遺傳病、罕見病基因檢測導讀：家族性高膽紅素血癥（hereditary hyperbilirubinemias）又稱遺傳性高膽紅素血癥，是由基因缺陷致肝細胞對膽紅素攝取、轉運、結合或排泌障礙而引起的一組疾病。不同基因變異導致的家族性高膽紅素血癥的類型不同，采取的治療方案也不盡相同。下面，佳學基因通過一例家族性高膽紅素血癥的真實案例來詳細的科普、描述此病。
 

2017年9月，佳學基因收到了來自陜西西安的一份血液樣本，檢測項目為家族性高膽紅素血癥致病基因鑒定。

患者情況：患者武磊（化名），男，13歲。因經(jīng)常不明原因的黃疸住院。黃疸加重時，全身乏力并輕微腹部疼痛，體查除皮膚、鞏膜黃染外，無其他明顯病癥。血常規(guī)、尿常規(guī)無異常，肝功檢查ALT正常，血清總膽紅素40.5/μmol/L，異常升高。血銅藍蛋白及α1抗胰蛋白酶結果均在正常范圍內。醫(yī)生建議結合致病基因鑒定確診、分型。無家族史。

基因解碼：抽取患者及父母的3~5毫升抗凝靜脈血，送檢至基因解碼研究中心，進行致病基因鑒定。解碼結果顯示，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶基因（UG***1基因）純合突變。父母UG***1基因均為雜合突變。

基因解讀及遺傳咨詢：結合臨床數(shù)據(jù)及基因解碼結果，明確診斷患者為Gilbert綜合征，屬家族性高膽紅素血癥的一種。致病基因來自父母雙方。

健康指導：確診疾病類型后，醫(yī)生考慮到此類病若非受到特殊影響外，不會發(fā)病，輕易不會影響健康。于是結合病情，決定不給予患者特殊治療，安慰患者情緒，消除顧慮，叮囑其避免勞累、飲酒，改善生活方式，定期接受肝功能監(jiān)測。

患者現(xiàn)狀：患者目前狀況穩(wěn)定，除過度勞累、情緒激烈的時候皮膚會泛黃外，無其他相關病癥。

家族性高膽紅素血癥（hereditary hyperbilirubinemias）又稱遺傳性高膽紅素血癥，是由遺傳缺陷致肝細胞對膽紅素攝取、轉運、結合或排泌障礙而引起的一組疾病。膽紅素由生成部位通過血液循環(huán)至肝臟后，于肝細胞內在膽紅素葡萄糖醛酸轉移酶的催化下，與葡萄糖醛酸結合，形成膽紅素-葡萄糖醛酸酯。后者稱為結合膽紅素，前者稱為非結合膽紅素。其中非結合膽紅素臨床上相對常見，發(fā)病率約為5%左右，男性高于女性，以青春期和青年期人群多見。
 

根據(jù)膽紅素的性質分為兩類：①非結合性高膽紅素血癥，包括Gilbert綜合征、Crigler-Najjar綜合征、Lucey-Driscoll綜合征和旁路性高膽紅素血癥；②結合型高膽紅素血癥，包括Dubin-Johnson綜合征、Rotor綜合征和良性家族性肝內膽汁淤積癥。

Gilbert綜合征：又稱體制性肝功能不良性黃疸，臨床表現(xiàn)為長期間歇性輕度黃疸，多無明顯癥狀。以青年期（15~20歲）發(fā)病最多見，可因緊張、勞累、飲酒、感染、受涼、腹瀉等疾病加重或誘發(fā)。黃疸加重時會有乏力、消化不良、肝區(qū)不適等癥狀。

由于膽細胞攝取非結合膽紅素（UCB）功能障礙及微粒體內葡萄糖醛酸轉移酶不足，致血中USB增高而出現(xiàn)黃疸。

該病以青年期（15~20歲）發(fā)病最多見，可因緊張、勞累、飲酒、感染、受涼等、或合并其他疾病而加重或誘發(fā)。若無特殊情況，一般患者情況良好，無明顯癥狀。

Crigler-Najjar綜合征：又稱先天性葡萄糖醛酸轉移酶缺乏癥或先天性非梗阻性非溶血性黃疸。這是發(fā)生于新生兒和嬰幼兒的一種罕見的新生兒和嬰幼兒的遺傳性高膽紅素血癥。根據(jù)干細胞內葡萄糖醛酰轉移酶缺乏程度，又可分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型更為罕見，新生兒出生2周內常出現(xiàn)肌肉痙攣和強直、驚厥、角弓反張等膽紅素腦病癥狀。

Ⅰ型患者以非結合膽紅素顯著升高為特征，預后極差，是葡萄糖醛酸轉移酶活性嚴重下降或者喪失所導致。Ⅱ型以非結合膽紅素顯著升高為特征，預后一般良好。本型是由于肝細胞內膽紅素葡萄糖醛酸轉移酶活力低下（較I型為輕）所致。

Dubin-Johnson綜合征：又名先天性非溶血黃疸直接Ⅰ型、家族性慢性特發(fā)性黃疸。是一種以慢性間歇性高結合膽紅素血癥和肝色素沉著為特征的良性疾病，臨床少見。為常染色體隱性遺傳，外顯不有效，有種族差異。本病系肝細胞膽汁分泌器對結合型膽紅素、靛青綠等有機陰離子呈先天性排泌功能缺陷，致使結合膽紅素轉運和向毛細管排泌障礙，造成高結合膽紅素血癥而引起黃疸。

Rotor綜合征：又名先天性非溶血性黃疸直接Ⅱ型。本病是由于肝細胞攝取游離膽紅素和排泄結合膽紅素發(fā)生先天性缺陷，造成血清膽紅素增高所致。
 

佳學基因研究表明，及時確診家族性高膽紅素血癥的類型對于患者來說十分重要。若是不能夠及時確診采取合適的治療方法，或者誤診其他疾病采用錯誤的治療方法都會給患者造成極大的損害。由于每個人的基因不同，疾病在臨床上表現(xiàn)出的癥狀均有不同，只是依靠臨床結果有時無法分析出真正的病因。因此，致病基因鑒定基因解碼是確診、分型家族性高膽紅素血癥的有效技術手段。家族性高膽紅素血癥是一種被收錄于佳學基因《人體基因序列變化與疾病表征數(shù)據(jù)庫》中的基因病，可通過抽取患者血液樣本進行致病基因鑒定，正確的檢測分析出患者的致病基因，并結合患者臨床表征進行確診和治療。
 

Gilbert綜合征：

本病預后良好，無需特殊處理。

Crigler-Najjar綜合征：

Ⅰ型酶誘導劑治療無效，新生兒期可采用光照療法或血漿置換療法以減少核黃疸的發(fā)生，但光照療法到3～4歲后，由于皮膚增厚，色素增加和皮膚面積相對減少，療效大大降低，預后極差；Ⅱ型患者使用酶誘導劑后，可使膽紅素濃度降至85μmol/L以下。新生兒期亦可用光療防止核黃疸的發(fā)生。此型預后較Ⅰ型為好。

Lucey-Driscoll綜合征：

治療主要為輸血、血漿置換和光療，可望取得好效果，如治療及時，預后良好。

Dubin-Johnson綜合征：

預后良好，不影響健康和生活，無需特殊治療。但應避免誤診為其他肝膽疾病而行手術治療。

Rotor綜合征：

預后良好，對健康無損，故無需特殊治療。
 

哪些人群需要進行家族性高膽紅素血癥致病基因鑒定？

1、  有相關臨床表型的患者；

2、  有相關臨床表型的疑似患者；

3、  有家族性高膽紅素血癥家族史的人群；

4、  生育過家族性高膽紅素血癥患兒的夫婦；

5、  想了解自身患患病風險的人群；

6、  家族性高膽紅素血癥高發(fā)地區(qū)人群。
 

[1]   MURTHY GD，BYRON D，SHOEMAKER，et al.The utilily of rifampin in diagnosing Gilbert's syndrome [J]  . Am J Gastroenterol,2001 96：1150 - 1154

[2]   BealAC，ChouSC，PalmerＲH，etal．The changing face of race:risk

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[3]   田桂英，徐放生，朱鳳霞，等．新生兒黃疸與膽紅素-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶和有機陰離子轉運因子2基因突變的關系．中國新生兒科雜志，2007，22：193-196．

[4]   MinucciA，ConcolinoP，VendittelliF，et  al．Glucose-6-phosphate

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