基因解碼導(dǎo)讀
21羥化酶缺乏癥基因檢測(cè)是對(duì)英文疾病名稱為21-hydroxyulase deficiency的疾病進(jìn)行的各類基因檢測(cè)的總稱。孩病是一種先天性腎上腺皮質(zhì)增生,該酶缺乏導(dǎo)致糖皮質(zhì)和(或)鹽皮質(zhì)類固醇減少,ACTH和雄激素分泌增多,患者出現(xiàn)男性化和失鹽癥狀,嚴(yán)重時(shí)威脅生命。
21羥化酶缺乏癥基因解碼如何指導(dǎo)基因檢測(cè)
1.CYP21酶的功能:CYP21即細(xì)胞色素450C羥化酶,它通過黃素蛋白-P450還原酶從NADPH獲得電子,將17-羥孕酮(17-OHP)氧化為11-去氧化皮質(zhì)醇,后者再經(jīng)11-羥化合成皮質(zhì)醇。在鹽皮質(zhì)激素合成過程中,CYP21催化孕酮轉(zhuǎn)變?yōu)?1-去氧皮質(zhì)酮。
2.CYP21基因突變:CYP21基因定位于6p,位于HLA-B和HLA-DR基因之間。CYP21與HLA位點(diǎn)有連鎖優(yōu)勢(shì)遺傳現(xiàn)象,在受累家系中,通過分析HLA型可以認(rèn)證同型合子、異型合子或非受累個(gè)體。CYP21缺乏癥患者曾發(fā)現(xiàn)存在各種HLA抗原和單倍型,例如失鹽型CYP21缺乏癥患者中HLA-B47的頻率很高,而DR1,B14則多見于非經(jīng)典型患者。
CYP21在每條6號(hào)染色體中都有CYP21B和CYP21A兩個(gè)基因,只有CYP21B具有生物學(xué)功能,CYP21A是假基因。CYP21B和CYP21A基因長(zhǎng)約3.3 kb,有10個(gè)外顯子,98%的序列同源。它們的排列從染色體的遠(yuǎn)著絲粒端到近著絲粒端為:C4A-CYP21A-XA-C4B-CYP21B-XB這種串連排列關(guān)系在減數(shù)分裂時(shí)會(huì)造成不平衡配對(duì),出現(xiàn)重復(fù)或缺失錯(cuò)誤。約95%的突變是CYP21B和CYP21A之間重組錯(cuò)誤,約15%是CYP21A外顯子3~8的大段缺失整合到CYP21B的相同區(qū)域,約80%的患者有基因轉(zhuǎn)換突變,通常是CYP21A的片斷轉(zhuǎn)換到CYP21B。也有一些患者證明是真正的點(diǎn)突變,沒有基因轉(zhuǎn)換。這些突變引起21-羥化酶活性降低,或有效無活性。如Ilel72Asn突變,臨床表現(xiàn)為單純男性化型,酶活性檢查發(fā)現(xiàn)只有正常人的3%~7%,但是仍有充足的醛固酮分泌,因而沒有發(fā)生失鹽癥狀。失鹽型多有嚴(yán)重的酶活性喪失,而非經(jīng)典型酶的活性保存較多。
21羥化酶缺乏癥基因檢測(cè)可以預(yù)測(cè)和驗(yàn)證的臨床表現(xiàn)
單純男性化型
只有皮質(zhì)醇合成途徑的CYP21受累,醛固酮合成途徑正常。
①女性患者外生殖器有不同程度男性化(從陰蒂肥大到大陰唇融合,形成部分性陰莖尿道)。嚴(yán)重的病例一般有生殖竇存留(陰道和尿道只有一個(gè)開口)。卵巢、子宮和輸卵管存在,附睪和輸精管缺如。雄激素水平增高的另一個(gè)作用是使身體直線生長(zhǎng)加速,身材比同齡兒童高,骨齡提前。ACTH產(chǎn)生過多可引起皮膚色素沉著。
②男性患者表現(xiàn)為非促性腺激素釋放激素(GnRH)依賴性性早熟,陰莖增大,陰毛生長(zhǎng),但是睪丸和促性腺激素仍停留在青春期前水平。皮膚色素沉著和身體直線生長(zhǎng)加速與女性患者表現(xiàn)相同。
失鹽型
皮質(zhì)醇和醛固酮兩種合成途徑的CYP21都受累。新生兒患者除了具有單純男性化型的臨床表現(xiàn)外,還有水鹽失衡的表現(xiàn);如拒乳、嘔吐、脫水、休克。如得不到及時(shí)救治,死亡率甚高。失鹽型患者大多數(shù)在出生后1~5周發(fā)病,6周以后發(fā)病者極少。
非經(jīng)典型
①無癥狀型:又稱隱性CYP21缺乏癥。在經(jīng)典型CYP21缺乏癥家系中,有些成員無男性化表現(xiàn),但是血清CYP21催化反應(yīng)步驟的前體類固醇17-OHP水平增高。
②遲發(fā)型:出生時(shí)外生殖器正常,沒有男性化改變。而在青春期前出現(xiàn)多毛、痤瘡、身體直線生長(zhǎng)加速和骨齡提前。
21羥化酶缺乏癥基因解碼、基因檢測(cè)前的輔助檢查
1.單純男性化型:血清17-OHP、雄烯二酮和睪酮水平升高,24h尿17-酮類固醇(17-KS)和17-生酮類固醇(17-KGS)排量增高,血清電解質(zhì)和醛固酮水平正常,PRA正常或輕度升高。染色體核型正常。
2.失鹽型:血清和尿腎上腺皮質(zhì)類固醇譜和單純男性化型相同,血漿醛固酮水平降低,PRA水平顯著升高,低血鈉、低血糖、高血鉀、代謝性酸中毒。染色體核型正常。
3.無癥狀型 血清17-OHP、雄烯二酮和睪酮的基礎(chǔ)水平或ACTH興奮的反應(yīng)水平增高,尿17-KS和17-KGS水平增高。
4.遲發(fā)型:與無癥狀型相似。
21羥化酶缺乏癥基因解碼、基因檢測(cè)前的診斷與鑒別診斷
除臨床癥狀和體征外,患兒的確診主要依靠實(shí)驗(yàn)室檢查。
普通生化: 失鹽型患兒多于新生兒早期出現(xiàn)明顯的高鉀低鈉血癥及低血糖癥,感染、外傷等應(yīng)急狀態(tài)時(shí)加重。
特殊檢查: 女性假兩性畸形和男性非GnRH依賴性性早熟都要想到CYP21缺乏癥的可能性,實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)尿17-KS和17-KGS排量增高和(或)血清17-OHP和雄烯二酮水平增高可以確定診斷。
B超:雙側(cè)腎上腺肥大。
對(duì)于典型病例診斷并不困難,但對(duì)于非典型病例應(yīng)注意與特發(fā)性性早熟、腎上腺男性化腫瘤、性腺腫瘤、特發(fā)性多毛癥等疾病鑒別。
21羥化酶缺乏癥基因解碼、基因檢測(cè)后的治療措施
1.急性腎上腺皮質(zhì)危象(失鹽型)的治療
(1)立即建立靜脈通道,滴注等滲鹽水,如血壓低,快速輸注等滲鹽水每千克體重20ml。
(2)低血糖:立即靜脈推注葡萄糖0.25g/kg。
(3)琥珀酸氫化可的松鈉50mg/m,靜脈推注,然后50~100mg/m靜脈滴注維持24h。
(4)低血鈉和高血鉀:9α-氟氫化可的松0.1mg,鼻飼。以后根據(jù)血清電解質(zhì)水平、脫水程度和血壓狀態(tài)決定給氟氫化可的松的劑量和次數(shù)。
2.維持治療
(1)糖皮質(zhì)激素:2歲以下患者醋酸可的松20~25mg/kg,肌注,連續(xù)5d,以后1.5~20mg,每3d肌注1次。如遇應(yīng)激情況,則改為每天注射。可的松的劑量因人而異,在治療過程中應(yīng)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn),24h尿17-KS排量、骨齡和身體直線生長(zhǎng)速度隨時(shí)調(diào)整劑量。
2歲至青春期前患者替代治療改為口服制劑。氫化可的松每日18mg/m,或醋酸可的松每日22mg/m,分3次服用。
青春期以后患者:可改用有效糖皮質(zhì)激素制劑。每日劑量:潑尼松3.7mg/m、甲基潑尼松龍2.4mg/m或地塞米松0.23mg/m。分次服用。糖皮質(zhì)激素的替代治療是終生需要的。
(2)鹽皮質(zhì)激素:失鹽型患者除了糖皮質(zhì)激素外,還需要補(bǔ)充鹽皮質(zhì)激素。氟氫化可的松0.05~0.3 mg/d,口服。同時(shí)攝入食鹽1~3g/d,以維持血清電解質(zhì)、PRA和血壓在正常范圍為原則。
(3)外生殖器整形:女性患者的陰蒂成形術(shù)宜在經(jīng)過治療病情穩(wěn)定后、1歲之前進(jìn)行。陰道成形術(shù)可在成年后進(jìn)行。
未進(jìn)行21羥化酶缺乏癥基因解碼、基因檢測(cè)的疾病預(yù)后
1.正確的替代治療可使單純男性化型女性患者具有正常的月經(jīng)和生育力。
2.男性和女性患者替代治療后的成年身高仍達(dá)不到正常人水平。
3.女性患者多有陰道口小,對(duì)異性興趣減低和性欲減退。已結(jié)婚者生育力低,特別是失鹽型患者。
4.女性患者中斷治療易發(fā)生多囊卵巢、進(jìn)行性男性化和骨骺過早閉合。
5.男性患者中斷治療易發(fā)生睪丸腎上腺殘余細(xì)胞增生、垂體增生、腎上腺腫瘤和腎上腺皮質(zhì)危象。
6.男性和女性患者治療過度可引起類庫(kù)欣綜合征,生長(zhǎng)停滯,肥胖和骨質(zhì)疏松。
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