主要通過以下三種途徑代謝:①與甘氨酸結(jié)合,產(chǎn)生己酰甘氨酸、辛酰甘氨酸、癸酰甘氨酸,通過腎臟排出,減輕毒性產(chǎn)物的作用;②與肉堿結(jié)合,產(chǎn)生己酰肉堿(C6),辛酰肉堿(C8) 癸肉堿(C10),進一步代謝,但常導致繼發(fā)性肉堿缺乏,是造成脂肪酸氧化障礙的另一機制;③轉(zhuǎn)運到微粒體進行ω氧化,產(chǎn)生二羧酸(己二酸、辛二酸、癸二酸),這些二羧酸有很強的肝毒性作用,其中以辛二酸為甚。有研究指出,有毒代謝物如辛酸、葵烯酸、順式-4-辛酸的蓄積,導致大腦皮層氧化應激,引起明顯脂質(zhì)過氧化和蛋白氧化損傷,并減弱非酶組織抗氧化防御系統(tǒng)等,可能是MCAD腦病的發(fā)病機制之一。
中鏈?;o酶A脫氫酶缺乏癥基因解碼如何指導基因檢測?
本病屬于常染色體隱性遺傳病,MCAD的編碼基因Acadm位于常染色體1p31.1,包含12個外顯子,迄今已報道95種突變,以錯義突變?yōu)橹饕蛔冾愋?,約占總突變類型的60%。最常見的突變是位于第11外顯子的c.985A→G突變,導致其編碼的成熟蛋白第304位(相當于前體蛋白第329位)賴氨酸被谷氨酸取代,即K304E(或K329E)。 Khalid等分析K304E純合突變患兒的種族,發(fā)現(xiàn)約94%為白種人,沒有亞裔和黑色人種患兒,提示該突變具有特異的種族起源,估算白種人中K304E攜帶者頻率為1/65。根據(jù)早期英國學者的報道,臨床診斷為MCAD的患者中,K304E突變約占總突變等位基因的90%,其中81%的患者為該突變的純合突變,18%的患者為該突變的復合雜合突變。而德國的一項新生兒疾病篩查顯示,確診為MCAD的患兒中,K304E突變約占總突變等位基因的63%,其中47%的患兒為該突變的純合突變,32%的患兒為該突變的復合雜合突變。
MCAD的第二個常見突變是c.199T→ C,導致其編碼的成熟蛋白第42位(相當于前體蛋白第67位)酪氨酸被組氨酸取代,即Y42H(或Y67H),其攜帶者頻率為1/500。已檢出的c.199T→C以復合雜合突變形式存在,尚未發(fā)現(xiàn)攜帶該突變純合突變的患者。
在日本人中449-452del4突變最為常見。阿拉伯人的始祖突變可能是c.362C→T。目前我國還沒有關(guān)于MCAD患者突變譜的報道,臺灣學者曾對新生兒篩查出的患兒進行c.985A→G靶突變檢測,未發(fā)現(xiàn)該突變攜帶者。
Acadm突變影響MCAD功能的方式多種多樣.包括:表達減少或無效表達、改變蛋白折疊方式、影響催化性能及特異性、降低與底物親和力、降低與配體結(jié)合穩(wěn)定性、增加熱敏感性、增加對蛋白水解敏感性等。幾乎所有突變均存在熱不穩(wěn)定性,這可能是患者處于感染發(fā)熱時易于急性發(fā)病的原因。但不同突變對溫度升高的敏感性不同,Nasser等的研究表明,K304E的熱不穩(wěn)定性并不是導致出現(xiàn)癥狀的主要因素,而T168A的熱穩(wěn)定性明顯降低可能是發(fā)病的主要分子機制。
MCAD基因型與臨床表型的關(guān)系尚不明確,由于基因與基因的相互作用,基因與環(huán)境(包括細胞外環(huán)境和機體外環(huán)境或壓力因素)的相互作用,均可能影響該病的自然進程,故通過基因型不能正確預測患者的臨床表型及疾病的嚴重程度。
中鏈?;o酶A脫氫酶缺乏癥臨床表現(xiàn)
MCAD患者大多在出生后3個月-3歲之間發(fā)病,少部分在新生兒期或成人期發(fā)病,也有患者無癥狀。MCAD患者可一次或多次發(fā)病,通常都有誘發(fā)因素,以長時間饑餓最為常見,并發(fā)感染性疾病也是常見的誘因。早期發(fā)病的MCAD患兒,其先進癥狀以嗜睡和嘔吐常見,也可表現(xiàn)為抽搐、窒息等,常迅速進展為昏迷或死亡。急性發(fā)病期常有典型的低血糖表現(xiàn),嚴重時血糖可低至檢測不到,部分患者血糖正常,血糖降低伴尿酮體陰性有助于診斷,然而,有時盡管患者表現(xiàn)為低酮癥,尿中仍可測到酮體,會導致誤診。50%的患兒伴有肝臟腫大,肝活檢可見大量脂質(zhì)堆積。影像學檢查發(fā)現(xiàn)部分患兒發(fā)生腦水腫。心臟損害表現(xiàn)較為罕見。
成人期發(fā)病的MCAD患者,臨床表現(xiàn)多樣,可有多器官受損,包括肌肉、肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)等。其中嘔吐是最常見的癥狀,肝臟腫大相對少見,妊娠期出現(xiàn)癥狀的患者表現(xiàn)為急性脂肪肝。多數(shù)患者有急性非炎癥性腦病。心臟損害表現(xiàn)較早期發(fā)病的患兒多見。約1/3的患者出現(xiàn)橫紋肌溶解,肌酸激酶顯著增高,并伴有肌紅蛋白尿,可能與劇烈運動或大量飲酒有關(guān)。MCAD患者死亡率較高,發(fā)病的患兒中約25%死亡,成人期急性發(fā)病的患者死亡率更高,可達到50%。疾病發(fā)作間歇期患者往往表現(xiàn)正常。約1/3的急性發(fā)病后存活的MCAD患者出現(xiàn)后遺癥,包括生長發(fā)育遲滯、運動發(fā)育遲緩、智力障礙(智力測試IQ常低于70)、語言發(fā)育缺陷、心理行為問題、癲癇、腦癱、偏癱、慢性肌無力等。另外,在隨訪過程中還發(fā)現(xiàn),部分患者(包括未發(fā)病、一次或多次發(fā)病的患者)有疲勞、肌痛和運動耐力減退等骨骼肌損害的主訴癥狀。
中鏈?;o酶A脫氫酶缺乏癥基因檢測前實驗室檢查
1.常規(guī)實驗室檢查 低酮型低血糖、轉(zhuǎn)氨酶升高、血氨升高、肌酸激酶升高、代謝性酸中毒等
2.血酸基肉堿譜檢測 血酰基肉堿譜檢測可發(fā)現(xiàn)C6-C10升高,其中C8升高顯著,是該病的特征性變化,因此臨床應用中將C8作為MCAD新生兒篩查、臨床診斷和隨訪監(jiān)測的主要指標。當繼發(fā)性肉堿缺乏時,游離肉堿水平極低,而C6-C10升高不明顯。結(jié)合血C8/C10比值可提高診斷的敏感性及正確性。
3.尿有機酸檢測 疾病發(fā)作期尿氣相色潛質(zhì)譜有機酸分析發(fā)現(xiàn)尿二羧酸(如己二酸、辛二酸、癸二酸等)濃度升高,但病情穩(wěn)定時二羧酸正常。因此尿氣相色譜質(zhì)譜分析只適用于病情發(fā)作時檢測,不適于新生兒篩查。MCAD患者尿?;拾彼岱治鍪峭ㄟ^同位素稀釋分析法對尿中己酰甘氨酸、辛酰甘氨酸、癸酰甘氨酸、3-苯丙甘氨酸和環(huán)庚甘氨酸等進行定量檢測,也可通過尿氣相色譜質(zhì)譜技術(shù)進行分析,即使無癥狀的患者,也能檢測出尿酰基甘氨酸水平升高,可用于新生兒篩查和隨訪監(jiān)測。
4.酶學檢查 通過檢測患者白細胞、成纖維細胞、肝細胞、肌細胞或羊水細胞中的還原型ETF以測定患者MCAD的酶活性,可以確診該病另外,酶活性檢測結(jié)合基因型分析有助于估計發(fā)病風險和指導治療。研究發(fā)現(xiàn),酶殘余活性高于10%,臨床表現(xiàn)較輕;而酶活性低于10%時,癥狀較重。
5.基因突變檢測 基因突變分析有助于診斷及產(chǎn)前診斷。
中鏈?;o酶A脫氫酶缺乏癥基因解碼進行診斷和鑒別診斷】
1.診斷 MCAD無特異性的臨床表現(xiàn),對于原因不明的肝大、肌無力、低酮型低血糖及運動、智力發(fā)育遲緩的患者需要懷疑脂肪酸氧化病的可能,結(jié)合實驗室檢查有助于診斷,血?;鈮A譜中C8>0.3μmmol/L,是診斷的關(guān)鍵,輔助診斷標準包括血C6、C10、C8/C2, C8/C10, C8/C12等升高,尿中己二酸、辛二酸、癸二酸、己酰甘氨酸、辛酰甘氨酸、癸酰甘氨酸、3-苯丙甘氨酸和環(huán)庚日氨酸等濃度增高。酶學分析證實MCAD活性降低或Acadm基因突變檢測,可進一步明確診斷。另外,對于妊娠期出現(xiàn)急性脂肪肝等妊娠并發(fā)癥的患者應引起重視,患者自身或其胎兒可能為MCAD患者
2.鑒別診斷
(1) MCAD要和Reye綜合征鑒別:患兒出現(xiàn)急性非炎癥性腦病伴血氨升高、肝功能異常及肝活檢提示脂肪浸潤,易被誤診為Reve綜合征。兩者鑒別主要依靠血漿酞基肉堿譜分析,Reye綜合征無?;鈮A水平增高。
(2)與戊二酸血癥Ⅱ型鑒別:戊二酸血癥Ⅱ型也可表現(xiàn)為嗜睡、嘔吐、低酮型低血糖、肝臟腫大、急性腦病等,與MCAD的部分生化檢測結(jié)果相似,如血漿中鏈?;鈮A水平升高,尿己二酸、辛二酸、癸二酸等有機酸濃度增高。但戊二酸血癥Ⅱ型患者還有短鏈及長鏈等多種血?;鈮A水平升高,其他有機酸如戊二酸、2-羥戊二酸、乙基丙二酸等大量排泄,另外,尿苯丙甘氨酸水平正常也有鑒別診斷意義。因此,通過血串聯(lián)質(zhì)譜酰基肉堿譜檢測和尿氣相色譜質(zhì)譜有機酸分析,一般不難鑒別。
(3)與其他遺傳病鑒別:如酪氨酸血癥、瓜氨酸血癥Ⅱ型及半乳糖血癥患者,可伴有長鏈?;鈮A增高,但同時伴有瓜氨酸、甲硫氨酸或酪氨酸,因此對于伴有氨基酸增高的患者需與氨基酸代謝病鑒別。
中鏈?;o酶A脫氫酶缺乏癥的治療
MCAD總的治療原則包括平時注意避免饑餓、急性發(fā)作期積極又恤處理。
1.避免饑餓 Derks等研究MCAD患兒可耐受饑餓的時間最大值,推薦6個月-1歲為8小時,1-2歲為10小時,>2歲可達到12小時。嬰兒期患兒需頻繁喂養(yǎng)以提供充足熱量攝入防止過多脂肪動員;幼兒期患兒可在睡前給子生玉米淀粉(1.5-2g/kg)以盡力做到夜間足夠葡萄糖供應;而年長患兒可不給予加餐。對于“健康”的患者,平時可正常飲食,即脂肪攝入可達到總熱量的30%-35%、碳水化合物占50%-55%、蛋自質(zhì)占10%-15%。但也有學者認為適量減少脂肪的攝入量對于預防疾病的急性發(fā)作是有益的。當患兒處于胃腸炎、上呼吸道感染、發(fā)熱等狀態(tài)時,應增加碳水化合物的攝入,有學者推薦及早入院治療以防止病情惡化。
2.急性期處理 糾正低血糖和補充足量液體及電解質(zhì)是改善代謝失衡和清除有毒代謝物的關(guān)鍵。當患者存在低血糖時,應立即給予0.5-lg/kg葡萄糖溶液快速靜脈滴注(每分鐘5-8mg/kg),隨后在維持足量葡萄糖溶液靜脈滴注的同時給予適量電解質(zhì),患者血糖水平需維持在5mmo1/L以上。
3.肉堿治療 對于補充肉堿治療MCAD尚存在爭議。許多學者認為每天50-100mg/kg的肉堿補充有利于糾正常見的繼發(fā)性肉堿缺乏,并促進有毒代謝物的排泄。但另一種觀點認為不補充肉堿,治療效果也理想,長期應用肉堿反而增加了患者的治療成本。
4.女性患者妊娠及分娩期的治療 妊娠期葡萄糖消耗增加會導致血糖降低和酮體增高,且患者饑餓耐受力降低,因此避免饑餓尤為重要。分娩時,尤其在產(chǎn)程延長和手術(shù)過程中要給予葡萄糖靜滴,并及時監(jiān)測代謝水平和肝功。
中鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥預防
1.新生兒篩查 部分MCAD患兒癥狀不典型或無癥狀,當長期饑餓或能量需求增加時會急性發(fā)病,甚至出現(xiàn)嬰兒猝死綜合征。隨著串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)的發(fā)展和應用,許多國家和地區(qū)已將該病列入新生兒疾病篩查項目,明顯提高了患兒檢出率。串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)能檢測到無癥狀MCAD新生兒血漿中升高的?;鈮A,其中,C8升高較為高效,C8/Cl0、C8/C2可作為輔助診斷。研究證實,早期診斷、合理治療可有效降低MCAD患者的死亡率和殘疾率。
2.在明確基因型的基礎上,可進行產(chǎn)前診斷,預防疾病。
3.對確診為MCAD患者的其他家庭成員進行生化檢查及突變分析,有助于發(fā)現(xiàn)無癥狀的該病患者,盡早采取預防措施,避免急性發(fā)病。
4.MCAD患者平時應注意 避免長時間空腹,避免食用富含中鏈甘油三酯的配方食品,避免過量飲酒,并發(fā)感染性疾病時增加碳水化合物的攝入或入院接受治療。
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